Afstyla (Lonoctocog Alfa): sicurezza e modo d’azione
Afstyla (Lonoctocog Alfa) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento e profilassi del sanguinamento in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito del fattore VIII).
AFSTYLA può essere utilizzato in pazienti di tutti i gruppi di età.
Afstyla: come funziona?
Ma come funziona Afstyla? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Afstyla
Categoria farmaco-terapeutica: antiemorragici: fattore VIII della coagulazione. Codice ATC: B02BD02
Meccanismo d’azione
AFSTYLA (lonoctocog alfa) è una proteina ricombinante umana che rimpiazza il fattore VIII della coagulazione mancante indispensabile per un’emostasi efficace. AFSTYLA è un polipeptide a catena singola con un dominio B troncato che permette di stabilire un legame covalente tra le catene pesanti e leggere del fattore VIII. AFSTYLA ha dimostrato una più alta affinità verso il
fattore di von Willebrand rispetto al rVIII a lunghezza intera. Il fattore di von Willebrand stabilizza il fattore VIII e lo protegge dalla degradazione. AFSTYLA attivato ha una sequenza aminoacidica identica al fattore VIIIa endogeno.
Effetti farmacodinamici
Il complesso fattore VIII/fattore di von Willebrand è costituito da due molecole (fattore VIII e fattore di von Willebrand) con diverse funzioni fisiologiche. Infuso in un paziente emofiliaco, il fattore VIII si va a legare con il fattore di von Willebrand nel sistema circolatorio del paziente. Il fattore VIII attivato funge da cofattore del fattore IX attivato accelerando la conversione del fattore X a fattore X attivato. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina, quindi converte il fibrinogeno in fibrina dando luogo alla formazione di un coagulo.
L’emofilia A è una malattia ereditaria legata al cromosoma x caratterizzata da una grave insufficienza della coagulazione sanguigna dovuta alla presenza di ridotti livelli di fattore VIII e comportante profuso sanguinamento intrarticolare, intramuscolare o a carico degli organi interni, spontaneo o conseguente a trauma accidentale o chirurgico. La terapia sostituiva determina un incremento dei livelli plasmatici di fattore VIII garantendo una temporanea correzione sia del deficit fattoriale sia della tendenza al sanguinamento.
Efficacia e sicurezza clinica
Popolazione adulta ed adolescente 12 – 65 anni di età
Lo “Studio 1001” ha determinato l’efficacia e la sicurezza nella prevenzione degli eventi di sanguinamento in regime di profilassi e l’efficacia emostatica nel controllo degli eventi di sanguinamento e nella gestione perioperatoria. Nello studio sono stati inclusi 175 pazienti (di età compresa tra 12 e 65 anni) precedentemente trattati affetti da emofilia A severa (è stato arruolato 1 paziente con età >60 anni) che hanno totalizzato complessivamente 14.306 giorni di esposizione (EDs) al rVIII a catena singola. Nessun paziente ha sviluppato inibitori o manifestato reazioni anafilattiche.
Profilassi: 146 pazienti sono stati sottoposti a profilassi (tasso annuo di sanguinamento -Annualized bleeding rate, ABR- medianopari a 1,14 (intervallo interquartile: 0,0 – 4,2): 79 pazienti (54%) sono stati assegnati a ricevere il trattamento 3 volte a settimana e 47 pazienti (32%) a riceverlo 2 volte a settimana. I pazienti in regime di profilassi 2 e 3 volte a settimana hanno ricevuto rispettivamente dosi mediane di 35 e 30 UI/kg per infusione con un consumo mediano annuo di 4.283 UI/kg anno tra tutti i regimi di profilassi.
Trattamento del sanguinamento: degli 848 eventi di sanguinamento osservati nel corso dello “Studio 1001”, il 93,5% è stato controllato con 2 o meno infusioni. La dose mediana utilizzata per il trattamento degli episodi di sanguinamento è stata di 34,7 UI/kg.
Gestione perioperatoria (profilassi chirurgica): nel corso dello “Studio 1001”, si sono eseguite e valutate 16 procedure chirurgiche maggiori su 13 pazienti. L’efficacia emostatica di rVIII a catena singola nella profilassi chirurgica è stata valutata eccellente o buona in tutte le procedure chirurgiche. Nessun paziente pediatrico con età < 18 anni è stato incluso nella popolazione chirurgica.
Popolazione pediatrica <12 anni di età
Lo “Studio 3002” ha incluso un totale di 84 pazienti precedentemente trattati di età < 12 anni (35 di età <6 anni e 49 di età tra 6 e 12 anni). I partecipanti allo studio hanno totalizzato complessivamente 5239 giorni di esposizione a rVIII a catena singola. Nessun paziente ha sviluppato inibitori o manifestato reazioni anafilattiche.
Profilassi personalizzata: degli 81 pazienti in profilassi (ABR mediano pari a 3,69 (intervallo interquartile: 0,00 – 7,20), 43 (53%) sono stati assegnati a ricevere il trattamento con un regime di 2 volte a settimana e 25 (31%) a riceverlo con un regime di 3 volte a settimana. I pazienti in regime di profilassi 2 e 3 volte a settimana hanno ricevuto rispettivamente dosi mediane di 35 e 32 UI/kg per infusione con un consumo mediano annuo di 4109 UI/kg anno in tutti i regimi di profilassi.
Trattamento del sanguinamento: dei 347 eventi di sanguinamento osservati nel corso dello “Studio 3002”, il 95,7% è stato tenuto sotto controllo con 2 o meno infusioni. La dose mediana utilizzata per il trattamento di un episodio di sanguinamento è stata di 27,6 UI/kg.
Si evidenzia che il tasso di sanguinamento annualizzato (ABR) non è comparabile tra i diversi concentrati di fattore e tra diversi studi clinici.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea per i Medicinali ha rimandato l‘obbligo del deposito dei risultati degli studi condotti con AFSTYLA nei pazienti pediatrici non precedentemente trattati (PUPs) affetti da deficit erditario del fattore VIII (per informazioni sull’uso pediatrico, vedere paragrafo 4.2).
Afstyla: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Afstyla, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Afstyla
Popolazione adulta
Le proprietà farmacocinetiche di AFSTYLA sono state valutate in 81 soggetti adulti precedentemente trattati, di età compresa tra 18 e 60 anni, con pregressa diagnosi di emofilia A severa e con <1% di fattore VIII, in seguito all’infusione endovenosa di 50 UI/kg.
I parametri farmacocinetici sono stati determinati sulla base dell’attività plasmatica del fattore VIII determinata mediante metodo cromogenico (per le discrepanze nell’attività del fattore VIII determinate mediante test di coagulazione one-stage, vedere paragrafo 4.2). Il profilo farmacocinetico determinato entro i 3 – 6 mesi successivi alla valutazione farmacocinetica iniziale è risultato paragonabile a quello identificato in seguito alla somministrazione della prima dose.
Parametri farmacocinetici determinati in seguito a singola infusione di 50 UI/kg di AFSTYLA- metodo cromogenico:
| Parametri farmacocinetici |
rVIII a catena singola 50 UI/kg (N=81) media (CV%) mediana (Min – Max) |
|---|---|
| IR (UI/dL)/(UI/kg) |
2,00 (20,8) 1,99 (0,868 – 2,90) |
| Cmax (UI/dL) |
106 (18,1) 106 (62,4 – 151) |
| AUC0-inf (UI*h/dL) |
1.960 (33,1) 1.910 (932 – 4090) |
| t1/2 (h) |
14,2 (26,0) 13,7 (7,54 – 23,9) |
| MRT (h) |
20,4 (25,8) 20,2 (10,8 – 35,1) |
| CL (mL/h/kg) |
2,90 (34,4) 2,67 (1,26 – 5,79) |
| Vss (mL/kg) |
55,2 (20,8) 53,2 (32,4 – 99,6) |
IR = recupero incrementale registrato 30 minuti dopo l’infusione; Cmax = concentrazione massima, AUC0-inf = area sottostante la curva dell’attività del fattore VIII nel tempo estrapolata dal tempo 0 ad infinito; t1/2 = emivita; MRT = tempo medio di permanenza; CL = clearance normalizzata per il peso corporeo con N=80; Vss = volume di distribuzione allo stato stazionario normalizzato per il peso corporeo. IR e Cmax sono stati corretti rispetto al basale con n=81 mentre i restanti parametri non lo sono stati.
Popolazione pediatrica
Le proprietà farmacocinetiche di AFSTYLA sono state valutate in 10 adolescenti (di età compresa tra 12 e 18 anni) e 39 bambini (di età compresa tra 0 e 12 anni) precedentemente trattati in seguito
all’infusione endovenosa di 50 UI/kg. Tutti i pazienti presentavano una pregressa diagnosi di emofilia A severa con <1% di fattore VIII.
I parametri farmacocinetici sono stati determinati sulla base dell’attività plasmatica del fattore VIII determinata mediante metodo cromogenico (per le discrepanze nell’attività del fattore VIII determinate mediante test di coagulazione one-stage, vedere paragrafo 4.2).
Confronto per categoria di età tra i parametri farmacocinetici determinati in seguito ad una singola infusione di 50 UI/kg di AFSTYLA – metodo cromogenico:
| Parametri farmacocinetici |
da 0 a <6 anni (N=20) media (CV%) mediana (Min – Max) |
da 6 a <12 anni (N=19) media (CV%) mediana (Min – Max) |
da 12 a <18 anni (N=10) media (CV%) mediana (Min – Max) |
|---|---|---|---|
| IR (UI/dL)/(UI/kg) | 1,60 (21,1) | 1,66 (19,7) | 1,69 (24,8) |
| 1,55 (1,18 – 2,76) | 1,69 (0,92 – 2,35) | 1,76 (0,88 – 2,44) | |
| Cmax (UI/dL) | 80,2 (20,6) | 83,5 (19,5) | 89,7 (24,8) |
| 78,6 (59,3 – 138) | 84,5 (46,4 – 117) | 92,4 (45,5 – 131) | |
| AUC0-inf (UI*h/dL) | 1.080 (31,0) | 1.170 (26,3) | 1.540 (36,5) |
| 985 (561 – 2010) | 1.120 (641 – 1810) | 1.520 (683 – 2380) | |
| t1/2 (h) | 10,4 (28,7) | 10,2 (19,4) | 14,3 (33,3) |
| 10,1 (5,19 – 17,8) | 10,0 (6,92 – 14,8) | 13,5 (6,32 – 23,8) | |
| MRT (h) | 12,4 (25,0) | 12,3 (16,8) | 20,0 (32,2) |
| 13,0 (6,05 – 17,9) | 12,8 (8,22 – 16,0) | 18,6 (9,17 – 31,7) | |
| CL (mL/h/kg) | 5,07 (29,6) | 4,63 (29,5) | 3,80 (46,9) |
| 5,08 (2,52 – 8,92) | 4,48 (2,79 – 7,71) | 3,31 (2,10 – 7,32) | |
| Vss (mL/kg) | 71,0 (11,8) | 67,1 (22,3) | 68,5 (29,9) |
| 70,7 (57,3 – 88,3) | 64,9 (44,3 – 111) | 62,0 (45,9 – 121) |
IR = recupero incrementale registrato 30 minuti dopo l’infusione; Cmax = concentrazione massima, AUC0-inf = area sottostante la curva dell’attività del fattore VIII nel tempo estrapolata dal tempo 0 ad infinito; t1/2 = emivita; MRT = tempo medio di permanenza; CL = clearance normalizzata per il peso corporeo; Vss = volume di distribuzione allo stato stazionario normalizzato per il peso corporeo. IR e Cmax sono stati corretti rispetto al basale mentre i restanti parametri non lo sono stati.
Afstyla: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Afstyla agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Afstyla è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Afstyla: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose singola e ripetuta, tollerabilità locale e trombogenicità.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Afstyla: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Afstyla
Afstyla: interazioni
Non sono state segnalate interazioni tra medicinali a base di fattore VIII ed altri medicinali.
Afstyla: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Afstyla: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
AFSTYLA non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco