Actilyse: effetti indesiderati e controindicazioni

Actilyse (Alteplasi) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie: Trattamento trombolitico nell’infarto miocardico acuto regime di somministrazione in 90 minuti (accelerato) (vedere paragrafo 4.2): nei pazienti in cui il trattamento può essere iniziato entro 6 ore dall’insorgenza della sintomatologia. regime di somministrazione in 3 ore (vedere paragrafo 4.2): nei pazienti in cui il trattamento può essere iniziato tra 6 e 12 ore dall’insorgenza della sintomatologia purchè la diagnosi sia stata confermata. Actilyse ha dimostrato di ridurre la mortalità a 30 giorni nei pazienti con infarto miocardico acuto. Trattamento trombolitico nell’embolia polmonare massiva acuta con compromissione emodinamica Ove possibile, la diagnosi deve essere confermata con metodi oggettivi quali angiografia polmonare o non invasivi come la scintigrafia polmonare. Non è evidenziata riduzione della mortalità e della morbilità tardiva associata ad embolia polmonare. Trattamento fibrinolitico dell’ictus ischemico acuto Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile entro 4,5 ore dall’insorgenza dei sintomi dell’ictus e dopo aver escluso la presenza di emorragia intracranica mediante appropriate metodiche di imaging (ad es. tomografia computerizzata del cranio o altra metodica di imaging che evidenzi la presenza di un’emorragia). L’effetto del trattamento è tempo-dipendente; pertanto un trattamento precoce aumenta la probabilità di un esito favorevole.

Come tutti i farmaci, però, anche Actilyse ha effetti indesiderati (spesso anche chiamati effetti collaterali), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Actilyse, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti indesiderati, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante.

Actilyse: controindicazioni

In generale in tutte le indicazioni Actilyse non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo alteplase, alla gentamicina (un residuo in tracce del processo produttivo) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ulteriori controindicazioni nell’infarto miocardico acuto, nell’embolia polmonare acuta e nell’ictus ischemico acuto:

Actilyse è controindicato nei pazienti ad alto rischio di emorragia, ad esempio nei casi di:

significativo disturbo della coagulazione in atto o negli ultimi 6 mesi

diatesi emorragica nota

pazienti che ricevono un trattamento efficace con un anticoagulante orale, ad esempio warfarin sodico (vedere paragrafo 4.4)

sanguinamento recente o in atto, grave o pericoloso

storia di emorragia intracranica nota o sospetta

emorragia subaracnoidea sospetta o condizioni cliniche successive ad emorragia subaracnoidea da aneurisma

qualsiasi storia di danni al sistema nervoso centrale (come neoplasia, aneurisma, intervento

chirurgico cerebrale o spinale)

recente (meno di 10 giorni) massaggio cardiaco esterno traumatico, parto, puntura recente di un vaso sanguigno non comprimibile (ad esempio vena succlavia o giugulare)

ipertensione arteriosa grave non controllata

endocardite batterica, pericardite

pancreatite acuta

malattia ulcerosa del tratto gastroenterico documentata negli ultimi 3 mesi, varici esofagee, aneurisma arterioso, malformazioni venose o arteriose

neoplasia con aumentato rischio di emorragie

grave epatopatia, compresa insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici esofagee) ed epatite attiva

intervento chirurgico maggiore o trauma grave negli ultimi 3 mesi.

Ulteriori controindicazioni nell’infarto miocardico acuto:

qualsiasi storia nota di ictus emorragico o ictus di origine sconosciuta

storia nota di ictus ischemico o di attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti, eccetto ictus ischemico acuto corrente entro 4,5 ore.

Ulteriori controindicazioni nell’embolia polmonare acuta:

qualsiasi storia nota di ictus emorragico o ictus di origine sconosciuta

storia nota di ictus ischemico o di attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti eccetto ictus ischemico acuto corrente entro 4,5 ore.

Ulteriori controindicazioni nell’ictus ischemico acuto:

insorgenza dei sintomi di attacco ischemico da più di 4,5 ore prima dell’inizio dell’infusione o sintomi il cui tempo di insorgenza non è noto e potenzialmente anteriore alle 4,5 ore precedenti (vedere paragrafo 5.1)

deficit neurologico minore o sintomi in rapido miglioramento prima dell’inizio dell’infusione

ictus di grave entità sulla base di valutazioni cliniche (es. NIHSS>25) e/o di adeguate tecniche di imaging

convulsioni all’insorgenza dell’ictus

evidenza di emorragia intracranica (ICH) all’esame TAC

sintomi indicativi di emorragia subaracnoidea, anche se l’immagine alla TAC risulta negativa

somministrazione di eparina entro le precedenti 48 ore ed un tempo di tromboplastina eccedente il normale limite superiore per il laboratorio

pazienti con qualsiasi storia di ictus precedente e di diabete concomitante

ictus negli ultimi 3 mesi

conta piastrinica inferiore a 100.000/mm³

pressione sistolica > 185 o PA diastolica > 110 mm Hg, o terapia aggressiva (farmacoterapia per via endovenosa) necessaria per riportare la PA entro questi limiti

glicemia <50 o >400 mg/dl.

Utilizzo nei bambini e negli adolescenti

Actilyse non è indicato nel trattamento dell’ictus acuto nei pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni.

Utilizzo nei pazienti anziani

Actilyse non è indicato nel trattamento dell’ictus acuto nei pazienti adulti di età maggiore di 80 anni.

 

Actilyse: effetti indesiderati

La reazione avversa più frequente associata ad Actilyse è il sanguinamento in diverse forme con conseguente diminuzione dei valori di ematocrito e/o emoglobina.

Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate in accordo alla frequenza e alla classificazione per sistemi e organi. La frequenza è definita in accordo alla seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Ad eccezione dell’emorragia intracranica come reazione avversa nell’indicazione ictus e dell’aritmia da riperfusione nell’indicazione infarto miocardico, non ci sono ragioni mediche per supporre che il profilo qualitativo e quantitativo delle reazioni avverse di Actilyse nelle indicazioni embolia polmonare e ictus ischemico acuto sia diverso dal profilo nell’indicazione infarto miocardico.

Tabella 1 Reazioni avverse nell’infarto miocardico, nell’embolia polmonare e nell’ictus ischemico

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa
Emorragia
molto comune	l’emorragia intracerebrale rappresenta la reazione avversa maggiore nel trattamento dell’ictus ischemico acuto (fino al 15% di pazienti senza alcun aumento della mortalità complessiva e senza alcun aumento rilevante della combinazione di mortalità complessiva e grave disabilità, cioè mRS pari a 5 e 6), sanguinamento da lesioni dei vasi sanguigni (come ematoma)
comune	emorragia intracerebrale (come emorragia cerebrale, ematoma cerebrale, ictus emorragico, trasformazione emorragica dell’ictus, ematoma intracranico, emorragia subaracnoidea) nel trattamento dell’infarto miocardico acuto e dell’embolia polmonare acuta, emorragia faringea, emorragia gastrointestinale (come emorragia gastrica, ulcera gastrica emorragica, emorragia rettale, ematemesi, melena, emorragia del cavo orale, sanguinamento gengivale), ecchimosi, emorragia urogenitale (come ematuria, emorragia del tratto urinario), emorragia a livello del sito di iniezione (emorragia provocata da iniezione, ematoma nella zona di inserzione del catetere, emorragia a livello del sito di inserzione del catetere)
non comune	emorragia polmonare (come emottisi, emotorace, emorragia del tratto respiratorio), epistassi, emorragia a livello dell’orecchio
raro	emorragia oculare, emopericardio, emorragia retroperitoneale (come ematoma retroperitoneale)
non nota***	sanguinamento a carico di organi parenchimatosi (come emorragia epatica)
Disturbi del sistema immunitario*
raro	reazioni di ipersensibilità / reazioni anafilattoidi (es. reazioni allergiche inclusi eruzione cutanea, orticaria, broncospasmo, angioedema, ipotensione, shock o qualsiasi altro sintomo associato a reazioni allergiche)
molto raro	anafilassi grave
Patologie del sistema nervoso
molto raro	eventi correlati al sistema nervoso (es. crisi epilettica, convulsioni, afasia, disturbi del linguaggio, delirio, sindrome cerebrale acuta, agitazione, stato confusionale, depressione, psicosi) spesso associati a concomitanti eventi cerebrovascolari ischemici o emorragici
Patologie cardiache**
molto comune	ischemia ricorrente / angina pectoris, ipotensione e insufficienza cardiaca / edema polmonare
comune	shock cardiogeno, arresto cardiaco e reinfarto
non comune	aritmia da riperfusione (come aritmia, extrasistoli, blocco AV dal primo grado fino al blocco atrioventricolare completo, fibrillazione atriale / flutter, bradicardia, tachicardia, aritmia ventricolare, tachicardia ventricolare / fibrillazione, dissociazione elettromeccanica [EMD]) rigurgito della valvola mitralica, embolia polmonare, altre embolie sistemiche / embolia cerebrale, alterazione del setto ventricolare
Patologie vascolari
raro	embolia che può portare conseguenze a livello degli organi interessati
Patologie gastrointestinali
raro	nausea
non nota***	vomito
Esami diagnostici
non comune	diminuzione della pressione sanguigna
non nota***	aumento della temperatura corporea
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
non nota***	embolia di grasso (embolizzazione di cristalli di colesterolo) che può portare conseguenze a livello degli organi interessati
Procedure mediche e chirurgiche
non nota***	necessità di trasfusione di sangue

*Disturbi del sistema immunitario

In rari casi è stata osservata una transitoria formazione di anticorpi verso Actilyse e con bassi titoli, ma non è stata stabilita una rilevanza clinica di questi dati.

**Patologie cardiache

Come con altri agenti trombolitici, gli eventi descritti in precedenza nella sezione pertinente sono stati riportati come conseguenza dell’infarto miocardico e/o della somministrazione di trombolitici. Questi eventi cardiaci possono essere pericolosi per la vita e possono condurre alla morte.

***Calcolo della frequenza

Questa reazione avversa è stata osservata durante l’esperienza post-marketing. Con un’affidabilità del 95%, la categoria di frequenza non è superiore a "raro", ma potrebbe essere inferiore. Non è possibile una stima precisa della frequenza poiché la reazione avversa al medicinale non è stata riscontrata in una banca dati di studi clinici di 8299 pazienti.

Morte ed invalidità permanente sono riportate nei pazienti che hanno avuto un ictus (compresa emorragia intracranica) e altri episodi gravi di emorragie.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

 

Actilyse: avvertenze per l’uso

Si deve scegliere con attenzione la confezione adatta del medicinale, secondo l’utilizzo previsto.

Il trattamento trombolitico/fibrinolitico richiede un adeguato monitoraggio. Actilyse deve essere utilizzato solamente sotto la responsabilità ed il controllo di medici addestrati ed esperti nei trattamenti trombolitici e dotati dei mezzi adatti al monitoraggio. Quando si somministra Actilyse si raccomanda di avere a disposizione in tutte le circostanze attrezzature e farmacoterapie standard di rianimazione.

Ipersensibilità

Dopo il trattamento non è stata osservata la formazione prolungata di anticorpi verso la molecola dell’attivatore ricombinante del plasminogeno umano tissutale. Non vi è un’esperienza sistematica con la risomministrazione di Actilyse. Le reazioni anafilattoidi associate alla somministrazione di Actilyse sono rare e possono essere causate da ipersensibilità al principio attivo alteplase, alla gentamicina (un residuo in tracce del processo produttivo) o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Il tappo del flaconcino di vetro con la polvere di Actilyse contiene gomma naturale (un derivato del lattice) che può causare reazioni allergiche.

Qualora si sviluppi una reazione anafilattoide, sospendere l’infusione ed adottare opportuna terapia.

Emorragie

Nel caso di evento emorragico potenzialmente pericoloso, in particolare emorragia cerebrale, la terapia fibrinolitica deve essere interrotta. In generale, tuttavia, data la breve emivita di Actilyse e il minimo effetto sui fattori sistemici della coagulazione, non è necessario reintegrare i fattori di coagulazione.

La maggior parte dei casi di emorragia possono essere controllati interrompendo la terapia trombolitica e anticoagulante, ripristinando il volume plasmatico, e applicando manualmente una compressione al vaso responsabile dell’emorragia. Se nelle 4 ore precedenti il fenomeno emorragico è stata somministrata eparina, si deve prendere in considerazione la somministrazione di protamina.

Nei rari casi che non rispondono a queste misure conservative, può essere opportuna una trasfusione, da effettuare con estrema cautela. La trasfusione di crioprecipitati, plasma fresco congelato e piastrine, deve essere considerata, effettuando una rivalutazione mediante esami clinici e di laboratorio dopo ogni somministrazione. Il livello di fibrinogeno da ottenere mediante infusione di crioprecipitati è di

1 g/l. Come ultima alternativa sono disponibili gli agenti antifibrinolitici.

Il rischio di emorragie intracraniche è aumentato nei pazienti anziani, quindi in questi pazienti la valutazione del rapporto rischio/beneficio deve essere considerata attentamente.

Come per tutti i trombolitici, si devono valutare molto attentamente i benefici terapeutici attesi verso i potenziali rischi, specialmente nei casi di:

piccoli traumi recenti, quali biopsie, puntura di grosso vaso sanguigno, iniezioni intramuscolari,

massaggio cardiaco per la rianimazione

condizioni associate ad aumentato rischio emorragico non menzionate al paragrafo 4.3. Evitare l’uso di cateteri rigidi.

Pazienti in trattamento con anticoagulanti orali

L’uso di Actilyse può essere preso in considerazione qualora il dosaggio o il tempo intercorso dall’ultima assunzione di un trattamento anticoagulante renda improbabile la conferma dell’efficacia residua di quest’ultimo con appropriato/i test dell’attività anticoagulante per il/i prodotto/i interessato/i, non mostrando attività clinica rilevante sul sistema della coagulazione (ad es. INR ≤ 1,3 per gli antagonisti della vitamina K o altro/i test rilevante/i per altri anticoagulanti orali entro il rispettivo limite superiore di normalità).

Popolazione pediatrica

Al momento l’esperienza di impiego di Actilyse nei bambini e negli adolescenti è limitata.

Ulteriori avvertenze speciali e precauzioni nell’infarto miocardico acuto e nell’embolia polmonare acuta:

Non si deve somministrare una dose superiore a 100 mg di alteplase in quanto associata ad una aumentata incidenza di emorragia intracranica. Pertanto si deve prestare attenzione allo scopo di accertarsi che venga somministrata la dose di alteplase raccomandata nel paragrafo 4.2.

Si devono valutare molto attentamente i benefici terapeutici attesi verso i potenziali rischi, specialmente nei pazienti con pressione arteriosa sistolica >160 mm Hg.

Antagonisti della GPIIb/IIIa:

L’uso concomitante di antagonisti della GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento.

Ulteriori avvertenze speciali e precauzioni nell’ictus ischemico acuto:

Speciali precauzioni d’impiego:

Il trattamento deve essere effettuato esclusivamente sotto la responsabilità ed il controllo di un medico addestrato ed esperto nella cura delle patologie neurovascolari. Per la verifica dell’indicazione al trattamento possono essere prese in considerazione misure diagnostiche in remoto, a seconda dei casi (vedere paragrafo 4.1).

Speciali avvertenze/situazioni con un ridotto rapporto beneficio/rischio:

Rispetto alle altre indicazioni i pazienti con ictus ischemico acuto trattati con Actilyse presentano un aumento marcato del rischio di emorragie intracraniche dato che il sanguinamento insorge prevalentemente all’interno dell’area infartuata. Ciò riguarda in particolare i seguenti casi:

tutte le condizioni elencate nel paragrafo 4.3 e in generale tutte le situazioni che implicano un

alto rischio di emorragia

piccoli aneurismi asintomatici dei vasi sanguigni cerebrali

con un trattamento più tardivo dall’insorgenza dei sintomi dell’ictus, il beneficio clinico netto è ridotto e può essere associato ad un rischio più elevato di emorragia intracranica e morte rispetto ai pazienti trattati più precocemente. Pertanto la somministrazione di Actilyse non deve essere ritardata.

pazienti pre-trattati con acido acetilsalicilico (ASA) possono presentare un maggior rischio di emorragie intracraniche, specialmente se il trattamento con Actilyse viene ritardato.

Durante la somministrazione e fino a 24 ore sembra giustificato un monitoraggio della pressione arteriosa (PA); è inoltre raccomandato un trattamento antipertensivo per via endovenosa se la PA sistolica è > 180 mm Hg o la PA diastolica è >105 mm Hg.

Il beneficio terapeutico è ridotto nei pazienti con storia di ictus o in quelli con diabete non controllato; perciò il rapporto rischio/beneficio in questi pazienti è considerato meno favorevole, ma ancora positivo.

Nei pazienti con ictus molto lieve il rischio supera il beneficio atteso (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti con ictus molto grave sono a maggior rischio di emorragie intracraniche e di morte e non devono essere trattati (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti con infarto esteso presentano un maggior rischio di esito sfavorevole, potendo andare incontro ad emorragie gravi o morte. In tali pazienti, il rapporto rischio/beneficio deve essere accuratamente valutato.

Nei pazienti con ictus la probabilità di un esito favorevole si riduce con l’aumentare dell’età, della gravità dell’ictus e della glicemia al ricovero, mentre la probabilità di disabilità grave e di morte o di emorragie intracraniche rilevanti aumenta indipendentemente dal trattamento. Pazienti di età superiore ad 80 anni, pazienti con ictus grave (valutato clinicamente e/o con adeguate tecniche di imaging) e pazienti con glicemia < 50 mg/dl o > 400 mg/dl al basale non devono essere trattati con Actilyse (vedere paragrafo 4.3).

I dati resi disponibili da ECASS III e l’analisi combinata indicano che il beneficio clinico netto diventa minore nei pazienti anziani con l’aumentare dell’età rispetto a pazienti più giovani in quanto il beneficio del trattamento con Actilyse sembra diminuire ed il rischio di mortalità sembra aumentare con l’aumentare dell’età.

Altre avvertenze speciali:

La riperfusione dell’area ischemica può indurre, nella zona infartuata, edema cerebrale.

A causa dell’aumentato rischio emorragico, il trattamento con antiaggreganti piastrinici non deve essere iniziato nelle prime 24 ore successive al trattamento trombolitico con alteplase.

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Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco