Bosenzpen: effetti indesiderati e controindicazioni

Bosenzpen (Bosentan) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie: Trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per migliorare la capacità di fare esercizio fisico nonché i sintomi in pazienti in classe funzionale OMS III. È stata dimostrata efficacia per: Ipertensione arteriosa polmonare primaria (idiopatica ed ereditabile) Ipertensione arteriosa polmonare secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa Ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemico-polmonari congeniti e Sindrome di Eisenmenger Sono stati dimostrati miglioramenti anche in pazienti con PAH in classe funzionale OMS II (vedere paragrafo 5.1). Bosentan è anche indicato per ridurre il numero di nuove ulcere digitali in pazienti con sclerosi sistemica e ulcere digitali attive (vedere paragrafo 5.1).

Come tutti i farmaci, però, anche Bosenzpen ha effetti indesiderati (spesso anche chiamati effetti collaterali), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Bosenzpen, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti indesiderati, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante.

Bosenzpen: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Compromissione epatica da moderata a grave, cioè classe B o C di Child- Pugh (vedere paragrafo 5.2)

Valori basali di aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT), 3 volte maggiori rispetto al limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4)

Uso concomitante della ciclosporina A (vedere paragrafo 4.5)

Gravidanza (vedere paragrafì 4.4 e 4.6)

Donne in età fertile che non usano un metodo di contraccezione affidabile (vedere paragrafì 4.4, 4.5 e 4.6)

 

Bosenzpen: effetti indesiderati

In 20 studi controllati con placebo, condotti per varie indicazioni terapeutiche, sono stati trattati con bosentan 2.486 pazienti a dosaggi giornalieri compresi tra i 100 mg ed i 2000 mg e 1.838 pazienti sono stati trattati con placebo. La durata media del trattamento è stata di 45 settimane. Le reazioni avverse sono state definite come eventi che si verificano in almeno l’1% dei pazienti trattati con bosentan e con una frequenza superiore di almeno lo 0,5% a quanto avvenuto nel gruppo placebo. Le reazioni avverse più frequenti sono: cefalea (11,5%),

edema/ritenzione dei fluidi (13,2%), test di funzionalità epatica alterati (10,9%) e anemia/diminuzione dell’emoglobina (9,9%).

Il trattamento con bosentan è stato associato con elevazioni dose-dipendenti delle aminotransferasi epatiche e ad una diminuzione della concentrazione dell’emoglobina (vedere paragrafo 4.4, Avvertenze specìalì e precauzìonì dì ìmpìego).

Le reazioni avverse osservate nei 20 studi controllati con placebo e nell’esperienza post-marketing con bosentan sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra tutte le reazioni avverse avvenute e le reazioni avverse avvenute nell’utilizzo per le indicazioni approvate.

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Anemia, diminuzione dell’emoglobina (vedere paragrafo 4.4)
	Non nota	Anemia o diminuzione dell’emoglobina che richiedono una trasfusione di globuli rossi1
	Non comune	Trombocitopenia1
	Non comune	Neutropenia, leucopenia1
Disturbi del sistema immunitario	Comune	Reazioni di ipersensibilità (che includono: dermatite, prurito ed eruzione cutanea)2
	Raro	Anafilassi e/o angioedema1
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea3
	Comune	Sincope1,4
Patologie dell’occhio	Non nota	visione offuscata
Patologie cardiache	Comune	Palpitazioni1,4
Patologie vascolari	Comune	Rossore
	Comune	Ipotensione1,4
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Congestione nasale
Patologie gastrointestinali	Comune	Malattia da reflusso gastroesofageo Diarrea
Patologie epatobiliari	Molto comune	Alterazione dei test di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4)
	Non comune	Aumenti delle amino transferasi epatiche associate ad epatite (inclusa

		possibile esacerbazione dell’ epatite sottostante ) e/o ittero1 (vedere paragrafo 4.4).
	Raro	Cirrosi epatica, insufficienza epatica1
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eritema
Patologie sistemiche e	Molto comune	Edema, ritenzione di
condizioni relative alla sede di		fluidi5
somministrazione

1 Dati derivati dall’esperienza post-marketing, frequenze basate su modelli statistici di dati di studi clinici controllati con placebo

2 Le reazioni di ipersensibilità sono state segnalate nel 9,9% dei pazienti trattati con bosentan e nel 9,1% dei pazienti trattati con placebo

3 La cefalea è stata segnalata nell’11,5% dei pazienti trattati con bosentan e nel 9,8% dei pazienti trattati con placebo.

4 Questi tipi di reazioni possono anche essere correlate alla patologia di base.

5 L’edema o la ritenzione idrica sono stati riferiti nell’13,2% dei pazienti trattati con bosentan e nel 10,9% dei pazienti trattati con placebo.

Nel periodo post-marketing, dopo terapia prolungata con Bosentan Medac, sono stati segnalati rari casi di cirrosi epatica non spiegata in pazienti con molteplici comorbidità ed esposti a molteplici terapie farmacologiche,. Ci sono anche state rare segnalazioni di insufficienza epatica. Questi casi rinforzano l’importanza della stretta aderenza al programma di monitoraggio mensile della funzionalità epatica per l’intera durata del trattamento con Bosentan Medac (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Studi clinici non controllati in pazienti pediatrici:

Il profilo di sicurezza nel primo studio pediatrico non controllato eseguito con compresse rivestite (BREATHE 3: n = 19, età mediana 10 anni [intervallo 3-15 anni], in aperto bosentan 2 mg/kg due volte al giorno; durata del trattamento 12 settimane) è stato simile a quello osservato nei trial registrativi eseguiti su pazienti adulti con PAH. Nel BREATHE 3, le reazioni avverse più frequenti sono stati rossore (21%), cefalea e alterazioni nei test di funzionalità epatica (16% ciascuno).

Un’analisi aggregata degli studi pediatrici non controllati condotti nella PAH con compresse dispersibili di bosentan 32 mg (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Estensione) ha incluso un totale di 100 bambini trattati con bosentan 2 mg/kg due volte al giorno (n=33), 2 mg/kg tre volte al giorno (n=31) o 4 mg/kg due volte al giorno (n=36). All’arruolamento 6 pazienti avevano tra i 3 mesi e 1 anno di età, 15 bambini avevano tra 1 e meno di 2 anni di età e 79 avevano tra i 2 e i 12 anni di età. La durata mediana del trattamento è stata di 71,8 settimane (intervallo 0,4- 258 settimane).

Il profilo di sicurezza dell’analisi aggregata degli studi pediatrici non controllati era simile a quello osservato negli studi pilota nei pazienti adulti con PAH ad eccezione delle infezioni che erano riportate con maggiore frequenza rispetto agli adulti (69,0% versus 41,3%). Questa differenza nella frequenza delle

infezioni potrebbe essere in parte dovuta alla più lunga mediana di esposizione al trattamento nei pazienti pediatrici (mediana di 71,8 settimane) rispetto ai pazienti adulti (mediana di 17,4 settimane). Gli eventi avversi più frequenti sono stati infezioni del tratto superiore delle vie respiratorie (25%), ipertensione (arteriosa) polmonare (20%), nasofaringite (17%), febbre (15%), vomito (13%), bronchite (10%), dolore addominale (10%) e diarrea (10%). Non ci sono state differenze sostanziali nella frequenza degli eventi avversi tra i pazienti con più e con meno di 2 anni, anche se questo dato si basa solo su 21 pazienti con meno di 2 anni, inclusi 6 pazienti tra i 3 mesi e 1 anno di età. Eventi avversi relativi ad anomalie a livello epatico e anemia/riduzione dell’emoglobina sono comparsi nel 9% e nel 5% dei pazienti, rispettivamente.

In uno studio randomizzato controllato verso placebo condotto in pazienti PPHN (FUTURE-4) un totale di 13 neonati sono stati trattati con la formulazione in compresse dispersibili di bosentan al dosaggio di 2 mg/kg due volte al giorno (8 pazienti erano trattati con placebo). La durata mediana del trattamento con bosentan e placebo è stata rispettivamente di 4,5 giorni (intervallo 0,5-10,0 giorni) e 4,0 giorni (intervallo 2,5-6,5 giorni). Gli eventi avversi più frequenti nei gruppi trattati con bosentan e con placebo sono stati rispettivamente anemia e diminuzione dell’emoglobina (7 e 2 pazienti), edema generalizzato (3 e 0 pazienti) e vomito (2 e 0 pazienti).

Anomalie negli esami di laboratorio

Anomalie negli esami epatici

Nel programma clinico, innalzamenti dose dipendenti delle amino transferasi epatiche si sono generalmente verificati nelle prime 26 settimane del trattamento, si sono sviluppati di solito gradualmente e nella maggioranza dei casi sono stati asintomatici. Nel periodo post-marketing sono stati segnalati rari casi di cirrosi e insufficienza epatica.

Il meccanismo di questo effetto avverso non è chiaro. Potrebbe essere possibile che tali aumenti dell’aminotransferasi si invertano spontaneamente quando si continua il trattamento utilizzando la dose di mantenimento di bosentan o dopo una riduzione del dosaggio, ma la sospensione o cessazione potrebbe risultare necessaria (vedere paragrafo 4.4).

Nei dati integrati dei 20 studi controllati con placebo è stato osservato un aumento dei livelli di aminotransferasi epatica ≥ di 3 volte rispetto al limite superiore della normalità (ULN) nell’11,2% dei pazienti trattati con il bosentan in confronto al 2,4% dei pazienti che avevano assunto il placebo.

Aumenti ≥8 × ULN sono stati osservati nel 3,6% dei pazienti trattati con bosentan e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo. Gli aumenti delle aminotransferasi sono stati associati con aumenti della bilirubinemia (≥ 2 × ULN) senza evidenze di ostruzione biliare nello 0,2% (5 pazienti) dei pazienti trattati con bosentan e nello 0,3% (6 pazienti) dei pazienti trattati con placebo.

In un’analisi aggregata di 100 pazienti PAH provenienti da studi pediatrici non controllati FUTURE1/2 e FUTURE 3/Estensione, l’aumento delle aminotransferasi epatiche ≥ 3 × ULN è stato osservato nel 2% dei pazienti.

Nello studio FUTURE-4 che ha incluso 13 neonati con PPHN trattati con bosentan 2 mg/kg due volte al giorno per meno di 10 giorni (intervallo 0,5-10,0 giorni) non si sono osservati casi di innalzamento delle aminotransferasi epatiche ≥ 3 ×

ULN durante il trattamento, tuttavia si è osservato un caso di epatite tre giorni dopo la fine del trattamento con bosentan.

Emoglobina

Negli studi controllati verso placebo in pazienti adulti, una riduzione, rispetto ai livelli di inizio studio, della concentrazione emoglobinica a livelli inferiori a 10 g/dL, è stata rilevata nell’8% dei pazienti trattati con bosentan e nel 3,9% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4).

Nell’analisi aggregata di 100 bambini con PAH arruolati negli studi pediatrici non controllati FUTURE1/2, FUTURE 3/Estensione, una diminuzione della concentrazione di emoglobina al di sotto di 10 g/dL dall’inizio dello studio è stata riportata nel 10% dei pazienti. Non ci sono state diminuzioni al di sotto degli 8 g/dL.

Nello studio FUTURE-4, 6 dei 13 pazienti neonati con PPHN trattati con bosentan hanno manifestato una diminuzione dell’emoglobina durante il trattamento, da valori entro l’intervallo di riferimento all’inizio dello studio fino al di sotto del più basso valore del limite.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni- reazioni-avverse

 

Bosenzpen: avvertenze per l’uso

L’efficacia di bosentan non è stata stabilita nei pazienti affetti da grave ipertensione arteriosa polmonare. È necessario considerare il passaggio ad una terapia raccomandata per la fase grave della malattia (ad es. epoprostenolo) nel caso in cui dovessero deteriorarsi le condizioni cliniche (vedere paragrafo 4.2).

Non è stato determinato l’equilibrio tra benefici e rischi del bosentan nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare in classe funzionale OMS I. La terapia con bosentan va iniziata solo se la pressione arteriosa sistolica sistemica è maggiore di 85 mmHg.

Bosentan non ha dimostrato di avere un effetto benefico sulla guarigione delle ulcere digitali esistenti.

Funzionalità epatica

Aumenti dell’aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi (AST e ALT) associati al bosentan sono dose dipendenti. Variazioni dei livelli enzimatici epatici si verificano normalmente entro le prime 26 settimane del trattamento però potrebbero anche verificarsi più tardi nel trattamento (vedere paragrafo 4.8). È probabile che tali aumenti siano in parte dovuti all’inibizione competitiva dell’eliminazione dei sali biliari dagli epatociti ma altri meccanismi, che non sono stati ancora chiaramente definiti, contribuiscono probabilmente all’insorgenza della disfunzione epatica. Non sono esclusi l’accumulo di bosentan negli epatociti che porta alla citolisi con danno potenzialmente grave alla funzionalità epatica o un meccanismo immunologico. Il rischio di disfunzione epatica potrebbe inoltre essere aumentato se le specialità medicinali inibitrici della pompa di esportazione dei sali biliari, ad esempio rifampicina, glibenclamide e ciclosporina A (vedere paragrafo 4.3 e 4.5), vengono somministrate in concomitanza con il bosentan. Sono però disponibili dati limitati a riguardo.

I livelli di aminotransferasi epatica vanno misurati prima dell’inizio del trattamento e poi ad intervalli mensili durante il trattamento con

Bosentan Medac. È inoltre necessario misurare i livelli di aminotransferasi epatica 2 settimane dopo qualsiasi aumento della dose.

Raccomandazioni in caso di aumenti di ALT/AST

Livelli di ALT/AST Raccomandazioni per il trattamento e il

monitoraggio

> 3 e ≤ 5 × ULN Il risultato deve essere confermato con un secondo

esame della funzionalità epatica; se i valori vengono confermati deve essere presa la decisione, sulla base della singola persona, di continuare il trattamento con Bosentan Medac, possibilmente a dose ridotta, oppure di sospendere la somministrazione di Bosentan Medac (vedere paragrafo 4.2). Monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se tali livelli dovessero tornare ai valori osservati prima del trattamento, valutare la possibilità di continuare o riprendere la terapia con Bosentan Medac a seconda delle condizioni descritte di seguito.

> 5 e ≤8 × ULN Il risultato deve essere confermato con un secondo

esame della funzionalità epatica; se i valori vengono confermati, sospendere il trattamento e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, può essere considerata la possibilità di riprendere la terapia con Bosentan Medac secondo le condizioni descritte di seguito.

> 8 × ULN Sospendere il trattamento e non considerare affatto la

possibilità di riprendere la terapia con Bosentan Medac. Nel caso si osservassero sintomi clinici associati di danno epatico, cioè nausea, vomito, febbre, dolori addominali, ittero, letargia o affaticamento insoliti, sindromi simili all’influenza (artralgia, mialgia, febbre), sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilità di riprendere la terapia con Bosentan Medac.

Ripresa del trattamento

Considerare di riprendere il trattamento con Bosentan Medac solo se i benefici potenziali della terapia con Bosentan Medac sono maggiori dei rischi potenziali e quando i livelli di aminotransferasi epatica rientrano nei valori osservati prima del trattamento. Si consiglia di consultare un epatologo. La ripresa della terapia deve seguire le linee guida descritte dettagliatamente nel paragrafo 4.2. I livelli di aminotransferasi vanno controllati entro 3 giorni dalla ripresa della terapia, poi dopo altre 2 settimane e, successivamente, in base alle raccomandazioni sopra riportate.

ULN = Upper Limit of Normal (limite superiore di normalità)

Concentrazione emoglobinica

Il trattamento con bosentan è stato associato a diminuzioni dose-correlate della concentrazione emoglobinica (vedere paragrafo 4.8). Negli studi controllati con placebo le diminuzioni della concentrazione emoglobinica correlate al bosentan non sono state progressive e si sono stabilizzate dopo le prime 4–12 settimane di trattamento. Si raccomanda di controllare le concentrazioni emoglobiniche prima di iniziare il trattamento, ogni mese durante i primi 4 mesi e, successivamente, ad intervalli trimestrali. Nel caso in cui si verificasse una diminuzione della concentrazione emoglobinica clinicamente rilevante, è

necessario effettuare un’ulteriore analisi ed altre indagini per determinarne la causa e l’eventuale necessità di sottoporre il paziente ad un trattamento specifico. Nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni di emazie (vedere paragrafo 4.8).

Donne in età fertile

Tenendo conto che Bosentan Medac può rendere inefficace la terapia contraccettiva ormonale, che l’ipertensione polmonare può aggravarsi durante la gravidanza nonché degli effetti teratogeni osservati negli animali:

Il trattamento con Bosentan Medac non deve essere iniziato nelle donne in età fertile a meno che non usino metodi anticoncezionali affidabili e abbiano ottenuto un esito negativo nel test di gravidanza prima del trattamento

Durante il trattamento con Bosentan Medac i contraccettivi ormonali non possono costituire l’unico metodo di contraccezione

Si raccomanda di eseguire ogni mese il test di gravidanza al fine di scoprire precocemente un’eventuale gravidanza

Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.5 e 4.6. Malattia veno-occlusiva polmonare

Episodi di edema polmonare sono stati segnalati in pazienti con malattia veno- occlusiva polmonare che utilizzavano vasodilatatori (soprattutto prostacicline). Di conseguenza, in caso compaiano segni di edema polmonare quando bosentan è somministrato in pazienti con PAH, deve essere considerata la possibilità che sia associata la malattia veno-occlusiva. Nel periodo post- marketing vi sono state rare segnalazioni di edema polmonare in pazienti trattati con bosentan che avevano una diagnosi di sospetta malattia veno- occlusiva polmonare.

Pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare con concomitante insufficienza ventricolare sinistra

Non sono stati condotti studi specifici In pazienti affetti da ipertensione polmonare e concomitante disfunzione ventricolare sinistra. Tuttavia, 1.611 pazienti (804 trattati con bosentan e 807 trattati con placebo) affetti da grave insufficienza cardiaca cronica (CHF) sono stati trattati per un periodo medio di 1,5 anni durante uno studio controllato con placebo (studio AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). In questo studio vi è stata una maggior incidenza di ospedalizzazione per CHF durante le prime 4–8 settimane di trattamento con bosentan, che potrebbe essere dovuta alla ritenzione dei liquidi. In questo studio la ritenzione dei liquidi si è manifestata con un immediato aumento di peso, una diminuita concentrazione di emoglobina e una maggiore incidenza degli edema della gamba. Al termine di questo studio non sono state riscontrate differenze nelle ospedalizzazioni totali per insufficienza cardiaca cronica e nella mortalità, fra i pazienti trattati con bosentan e quelli del gruppo placebo. Di conseguenza si raccomanda di controllare i pazienti in relazione agli eventuali segni di ritenzione dei liquidi (per es. aumento di peso), soprattutto se soffrono anche di una disfunzione sistolica grave. In questo caso, si raccomanda di iniziare un trattamento con diuretici o di aumentare le dosi dei diuretici, nel caso in cui tale trattamento fosse già in essere. Il trattamento con i diuretici

deve essere preso in considerazione nei pazienti con segni di ritenzione dei liquidi prima dell’inizio del trattamento con Bosentan Medac.

Ipertensione arteriosa polmonare associata ad infezione da HIV

L’esperienza in studi clinici per l’utilizzo di bosentan in pazienti con PAH associata ad infezione da HIV, trattati con farmaci antiretrovirali, è limitata (vedere paragrafo 5.1). Uno studio di interazione tra bosentan e lopinavir+ritonavir in soggetti sani ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan con il livello massimo raggiunto durante i primi 4 giorni di trattamento (vedere paragrafo 4.5). Quando il trattamento con Bosentan Medac viene iniziato in pazienti che necessitano di inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir, la tollerabilità del Bosentan Medac, per i pazienti, deve essere accuratamente monitorata ponendo una speciale attenzione, nelle fasi precoci dell’inizio del trattamento, al rischio di ipotensione e ai test di funzionalità epatica. Quando il bosentan è utilizzato in combinazione con medicinali antiretrovirali non può essere escluso un aumento a lungo termine del rischio di tossicità epatica e di eventi avversi ematologici. A causa delle potenziali interazioni, correlate all’effetto di induzione del bosentan sul CYP450 (vedere paragrafo 4.5), che potrebbero influire sull’efficacia della terapia antiretrovirale, questi pazienti dovrebbero essere seguiti attentamente anche per quanto riguarda la loro infezione da HIV.

Ipertensione polmonare secondaria a malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)

La sicurezza e la tollerabilità di bosentan sono state esaminate in uno studio esplorativo, non controllato, della durata di 12 settimane su 11 pazienti con ipertensione polmonare secondaria a BPCO grave (stadio III della classificazione GOLD). Sono stati osservati un aumento del volume ventilatorio al minuto ed un calo nella saturazione di ossigeno, e il più frequente evento avverso è stata la dispnea che si è risolta con la sospensione di bosentan.

Uso concomitante di altri medicinali

L’usi concomitante di Bosentan Medac e ciclosporina A è controindicato (vedere paragrafì 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di Bosentan Medac con glibenclamide, fluconazolo e rifampicina non è raccomandato. Per ulteriori dettagli far riferimento al paragrafo 4.5.

La somministrazione concomitante di Bosentan Medac sia con un inibitore di CYP3A4 che con un inibitore di CYP2C9 deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

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Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco