Bivasia: effetti indesiderati e controindicazioni
Bivasia (Ezetimibe e Simvastatina) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie: Prevenzione di eventi cardiovascolari Bivasia è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con malattia cardiaca coronarica (CHD) ed una storia di sindrome coronarica acuta (SCA), trattati in precedenza con una statina o meno. Ipercolesterolemia Bivasia è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l’uso di un prodotto di associazione: pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola pazienti già trattati con una statina ed ezetimibe Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) Bivasia è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità [LDL]).
Come tutti i farmaci, però, anche Bivasia ha effetti indesiderati (spesso anche chiamati effetti collaterali), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Bivasia, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti indesiderati, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante.
Bivasia: controindicazioni
Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6)
Epatopatia attiva o valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche
Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più) (per es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).
Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina, o danazolo (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).
In pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di Bivasia superiori a 10 mg/40 mg (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.5).
Bivasia: effetti indesiderati
La sicurezza di della combinazione ezetimibe/simvastatina è stata valutata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici.
Le frequenze degli effetti indesiderati sono classificate come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥l/100,
< 1/10), non comune (≥1/1.000, < l/100), raro (≥1/10.000, < 1/ 1.000), molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (N=2.404) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore al placebo (N= l .340).
Effetti indesiderati con ezetimibe/simvastatina con incidenza superiore al placebo
| Classificazione per sistemi ed organi | Effetti indesiderati | Frequenza |
|---|---|---|
| Disturbi psichiatrici | Disturbo del sonno | Non comune |
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro Cefalea | Non comune |
| Patologie gastrointestinali |
Dolore addominale Disturbo addominale Dolore nella porzione superiore dell’addome Dispepsia Flatulenza Nausea Vomito |
Non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Prurito Eruzione cutanea |
Non comune |
|---|---|---|
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Artralgia Spasmi muscolari Debolezza muscolare Disturbo muscoloscheletrico Dolore al collo Dolore alle estremità |
Non comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia Faticabilità Malessere Edema periferico | Non comune |
| Esami diagnostici | ALT e/o AST aumentate CPK ematica aumentata | Comune |
|
Bilirubinemia aumentata Acido urico ematico aumentato Gamma-glutamiltransferasi aumentata INR aumentato Presenza di proteine nelle urine Riduzione di peso |
Non comune |
Nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (N=9595) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore alle statine in monosomministrazione (N=8.883).
Effetti indesiderati con ezetimibe/simvastatina con incidenza superiore alle statine
| Classificazione per sistemi e organi | Effetti indesiderati | Frequenza |
|---|---|---|
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Non comune |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea Parestesia | Non comune |
| Patologie gastrointestinali |
Distensione addominale Diarrea Secchezza della bocca Dispepsia Flatulenza Malattia da reflusso gastroesofageo Vomito |
Non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Prurito Eruzione cutanea Orticaria |
Non comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia | Comune |
|
Artralgia Dolore dorsale Spasmi muscolari Debolezza muscolare Dolore muscoloscheletrico Dolore alle estremità |
Non comune | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Astenia Dolore toracico Faticabilità Edema periferico |
Non comune |
| Esami diagnostici | ALT e/o AST aumentate | Comune |
|---|---|---|
|
Bilirubinemia aumentata CPK ematica aumentata Gamma-glutamiltransferasi aumentata |
Non comune |
Popolazione pediatrica
In uno studio effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia.
Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse farmacologiche rare. Pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di evento SCA
Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto 18144 pazienti trattati o con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9067; di cui il 6% è stato portato a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg), o simvastatina 40 mg (n=9077; di cui il 27% è stato portato a simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza erano simili durante un periodo di follow-up mediano di 6.0 anni. Il tasso di interruzione dovuto a reazioni avverse è stato del 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per simvastatina, laddove la miopatia è stata definita come inspiegabile debolezza o dolore muscolare con CK plasmatica ≥ 10 il LSN o due osservazioni consecutive di CK ≥5 e <10 volte il LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per simvastatina, laddove la rabdomiolisi è stata definita come inspiegabile debolezza o dolore muscolare con CK plasmatica ≥ 10 il LSN con evidenza di danno renale, ≥5 e <10 volte il LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥ 10.000 UI/l senza evidenza di danno renale. L’incidenza di aumenti consecutivi di transaminasi (≥3 il LSN) è stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse relative alla cistifellea sono state riportate nel 3,1% vs 3,5% dei pazienti assegnati ad ezetimibe/simvastatina e simvastatina, rispettivamente. L’incidenza di ospedalizzazione per colecistectomia è stata dell’1,5% in entrambi i gruppi trattati. Il cancro (definito come qualsiasi nuovo tumore maligno) è stato diagnosticato durante il trial nel 9,4% vs 9,5%, rispettivamente.
Pazienti con malattia renale cronica
Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o con placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili durante un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni. In questo studio, sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzioni dovute a eventi avversi sono stati paragonabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo) (vedere paragrafo 4.4). L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 volte il LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre- specificati, compresi cancro (9,4% per ezetimibe/simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite.
Valori di laboratorio
In studi di somministrazione combinata, l’incidenza di aumenti clinicamente importanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST 3 X LSN, valori consecutivi) è stata di 1,7% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o nel corso del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Gli aumenti rilevanti dal punto di vista clinico della CK (≥ 10 X LSN) sono stati osservati nello 0,2% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina.
Esperienza post-marketing
I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati segnalati nell’uso post-marketing con ezetimibe/simvastatina o nel corso di studi clinici o durante l’uso post-marketing con uno dei componenti individuali.
Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia; anemia
Patologie del sistema nervoso: neuropatia periferica; compromissione della memoria
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse; dispnea; malattia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.4)
Patologie gastrointestinali: stipsi; pancreatite; gastrite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia; eritema multiforme; reazioni di ipersensibilità, incluse eruzione cutanea, orticaria, anafilassi, angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari; miopatia* (inclusa la miosite); rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4); tendinopatia, talvolta complicata da rottura;
non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata vedere paragrafo 4.4)**
*In uno studio clinico, la miopatia si è verificata comunemente in pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto a pazienti trattati con 20 mg/die (1,0% vs 0,02%, rispettivamente) (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).
**Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è clinicamente caratterizzata da: debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra una miopatia necrotizzante senza una significativa infiammazione; miglioramento con agenti immunosoppressivi (vedere paragrafo 4.4).
Patologie del metabolismo e della nutrizione: diminuzione dell’appetito
Patologie vascolari: vampate di calore; ipertensione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: dolore
Patologie epatobiliari: epatite/ittero; insufficienza epatica fatale e non fatale; colelitiasi; colecistite
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile
Disturbi psichiatrici: depressione, insonnia
È stata segnalata raramente un’apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della velocità di eritrosedimentazione, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.
Valori di laboratorio: fosfatasi alcalina elevata; test di funzionalità epatica anormale.
Aumenti della HbAlc e dei livelli sierici di glucosio a digiuno sono stati segnalati con le statine, compresa la simvastatina.
Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di compromissione cognitiva (per es., perdita della memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata con l’uso di statina, compresa la simvastatina. Le segnalazioni sono state generalmente non serie, e reversibili dopo l’interruzione
della terapia con statina, con tempi variabili per l’insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).
I seguenti ulteriori eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine:
Disturbi del sonno, compresi incubi
Disfunzione sessuale
Diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o dall’assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m 2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Bivasia: avvertenze per l’uso
Miopatia/rabdomiolisi
Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi.
Bivasia contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilità o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore alla norma. (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.
Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose della simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi.
In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dell’1,0% rispetto a un’incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die.
Approssimativamente la metà di questi casi di miopatia si è verificata durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento è stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).
Il rischio di miopatia è più elevato nei pazienti trattati con Bivasia 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg/80 mg di Bivasia deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto i goal del trattamento con dosi più basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con Bivasia 10 mg/80 mg per i quali è necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose più bassa di Bivasia o un regime alternativo a base di statine con un più basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto “Mìsure per rìdurre ìl rìschìo dì mìopatìa causata da ìnterazìonì con ì medìcìnalì ed ì paragrafì 4.2, 4.3, e 4.5”).
Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trail (IMPROVE-IT), 18.144 pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di evento SCA sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6 anni, l’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per simvastatina, laddove la miopatia è stata definita come inspiegabile debolezza o dolore muscolare con CK plasmatica ≥10 volte il LSN o due consecutive osservazioni di CK ≥5 e <10 volte il LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per simvastatina, laddove la rabdomiolisi è stata definita come inspiegabile debolezza o dolore muscolare con CK plasmatica
≥10 volte il LSN con evidenza di danno renale, ≥5 volte il LSN e <10 volte il LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥10.000 UI/l senza evidenza di danno renale (vedere paragrafo 4.8).
In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n = 4.650) o placebo (n = 4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata 0,2 % per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8).
In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,05 % per i pazienti non cinesi (n=7.367) rispetto allo 0,24 % per i pazienti cinesi (n=5.468). Sebbene l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive Bivasia a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose più bassa.
Ridotta funzionalità delle proteine di trasporto
La ridotta funzionalità delle proteine di trasporto epatiche OATP può aumentare l’esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalità può verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es.ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C.
I pazienti portatori dell’allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un’aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina è di circa l’1 % in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell’allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell’allele C (CT) e 1,5%. Il rischio relativo è 0,3% in pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell’allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi dovrebbero essere evitate, in quelli in cui si riscontra genotipo CC. Tuttavia, l’assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia.
Misurazione dei livelli di creatinchinasi
I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK poiché ciò può rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CK sono
significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), questi devono essere misurati di nuovo entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati.
Prima del trattamento
Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Bivasia o per i quali la dose di Bivasia è aumentata, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilità e debolezza muscolari inspiegate.
Si deve agire con cautela con i pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti:
Anziani (età ≥ 65 anni)
Sesso femminile
Danno renale
Ipotiroidismo non controllato
Anamnesi personale o familiare di disordini muscolari ereditari
Anamnesi di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato
Abuso di alcol
Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio, e in caso di trattamento si raccomanda un più stretto monitoraggio del paziente. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato o una statina, il trattamento con qualsiasi prodotto contenente statine (come Bivasia) deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.
Durante il trattamento
Se durante il trattamento con Bivasia il paziente riferisce la comparsa di dolore, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK (>5 volte il LSN), in assenza di esercizio fisico intenso, si deve interrompere la terapia. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano fastidio quotidiano, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento, anche se i livelli di CK sono < 5 volte il LSN. Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo.
Se i sintomi si risolvono e il valore di CK torna normale, Si può considerare di ripristinare a terapia con Bivasia o con altro medicinale contenente una statina, alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio.
In pazienti titolati alla dose di 80 mg di simvastatina è stato riscontrato un più alto tasso di miopatia (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda di misurare periodicamente i livelli di CK poichè essi possono essere utili per identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non vi è alcuna certezza che tale monitoraggio possa prevenire la miopatia.
Miopatia necrotizzante immuno-mediata
Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.
La terapia con Bivasia deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante.
Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali (vedere anche paragrafo 4.5)
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentato significativamente dall’uso concomitante di Bivasia con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV-proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat), come con ciclosporina, danazolo e gemfibrozil. L’uso di questi medicinali e controindicato (vedere paragrafo 4.3).
A causa della presenza di simvastatina in Bivasia, il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosi ipolipemizzanti ≥ 1 g/die) o dall’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con alcune dosi di Bivasia (vedere paragrafì 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare in caso di somministrazione concomitante di Bivasia con acido fusidico. Nei pazienti con IF omozigote, questo rischio può essere aumentato dall’uso concomitante di lomitapide con Bivasia (vedere paragrafo 4.5).
Di conseguenza, riguardo agli inibitori de! CYP3A4, l’uso concomitante di Bivasia con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori dell’HIV-proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat è controindicato (vedere paragrafì 4.3 e 4.5). Se la terapia con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più) non può essere evitata, il trattamento con Bivasia deve essere sospeso (e deve essere valutato l’uso di un’altra statina) durante la terapia. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa Bivasia con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere paragrafì 4.2 e 4.5). L’assunzione concomitante di succo di pompelmo e Bivasia deve essere evitata.
Simvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso sistemico di acido fusidico è considerato indispensabile, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti trattati con acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente il medico se avverte qualsiasi sintomo di debolezza, dolore o indolenzimento muscolare.
La terapia con statine può essere reintrodotta 7 giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.
In circostanze eccezionali, qualora sia necessario un uso prolungato di acido fusidico sistemico, per esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrazione di Bivasia e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico.
L’uso concomitante di Bivasia a dosi superiori a 10 mg/20 mg al giorno e di niacina a dosi ipolipemizzanti (≥ l g/die) deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all’aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).
Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die), entrambi possono causare miopatia quando somministrati da soli.
In uno studio clinico (follow-up mediano di 3,9 anni) che ha coinvolto pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare e con livelli di C-LDL ben controllati con simvastatina 40 mg/die con o senza ezetimibe 10 mg, non vi è stato alcun beneficio aggiuntivo sugli esiti cardiovascolari con l’aggiunta di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die). Pertanto, i medici che prendono in considerazione la terapia di associazione con simvastatina e dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) o prodotti contenenti niacina devono soppesare attentamente i potenziali rischi e benefici e devono monitorare attentamente i pazienti per qualsiasi segno o sintomo di dolore muscolare, sensibilità, o debolezza, in particolare durante i mesi iniziali della terapia e quando le dosi di uno o dell’altro medicinale vengono aumentate.
Inoltre, in questo studio, l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,24% per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10 mg/40 mg rispetto all’1,24% per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10 mg/40 mg co-somministrate con acido nicotinico/laropiprant 2.000 mg/40 mg a rilascio modificato. Sebbene l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, poiché l’incidenza di miopatia è più alta nei pazienti cinesi rispetto ai non cinesi, la somministrazione concomitante di Bivasia con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1g/die) non è raccomandata nei pazienti asiatici.
Acipimox è strutturalmente correlato alla niacina. Sebbene acipimox non sia stato studiato, il rischio di effetti tossici correlati ai muscoli può essere simile a quello della niacina.
L’uso concomitante di Bivasia a dosi superiori a 10 mg/20 mg al giorno ed amiodarone, amlodipina, verapamil, o diltiazem deve essere evitato. Nei pazienti con IF omozigote, l’uso combinato di Bivasia a dosi superiori a 10 mg/40 mg al giorno con lomitapide deve essere evitato (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.5).
I pazienti che assumono altri medicinali di cui è nota la capacità di avere a dosi terapeutiche un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 quando usati in concomitanza con Bivasia, particolarmente con le dosi più alte di Bivasia, possono avere un aumento del rischio di miopatia. In caso di cosomministrazione di Bivasia con un moderato inibitore del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 2-5 volte), può essere necessario un aggiustamento della dose. Per alcuni moderati inibitori del CYP3A4 ad esempio il diltiazem, è raccomandata una dose massima di 10 mg/20 mg di Bivasia (vedere paragrafo 4.2).
La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe/simvastatina somministrato con i fibrati non sono state studiate. Vi è un rischio aumentato di miopatia quando viene fatto uso concomitante di simvastatina e fibrati (specialmente gemfibrozil). Pertanto, l ‘uso concomitante di Bivasia e gemfibrozil è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e l’uso concomitante con altri fibrati non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Enzimi epatici
In studi controllati di somministrazione combinata in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe e simvastatina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 volte il LSN) (vedere paragrafo 4.8).
In uno studio IMPROVE-IT, 18,144 pazienti con malattia coronarica e storia di eventi di sindrome coronarica acuta (SCA), sono stati randomizzati per ricevere 10/40 mg die (n=9067) o 40 mg die di simvastatina (n=9077). Durante un follow up mediano di 6 anni, l’incidenza degli aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il limite normale superiore) è stato del 2.5% per ezetimibe/simvastatina e del 2.3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.8.).
In uno studio clinico controllato nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (periodo di follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 volte il LSN) è stata 0,7 % per ezetimibe/simvastatina e 0,6 % per il placebo (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di eseguire test della funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento con Bivasia e successivamente quando clinicamente indicato. I pazienti titolati alla dose di 10 mg/80 mg devono sottoporsi a un ulteriore test prima della titolazione, 3 mesi dopo la titolazione alla dose di 10 mg/80 mg, e in seguito con cadenza periodica (per es., semestrale) per il primo anno di trattamento. Deve essere rivolta particolare attenzione ai pazienti che sviluppano aumenti delle transaminasi sieriche ed in questi pazienti i test ematici devono essere ripetuti prontamente ed eseguiti con maggior frequenza in seguito. Se i livelli di transaminasi mostrano evidenza di progressione, in particolare se aumentano fino a 3 volte il limite superiore alla norma e sono persistenti, i trattamento con il farmaco deve essere interrotto. Notare che le ALT possono derivare dal muscolo, pertanto un aumento di ALT e di CK può indicare miopatia (vedere sopra Mìopatìa/Rabdomìolìsì).
Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, compresa la simvastatina. Qualora si verifichi un grave danno epatico con sintomi
clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con Bivasia interrompere immediatamente la terapia. Qualora non si trovi un’eziologia alternati non ricominciare la terapia con Bivasia.
Bivasia deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano quantità rilevanti di alcol. Insufficienza epatica
A causa degli effetti sconosciuti dell’aumento dell’esposizione all’ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, Bivasia non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).
Diabete mellito
Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica.
Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI>30Kg/m2 livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che biochimico in accordo con le linee guida nazionali.
Popolazione pediatrica (da 10 a 17 anni d’età)
La sicurezza e l’efficacia dell’ezetimibe co-somministrato con simvastatina in pazienti da 10 a 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato effettuato in ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II o stadi superiori) e in ragazze in post-menarca da almeno un anno.
In questo studio controllato limitato, non è stato in genere individuato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti ragazzi o ragazze, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, non sono stati studiati gli effetti dell’ezetimibe per un periodo di trattamento >33 settimane sulla crescita e sulla maturazione sessuale (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).
La sicurezza e l’efficacia dell’ezetimibe co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono stati studiati nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età.
L’ezetimibe non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 10 anni o in ragazze in pre-menarca (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).
L’efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe in pazienti di età inferiore a 17 anni per ridurre morbilità e mortalità in età adulta non è stata studiata.
Fibrati
Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia dell’ezetimibe somministrato con i fibrati (vedere sopra e paragrafì 4.3 e 4.5).
Se Bivasia viene aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell’International Normalised Ratio deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).
Malattia interstiziale polmonare
Con alcune statine, compresa la simvastatina, sono stati segnalati casi di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che il paziente abbia sviluppato malattia interstiziale polmonare, la terapia con Bivasia deve essere interrotta.
Eccipiente
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco
