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Acarden: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Acarden (Carvedilolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale in monoterapia o in associazione con altri antiipertensivi, specialmente con i diuretici tiazidici. Trattamento dell’angina pectoris. Trattamento dello scompenso cardiaco.

Acarden: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Acarden? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Acarden: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: bloccanti dei recettori alfa e beta-adrenergici; codice ATC: C07AG02

carvedilolo è un betabloccante non selettivo che esplica attività vasodilatante mediata principalmente attraverso un blocco selettivo dei recettori alfa1-adrenergici, ed è dotato di proprietà antiossidanti.

carvedilolo riduce le resistenze vascolari periferiche mediante vasodilatazione e deprime il sistema renina- angiotensina-aldosterone tramite il beta-blocco. L’attività della renina plasmatica è ridotta e la ritenzione idrica è rara.

carvedilolo non presenta attività simpaticomimetica intrinseca e, come il propranololo, è dotato di attività stabilizzante di membrana.

carvedilolo è una miscela racemica di due stereoisomeri. Nei modelli animali, entrambi gli enantiomeri possiedono attività bloccante nei confronti dei recettori alfa adrenergici.

Le proprietà di blocco dei recettori beta-adrenergici non sono selettive per gli adrenocettori beta-1 o beta-2 e sono associate all’enantiomero levogiro di carvedilolo. carvedilolo è un potente antiossidante ed è dotato di attività “scavenger” nei confronti dei radicali ossigeno.

Le proprietà anti-ossidanti di carvedilolo e dei suoi metaboliti sono state dimostrate in studi in vitro ed in vivo in modelli animali, ed in vitro in diversi tipi di cellule umane.

Studi clinici hanno dimostrato che le attività combinate di vasodilatazione e di beta-blocco possedute da carvedilolo producono i seguenti effetti:

In pazienti ipertesi, la riduzione della pressione arteriosa non è associata ad un concomitante aumento delle resistenze periferiche totali, come si osserva invece con i farmaci betabloccanti puri. La frequenza cardiaca è lievemente diminuita. Il flusso ematico renale e la funzione renale sono mantenute. Il flusso ematico periferico è mantenuto, pertanto le estremità fredde (spesso osservate con farmaci betabloccanti) rappresentano un evento raro.

Studi di emodinamica in acuto hanno dimostrato che carvedilolo è in grado di ridurre il pre- ed il post-carico ventricolare.

In pazienti con scompenso cardiaco, carvedilolo si è dimostrato in grado di produrre effetti favorevoli sull’emodinamica e miglioramento sia della frazione di eiezione sia delle dimensioni del ventricolo sinistro.

Il normale rapporto tra lipoproteine ad alta e a bassa densità (HDL/LDL) non viene modificato. Il quadro degli elettroliti plasmatici non viene modificato.

In un ampio studio, multicentrico, doppio cieco, controllato verso placebo (COPERNICUS), 2289 pazienti con scompenso cardiaco severo stabile di origine ischemica o non-ischemica, in terapia standard, sono stati randomizzati a ricevere carvedilolo (1156 pazienti) o placebo (1133 pazienti).

I pazienti avevano una disfunzione sistolica ventricolare sinistra con una frazione di eiezione media inferiore al 20%. Nel gruppo trattato con carvedilolo, la mortalità si è ridotta del 35% rispetto al gruppo placebo (12,8% vs 19,7%, p=0,00013). Nel gruppo carvedilolo, la riduzione della mortalità è stata osservata in tutti i sottogruppi di pazienti studiati; inoltre le morti improvvise si sono ridotte del 41% rispetto al gruppo placebo (4,2% vs 7,8%).

Gli endpoint secondari combinati di mortalità o ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, mortalità o ospedalizzazione per cause cardiovascolari e mortalità o ospedalizzazioni per tutte le cause sono risultati tutti significativamente più bassi nel gruppo carvedilolo rispetto al gruppo placebo (con riduzioni rispettivamente del 31%, 27% e 24%, p<0,00004).

Durante lo studio l’incidenza di eventi avversi seri è stata più bassa nel gruppo carvedilolo (39% vs 45,4%). All’inizio del trattamento, l’incidenza di peggioramento dello scompenso cardiaco è stata simile in entrambi i gruppi. L’incidenza di gravi peggioramenti dello scompenso cardiaco è stata più bassa nel gruppo carvedilolo (14,5% vs 21,1%).


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Acarden, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Acarden

Assorbimento

carvedilolo è un substrato della glicoproteina-P trasportatore intestinale, che svolge un ruolo importante nella biodisponibilità di determinati farmaci.

La biodisponibilità assoluta di carvedilolo nell’uomo è circa del 25%. Il picco plasmatico viene raggiunto circa 1 ora dopo somministrazione orale. Esiste una relazione lineare tra dose e concentrazione nel plasma. I pasti non modificano la biodisponibilità o la massima concentrazione plasmatica, sebbene il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica sia ritardato.

Distribuzione

carvedilolo è altamente lipofilico; circa il 98%-99% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è circa 2 l/kg ed aumenta nei pazienti con cirrosi epatica.

Metabolismo

L’effetto di primo passaggio epatico (“first pass effect”) dopo somministrazione orale è circa del 60-75%; la ricircolazione entero-epatica del farmaco immodificato è stata dimostrata nell’animale.

In tutte le specie animali studiate ed anche nell’uomo, carvedilolo è estesamente metabolizzato nel fegato mediante ossidazione e coniugazione con produzione di vari metaboliti che vengono principalmente eliminati con la bile.

In pazienti con ridotta funzionalità epatica la biodisponibilità può risultare aumentata fino all’80% a causa di un ridotto effetto di primo passaggio.

Il metabolismo ossidativo di carvedilolo è stereoselettivo. L’R-enantiomero è prevalentemente metabolizzato dal CYP2D6 e CYP1A2, mentre l’S- enantiomero è principalmente metabolizzato dal CYP2C9 e in misura minore dal CYP2D6. Altri isoenzimi del CYP450 coinvolti nel metabolismo del carvedilolo includono il CYP3A4, il CYP2E1 e il CYP2C19. La massima concentrazione plasmatica di R- carvedilolo è circa 2 volte superiore a quella di S- carvedilolo.

L’R-enantiomero è metabolizzato prevalentemente attraverso idrossilazione.

Nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 può verificarsi un aumento della concentrazione plasmatica di carvedilolo, principalmente l’R-enantiomero, portando ad un aumento dell’attività alfa-bloccante.

La demetilazione e l’idrossilazione dell’anello fenolico producono tre metaboliti attivi dotati di attività betabloccante. Il metabolita 4’-idrossifenolo è risultato, nelle prove precliniche, circa tredici volte più attivo di

carvedilolo in termini di attività betabloccante. I tre metaboliti attivi mostrano, se confrontati a carvedilolo, una debole azione vasodilatatrice. Nell’uomo le loro concentrazioni sono circa dieci volte più basse di quella di carvedilolo. Inoltre due dei metaboliti idrossi- carbazolici sono degli antiossidanti particolarmente potenti, con un’attività antiossidante dalla 30 alle 80 volte maggiore di quella di carvedilolo.

Eliminazione

L’emivita media di eliminazione di carvedilolo è compresa fra le 6 e le 10 ore.

La clearance plasmatica è approssimativamente di 590 ml/min. L’eliminazione avviene principalmente per via biliare. La principale via di escrezione è attraverso le feci. Una minore quantità è eliminata dal rene sotto forma di vari metaboliti.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

La farmacocinetica di carvedilolo si modifica con l’età; i livelli plasmatici di carvedilolo nel paziente anziano sono circa il 50% più elevati rispetto a quelli osservati nei pazienti giovani. In uno studio condotto in pazienti con cirrosi epatica, la biodisponibilità di carvedilolo è risultata essere quattro volte maggiore ed il picco plasmatico è risultato cinque volte più elevato rispetto a quanto osservato nei volontari sani.

Nei pazienti ipertesi con alterazione della funzione renale da moderata (clearance della creatinina 20-30 ml/min) a grave (clearance della creatinina < 20 ml/min), è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (calcolate sull’AUC) del 40-55% rispetto a quelle rilevate in pazienti ipertesi con normale funzionalità renale. Tuttavia, è stata osservata un’ampia variabilità nei risultati ottenuti.

In uno studio effettuato su 24 pazienti con insufficienza cardiaca, la clearance di R e di S- carvedilolo è risultata significativamente inferiore a quella stimata in precedenza nei volontari sani.

Questi risultati suggeriscono che la farmacocinetica di R e di S- carvedilolo è significativamente alterata dall’insufficienza cardiaca.


Abbiamo visto come Acarden agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Acarden è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Acarden: dati sulla sicurezza

Negli studi di cancerogenesi effettuati nel ratto e nel topo utilizzando, rispettivamente, dosaggi fino a 75 mg/kg/die e 200 mg/kg/die (da 38 a 100 volte la massima dose raccomandata nell’uomo), carvedilolo non è risultato essere cancerogeno.

carvedilolo ha dimostrato di non possedere attività mutagena nei test condotti su mammiferi e non mammiferi sia in vitro sia in vivo.

La somministrazione di carvedilolo in ratti femmine gravide a dosaggi tossici per la madre (200 mg/kg pari a più di 100 volte la massima dose raccomandata nell’uomo) ha determinato alterazioni della fertilità (scarso accoppiamento, minore numero di corpi lutei e di impianti, e di embrioni). Dosaggi 60 mg/kg (30 volte la massima dose raccomandata nell’uomo) hanno provocato un ritardo nella crescita e nello sviluppo della prole. È stato osservato un effetto embriotossico (aumento delle perdite post-impianto) ma non sono state osservate malformazioni nel ratto e nel coniglio fino a dosaggi rispettivamente di 200 mg/kg e di 75 mg/kg (100 volte e 38 volte la massima dose raccomandata nell’uomo).


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Acarden nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Acarden

Acarden: interazioni

Interazioni farmacocinetiche

carvedilolo è un substrato nonché inibitore della glicoproteina-P. Quindi la biodisponibilità dei farmaci trasportati dalla glicoproteina-P può essere aumentata dalla concomitante somministrazione di carvedilolo. Inoltre, la biodisponibilità di carvedilolo può essere modificata da induttori o da inibitori della glicoproteina-P. Gli inibitori così come gli induttori di CYP2D6 e CYP2C9 possono modificare in modo stereoselettivo il metabolismo sistemico e/o presistemico del carvedilolo, provocando aumentate o ridotte concentrazioni plasmatiche di R- carvedilolo e S- carvedilolo (vedere paragrafo 5.2). Alcuni esempi osservati in pazienti o in soggetti sani sono elencati sotto, ma la lista non è esaustiva.

Digossina: le concentrazioni di digossina sono aumentate di circa il 15% quando digossina e carvedilolo sono somministrati in concomitanza. Sia digossina che carvedilolo rallentano la conduzione AV. Si raccomanda un maggiore controllo dei livelli di digossina quando si inizia, si regola o si sospende la terapia con carvedilolo (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze sepcìalì e precauzìonì d’ìmpìego”).

Induttori e inibitori del metabolismo epatico (rifampicina e cimetidina):

In uno studio condotto su 12 soggetti sani, rifampicina ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di carvedilolo di circa il 70%, molto probabilmente a seguito dell’induzione della glicoproteina-P che ha portato a una diminuzione dell’assorbimento intestinale di carvedilolo e a una diminuzione dell’effetto antiipertensivo.

Cimetidina ha aumentato l’AUC di circa il 30%, ma non ha causato alcun cambiamento nella Cmax. Particolare attenzione è richiesta nei pazienti in trattamento con

induttori delle ossidasi a funzione mista ad esempio la rifampicina, poiché i livelli sierici di carvedilolo possono venire ridotti, o in trattamento con inibitori delle ossidasi a funzione mista ad esempio cimetidina, poiché i livelli plasmatici di carvedilolo possono venire aumentati.

Tuttavia, sulla base l’effetto relativamente piccolo di cimetidina sui livelli di carvedilolo, la probabilità di un’interazione clinicamente importante è minima.

Ciclosporina: Due studi condotti in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco e renale che soffrono di rigetto vascolare cronico mostranoun aumento delle concentrazioni di ciclosporina all’inizio del trattamento con carvedilolo . Sembra che il carvedilolo aumenti l’assorbimento della ciclosporina assunta per via orale attraverso l’inibizione dell’attività della glicoproteina-P nell’intestino. In circa il 30% dei pazienti, la dose di ciclosporina è stata ridotta per mantenere le concentrazioni di ciclosporina all’interno dell’intervallo terapeutico, mentre nel resto dei pazienti non è stato necessario alcun aggiustamento. In media, la dose di ciclosporina in questi pazienti è stata ridotta di circa il 20%. A causa dell’ampia variabilità individuale nell’aggiustamento posologico richiesto, si raccomanda di monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina dopo l’inizio della terapia con carvedilolo e di aggiustare la dose di ciclosporina in modo appropriato. Nel corso di somministrazione endovenosa di ciclosporina, non si prevedono interazioni con il carvedilolo.

Amiodarone: nei pazienti con insufficienza cardiaca, l’amiodarone ha determinato una riduzione dell’eliminazione di S- carvedilolo, probabilmente a seguito dell’inibizione del CYP2C9. La concentrazione media plasmatica di R- carvedilolo non ha subito modifiche. Conseguentemente, vi è un rischio potenziale di aumentato blocco dei recettori beta provocato da un’aumentata concentrazione di S- carvedilolo nel plasma.

Fluoxetina: in uno studio randomizzato trasversale effettuato su 10 pazienti con insufficienza cardiaca, la somministrazione contemporanea di fluoxetina, un forte inibitore del CYP2D6, ha determinato un’inibizione stereoselettiva del metabolismo del carvedilolo con un aumento del 77% nell’AUC media dell’enantiomero R(+). Tuttavia, non sono state osservate differenze tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda gli eventi avversi, la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca.

Interazioni farmacodinamiche

Insulina o ipoglicemizzanti orali: agenti con proprietà betabloccante possono potenziare l’azione ipoglicemizzante dell’insulina o degli ipoglicemizzanti.

I segni di ipoglicemia possono essere mascherati o attenuati (specialmente la tachicardia). In pazienti che assumono insulina o ipoglicemizzanti orali è pertanto raccomandato un regolare controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.4).

Agenti che riducono le catecolamine: pazienti che assumono sia agenti con proprietà betabloccanti sia un medicinale che può ridurre le catecolamine (es. reserpina e gli inibitori delle monoaminoossidasi) devono essere attentamente monitorati per i segni di ipotensione e/o di bradicardia grave.

Digossina: l’uso concomitante di farmaci beta-bloccanti e digossina può determinare un ulteriore prolungamento del tempo di conduzione atrio-ventricolare (vedere paragrafo 4.4).

Verapamil, diltiazem, amiodarone e altri antiaritmici: in combinazione con carvedilolo possono aumentare il rischio di disturbi della conduzione AV (vedere paragrafo

4.4 “Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego”).

Clonidina

: la somministrazione concomitante di clonidina e agenti con proprietà betabloccanti può potenziare gli effetti di riduzione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca. Quando il trattamento concomitante con agenti aventi proprietà betabloccanti e clonidina deve essere interrotto, il betabloccante deve essere interrotto per primo. La terapia con clonidina può essere interrotta alcuni giorni dopo diminuendo gradualmente il dosaggio.

Calcio-antagonisti (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego”), amiodarone e altri antiaritmici: casi isolati di disturbo della conduzione (raramente con compromissioni emodinamiche) sono stati osservati quando carvedilolo è somministrato in associazione con diltiazem. Come osservato per altri agenti con proprietà betabloccanti, se carvedilolo è somministrato per via orale con calcioantagonisti del tipo verapamil o diltiazem, o con antiaritmici di classe I, si raccomanda il monitoraggio dell’ECG e della pressione arteriosa . Tali farmaci non dovrebbero essere somministrati in associazione per via endovenosa.

Antiipertensivi: Come osservato per altri agenti con attività betabloccante, carvedilolo può potenziare

l’effetto di altri medicinali somministrati in associazione aventi azione antiipertensiva (ad esempio antagonisti del recettore 

1) o quella di farmaci per i quali l’ipotensione fa parte del profilo dei propri effetti indesiderati.

Agenti anestetici: particolare attenzione deve essere prestata durante l’anestesia a causa della sinergia tra gli effetti inotropo negativo ed ipotensivo di carvedilolo e degli anestetici (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego”). Si raccomanda un attento monitoraggio dei segni vitali.

FANS: l’uso concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e di farmaci betabloccanti può provocare un aumento dei livelli di pressione sanguigna e una riduzione del controllo della pressione sanguigna stessa.

Broncodilatatori beta-agonisti: i farmaci betabloccanti non cardio-selettivi hanno effetti opposti rispetto ai broncodilatatori dei beta-agonisti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti in queste condizioni (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego”).

Non è stata studiata la somministrazione del carvedilolo in associazione a farmaci inotropi.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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