Actilyse (Alteplasi): sicurezza e modo d’azione
Actilyse (Alteplasi) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento trombolitico nell’infarto miocardico acuto
regime di somministrazione in 90 minuti (accelerato) (vedere paragrafo 4.2): nei pazienti in cui il trattamento può essere iniziato entro 6 ore dall’insorgenza della sintomatologia.
regime di somministrazione in 3 ore (vedere paragrafo 4.2): nei pazienti in cui il trattamento
può essere iniziato tra 6 e 12 ore dall’insorgenza della sintomatologia purché la diagnosi sia stata confermata.
Actilyse ha dimostrato di ridurre la mortalità a 30 giorni nei pazienti con infarto miocardico acuto.
Trattamento trombolitico nell’embolia polmonare massiva acuta con compromissione emodinamica Ove possibile, la diagnosi deve essere confermata con metodi oggettivi quali angiografia polmonare o non invasivi come la scintigrafia polmonare. Non è evidenziata riduzione della mortalità e della morbilità tardiva associata ad embolia polmonare.
Trattamento fibrinolitico dell’ictus ischemico acuto
Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile entro 4,5 ore dall’insorgenza dei sintomi dell’ictus e dopo aver escluso la presenza di emorragia intracranica mediante appropriate metodiche di imaging (ad es. tomografia computerizzata del cranio o altra metodica di imaging che evidenzi la presenza di
un’emorragia). L’effetto del trattamento è tempo-dipendente; pertanto un trattamento precoce aumenta la probabilità di un esito favorevole.
Actilyse: come funziona?
Ma come funziona Actilyse? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Actilyse
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antitrombotici, codice ATC: B01AD02 Meccanismo d’azione
Il principio attivo di Actilyse è alteplase, un attivatore tissutale umano ricombinante del plasminogeno, una glicoproteina, che attiva il plasminogeno direttamente in plasmina. Quando viene somministrato per via endovenosa, alteplase rimane relativamente inattivo nel sistema circolatorio. Una volta legato alla fibrina, è attivato, inducendo la conversione di plasminogeno in plasmina che porta alla dissoluzione del coagulo di fibrina.
Effetti farmacodinamici
A causa della sua fibrinospecificità relativa, alteplase a una dose di 100 mg provoca una riduzione modesta dei livelli di fibrinogeno circolante a circa il 60 % a 4 ore, che ritornano generalmente a oltre l’80 % dopo 24 ore. Plasminogeno e alfa-2-antiplasmina diminuiscono rispettivamente a circa il 20 % e 35 % dopo 4 ore e aumentano di nuovo a oltre l’80 % a 24 ore. Una marcata e prolungata diminuzione del livello di fibrinogeno circolante è stata osservata solo in pochi pazienti.
Efficacia e sicurezza clinica
In uno studio clinico condotto in oltre 40.000 pazienti con infarto miocardico acuto (GUSTO), la somministrazione di 100 mg di alteplase in 90 minuti, concomitante all’infusione endovenosa di eparina, ha portato ad una mortalità a 30 giorni inferiore (6,3 %) rispetto alla somministrazione di streptochinasi, 1.500.000 U in 60 minuti con eparina per via sottocutanea o endovenosa (7,3 %). I pazienti trattati con Actilyse hanno dimostrato un maggiore tasso di pervietà del vaso infartuato a 60 e 90 minuti dopo la trombolisi rispetto ai pazienti trattati con streptochinasi. Non sono state riportate differenze dei tassi di pervietà dopo 180 minuti o più dalla somministrazione.
La mortalità a 30 giorni è ridotta rispetto ai pazienti non sottoposti alla terapia trombolitica.
Il rilascio di alfa-idrossibutirrato-deidrogenasi (HBDH), è ridotto. La funzione ventricolare globale così come la motilità parietale locale risultano meno compromesse rispetto a pazienti che non ricevono trattamento trombolitico.
Infarto miocardico acuto
Uno studio clinico controllato verso placebo con 100 mg di alteplase in 3 ore (LATE), ha dimostrato una riduzione della mortalità a 30 giorni, rispetto al placebo nei pazienti trattati entro 6 -12 ore dall’inizio della sintomatologia. Nei casi in cui sono presenti chiari sintomi dell’infarto miocardico, il trattamento iniziato entro le 24 ore dall’inizio della sintomatologia può ancora essere di beneficio.
Embolia polmonare acuta massiva
Nei pazienti con embolia polmonare massiva acuta con instabilità emodinamica, il trattamento trombolitico con Actilyse porta ad una rapida riduzione della dimensione del trombo e della pressione dell’arteria polmonare. Non sono disponibili dati sulla mortalità.
Pazienti con ictus ischemico acuto
In due studi condotti in USA (NINDS A/B) una proporzione significativamente superiore di pazienti ha avuto un esito favorevole con alteplase, rispetto al placebo (disabilità minima o nulla). Questi risultati sono stati confermati nello studio ECASS III (vedere paragrafo seguente), dopo che nel frattempo due studi europei e un ulteriore studio in USA non avevano fornito le rispettive evidenze, in condizioni essenzialmente non in linea con le informazioni sul prodotto autorizzate al tempo in Europa.
Lo studio ECASS III era uno studio controllato con placebo, in doppio cieco, condotto in pazienti con ictus acuto in un intervallo temporale da 3 a 4,5 ore in Europa. La somministrazione del trattamento nello studio ECASS III era in linea con il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto europeo per Actilyse nell’indicazione per l’ictus, ad eccezione del limite superiore dell’intervallo di tempo per il trattamento, cioè 4,5 ore.
L’end point primario era la disabilità a 90 giorni, dicotomizzata tra esito favorevole (scala Rankin modificata [mRS] da 0 a 1) o sfavorevole (mRS da 2 a 6). Sono stati randomizzati 821 pazienti in totale (418 alteplase/403 placebo). Un maggior numero di pazienti ha avuto un esito favorevole con alteplase (52,4%) rispetto al placebo (45,2%; odds ratio [OR] 1,34; 95% CI 1,02 – 1,76; P=0,038). L’incidenza di qualsiasi emorragia intracranica/emorragia intracranica sintomatica è stata maggiore con alteplase rispetto al placebo (qualsiasi emorragia intracranica 27,0% rispetto a 17,6%, p=0,0012; emorragia intracranica sintomatica come da definizione di ECASS III 2,4% rispetto a 0,2%, p=0,008). La mortalità era bassa e non significativamente differente tra alteplase (7,7%) e il placebo (8,4%; P=0,681). I risultati per sottogruppi di ECASS III confermano che un OTT più lungo è associato ad un aumento del rischio di mortalità ed emorragia intracranica sintomatica. I risultati di ECASS III mostrano un beneficio clinico netto positivo per Actilyse nell’intervallo temporale da 3 a 4,5 ore, mentre i dati combinati dimostrano che l’effetto clinico netto non è più favorevole per alteplase nell’intervallo temporale oltre le 4,5 ore.
La sicurezza e l’efficacia di Actilyse per il trattamento dell’ictus ischemico acuto fino a 4,5 ore di tempo tra l’insorgenza dell’ictus e l’inizio del trattamento (stroke onset time to start of treatment, OTT), sono state valutate attraverso un registro in corso (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Registry). In questo studio osservazionale sono stati confrontati i risultati dei dati di sicurezza di 21?566 pazienti trattati nell’intervallo temporale da 0 a 3 ore con i dati di 2?376 pazienti trattati tra 3 e 4,5 ore dopo l’insorgenza dell’ictus ischemico acuto. L’incidenza dell’emorragia intracranica sintomatica (secondo la definizione del SITS-MOST) è risultata più alta nell’intervallo temporale da 3 a 4,5 ore (2,2%) rispetto all’intervallo temporale fino alle 3 ore (1,7%). I tassi di mortalità a 3 mesi sono risultati simili confrontando l’intervallo temporale da 3 a 4,5 ore (12,0%) con l’intervallo temporale da 0 a 3,0 ore (12,3%) con un OR non corretto di 0,97 (95% CI: 0,84-1,13, p=0,70) ed un OR corretto di 1,26 (95% CI: 1,07-1,49, p=0,005). I dati osservazionali del SITS supportano l’evidenza dello studio clinico, ovvero che l’intervallo di tempo tra l’insorgenza dell’ictus e l’inizio del trattamento (stroke onset time to start of treatment, OTT) è un importante fattore predittivo dell’esito in seguito al trattamento dell’ictus acuto con alteplase.
Pazienti anziani (> 80 anni)
Per valutare il beneficio-rischio di Alteplase in pazienti di età> 80 anni, sono state utilizzate meta- analisi dei dati individuali dei pazienti da 6.756 pazienti, inclusi quelli di età superiore a 80 anni, in nove studi randomizzati che hanno confrontato alteplase verso placebo o in aperto. La probabilità di un buon esito dell’ictus (mRS 0 – 1 al giorno 90/180) era aumentata ed associata a un maggiore beneficio quando trattato più rapidamente per tutte le fasce di età (valore p d’interazione di 0,0203) ed era indipendente dall’età.
L’effetto del trattamento con alteplase era simile per i pazienti di 80 anni o più giovani [ritardo medio del trattamento 4,1 ore: 990/2512 (39%) trattati con alteplase rispetto a 853/2515 (34%) nei gruppi di controllo hanno raggiunto un buon esito dell’ictus al giorno 90/180; OR 1,25, 95% CI 1,10-1,42] e per quelli di età superiore a 80 anni [ritardo medio del trattamento 3,7 ore: 155/879 (18%) trattati con alteplase rispetto a 112/850 (13%) nei gruppi di controllo hanno raggiunto un buon esito dell’ictus; OR 1,56, 95% CI 1,17-2,08].
In pazienti di età superiore a 80 anni trattati con alteplase in un tempo uguale o minore di tre ore, è stato raggiunto un buon esito dell’ictus in 55/302 (18,2%) rispetto a 30/264 (11,4%) nei gruppi di controllo (OR 1,86, 95% CI 1,11-3,13) e in quelli trattati con alteplase tra le 3 ore e le 4,5 ore in 58/342 (17,0%) si è raggiunto un buon esito dell’ictus rispetto a 50/364 (13,7%) nei gruppi di controllo (OR 1,36, 95% CI 0,87-2,14).
Si è verificata emorragia parenchimale di tipo 2 entro 7 giorni in 231 (6,8%) dei 3.391 pazienti assegnati ad alteplase rispetto a 44 (1,3%) dei 3.365 assegnati al gruppo di controllo (OR 5,55, 95% CI 4,01-7,70).
Si è verificata emorragia parenchimale fatale di tipo 2 entro 7 giorni in 91 (2,7%) pazienti assegnati ad alteplase rispetto ai 13 (0,4%) assegnati al gruppo di controllo (OR 7,14, 95% CI 3,98-12,79).
In pazienti di età superiore a 80 anni trattati con alteplase si è verificata un’emorragia intracranica fatale entro 7 giorni, in 32/879 (3,6%) rispetto a 4/850 (0,5%) nei gruppi di controllo (OR 7,95, 95% CI 2,79-22,60).
Su un totale di 8.658 pazienti> 80 anni trattati a <4,5 ore dall’esordio dell’ictus nel SITS-ISTR, i dati dei 2.157 pazienti trattati da 3 a 4,5 ore dall’insorgenza dell’ictus sono stati confrontati con quelli dei
6.501 pazienti trattati a <3 ore.
L’indipendenza funzionale a tre mesi (punteggio mRS 0 – 2) era 36 rispetto a 37% (OR corretto di 0,79, 95% CI 0,68-0,92), la mortalità era 29,0% rispetto a 29,6% (OR corretto di 1,10, 95% CI 0,95
-1,28) e sICH (secondo la definizione SITS-MOST) era 2,7% rispetto a 1,6% (OR corretto di 1,62, 95% CI 1,12-2,34).
Popolazione pediatrica
Sono stati ottenuti dati osservazionali non randomizzati e non comparativi su pazienti con ictus di età compresa tra 16 e 17 anni in trattamento confermato con alteplase dal SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke – International Stroke Thrombolysis Register, un registro internazionale indipendente). Tra il 2003 e la fine del 2017, nel registro SITS sono stati raccolti un totale di 25 pazienti pediatrici di età compresa tra 16 e 17 anni in trattamento confermato con alteplase. La dose media di alteplase utilizzata in questa fascia di età era di 0,9 mg/kg (intervallo: 0,83
– 0,99 mg/kg). 23 dei 25 pazienti hanno iniziato il trattamento entro 4,5 ore dall’insorgenza dei sintomi dell’ictus (19 entro 3 ore, 4 entro 3 – 4,5 ore, 1 entro 5 – 5,5 ore, 1 caso non riportato). Il peso variava da 56 a 90 kg. La maggior parte dei pazienti presentava un ictus moderato o da moderato a severo con un NIHSS mediano di 9,0 (intervallo 1 – 30) al basale.
I punteggi mRS al giorno 90 erano disponibili in 21/25 pazienti. Al giorno 90, 14/21 pazienti avevano un punteggio mRS di 0 – 1 (nessun sintomo o nessuna disabilità significativa) e 5 ulteriori pazienti avevano mRS = 2 (lieve disabilità). Ciò significa che 19/21 (oltre il 90%) dei pazienti ha avuto un esito favorevole al giorno 90 in accordo alla mRS. I restanti 2 pazienti hanno riportato o un esito di disabilità moderata severa (mRS = 4; n = 1) o morte (mRS = 6) entro 7 giorni (n = 1).
Quattro pazienti non hanno riportato un punteggio mRS al giorno 90. Le ultime informazioni disponibili hanno mostrato che 2/4 pazienti avevano mRS di 2 al giorno 7 e 2/4 pazienti hanno riportato un chiaro miglioramento globale al giorno 7.
I dati di sicurezza sugli eventi avversi per emorragie ed edema erano disponibili anche nel registro. Dei 25 pazienti di età compresa tra 16 e 17 anni, nessuno presentava emorragia intracerebrale sintomatica (sICH, emorragia da ICH di tipo PH2). 5 casi hanno sviluppato edema cerebrale dopo il trattamento con alteplase. 4/5 pazienti con edema cerebrale o hanno riportato al giorno 90 mRS tra 0 e 2 o hanno mostrato un miglioramento globale al giorno 7 dopo il trattamento. Un paziente ha riportato mRS = 4 (moderata disabilità severa) al giorno 90. Nessun caso ha avuto esito fatale.
In sintesi, ci sono stati 25 report dal registro SITS di pazienti di età compresa tra 16 e 17 anni con ictus ischemico acuto che sono stati trattati con alteplase secondo le raccomandazioni previste per gli adulti. Sebbene la piccola dimensione del campione precluda un’analisi statistica, i risultati complessivi mostrano una tendenza positiva con la rispettiva dose utilizzata per gli adulti in questi pazienti. I dati non sembrano mostrare un aumento del rischio di emorragia intracerebrale sintomatica o edema rispetto agli adulti.
Actilyse: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Actilyse, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Actilyse
Alteplase è rapidamente eliminato dal compartimento sanguigno ed è metabolizzato prevalentemente a livello epatico (clearance plasmatica 550-680 ml/min). La rilevante emivita plasmatica t½ alfa è di 4-5 minuti: dopo 20 minuti è presente nel plasma meno del 10% della quantità iniziale. Per quanto
riguarda la quantità rimanente nel compartimento sanguigno, è stata misurata una emivita t½ beta di circa 40 minuti.
Actilyse: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Actilyse agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Actilyse è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Actilyse: dati sulla sicurezza
Negli studi di tossicità subcronica effettuati su ratto e scimmie marmoset non sono stati osservati effetti indesiderati inattesi.
Nei test di mutagenesi non è stato osservato potenziale mutageno.
Negli animali in gravidanza non sono stati osservati effetti teratogeni dopo infusione endovenosa di dosi farmacologicamente efficaci. Nei conigli l’embriotossicità (embrioletalità, ritardo della crescita) è stata indotta da dosi superiori a 3 mg/kg/giorno. Nei ratti trattati con dosi fino a 10 mg/kg/giorno non sono stati osservati effetti sullo sviluppo peri-postnatale o sui parametri di fertilità.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Actilyse: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Actilyse
Actilyse: interazioni
Non sono stati effettuati studi formali di interazione con Actilyse e medicinali comunemente somministrati a pazienti con infarto miocardico acuto.
Farmaci che influiscono sulla coagulazione/funzione piastrinica
Il rischio di emorragie aumenta se vengono somministrati derivati cumarinici, anticoagulanti orali, inibitori dell’aggregazione piastrinica, eparina non frazionata o eparina a basso peso molecolare (LMWH) o sostanze attive che interferiscono con la coagulazione (prima, durante o entro le prime 24 ore dopo il trattamento con Actilyse) (vedere paragrafo 4.3).
ACE inibitori
Il trattamento concomitante con ACE inibitori può aumentare il rischio di reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4).
L’uso concomitante di antagonisti della GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento.
Actilyse: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Actilyse: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco