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Brilique: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Brilique (Ticagrelor) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Brilique, in co-somministrazione con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti con sindrome coronarica acuta (SCA) o storia di infarto miocardico (IM) ed un alto rischio di sviluppare un evento aterotrombotico (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).

Brilique: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Brilique? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Brilique: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: antiaggreganti piastrinici, esclusa l’eparina.

Codice ATC: B01AC24.

Meccanismo d’azione

Brilique contiene ticagrelor, appartenente alla classe chimica delle ciclopentiltriazolopirimidine

(CPTP), che è un antagonista orale, diretto, selettivo e reversibile del recettore P2Y12 e previene l’attivazione e l’aggregazione piastrinica P2Y12 dipendente ADP mediata.

Ticagrelor non impedisce il legame dell’ADP, ma quando si lega al recettore P2Y12 impedisce la trasduzione del segnale indotta dall’ADP. Poiché le piastrine hanno un ruolo nell’esordio e/o evoluzione delle complicanze trombotiche della malattia aterosclerotica, l’inibizione della funzione delle piastrine ha dimostrato di ridurre il rischio di eventi CV come morte, IM o ictus.

Ticagrelor inoltre aumenta i livelli endogeni locali di adenosina attraverso l’inibizione del trasportatore nucleosidico equilibrativo -1 (ENT-1).

Ticagrelor ha dimostrato di aumentare i seguenti effetti adenosina-indotti in soggetti sani e in pazienti con SCA: vasodilatazione (misurata come aumento del flusso sanguigno coronarico in volontari sani e in pazienti con SCA; mal di testa), inibizione della funzione delle piastrine (nel sangue umano intero in vitro) e dispnea. Tuttavia, non è stato chiarito il legame tra l’aumento osservato dell’adenosina e gli esiti clinici (ad es. morbilità-mortalità).

Effetti farmacodinamici

Insorgenza dell’azione (Onset)

Nei pazienti con coronaropatia stabile (CAD) trattati con ASA, ticagrelor induce una rapida insorgenza dell’effetto farmacologico, come dimostrato da un’inibizione dell’aggregazione piastrinica (IPA) media per ticagrelor, 0,5 ore dopo una dose da carico di 180 mg, di circa il 41% con un effetto massimo sull’IPA dell’89% entro 2-4 ore successive dalla dose, e mantenuto tra 2 e 8 ore. Il 90% dei pazienti presentava un’IPA finale >70% entro 2 ore dopo la dose.

Reversibilità dell’azione (Offset)

Se una procedura CABG è stata pianificata, il rischio di sanguinamento con ticagrelor è aumentato rispetto a clopidogrel quando interrotto meno di 96 ore prima dell’intervento.

Dati relativi al cambio di terapia

Il passaggio da clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg due volte al giorno risulta in un aumento assoluto dell’IPA del 26,4%, mentre il passaggio da ticagrelor a clopidogrel risulta in una diminuzione assoluta dell’IPA pari al 24,5%. I pazienti possono passare dalla terapia con clopidogrel a quella con ticagrelor senza interruzione dell’effetto antipiastrinico (vedere paragrafo 4.2).

Efficacia e sicurezza clinica

L’evidenza clinica dell’efficacia e sicurezza di ticagrelor deriva da due studi di fase 3:

• Lo studio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], di confronto tra ticagrelor e clopidogrel, entrambi somministrati in associazione ad ASA ed altra terapia standard.

• Lo studio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], di confronto tra ticagrelor in associazione ad ASA e la terapia con solo ASA.

Studio PLATO (Sindrome Coronarica Acuta)

Lo studio PLATO ha incluso 18.624 pazienti che si presentavano entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi di angina instabile (UA), infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (NSTEMI) o infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI), ed erano stati inizialmente trattati farmacologicamente o con intervento coronarico percutaneo (PCI) o con CABG.

Efficacia clinica

A parità di dose giornaliera di ASA, ticagrelor 90 mg due volte al giorno è risultato superiore a clopidogrel 75 mg/die nella prevenzione dell’endpoint composito di morte per cause CV, IM o ictus, con la differenza guidata dalla riduzione di morti CV e IM. I pazienti ricevevano una dose da carico di clopidogrel da 300 mg (era possibile una dose da 600 mg in caso di PCI) oppure di ticagrelor da 180 mg.

Il risultato è stato raggiunto precocemente (riduzione del rischio assoluto [ARR] 0,6% e riduzione del rischio relativo [RRR] del 12% a 30 giorni), con un effetto del trattamento che si è mantenuto costante nei 12 mesi, ottenendo un’ARR dell’1,9% all’anno ed una RRR del 16%. Questi dati suggeriscono che è opportuno trattare i pazienti con ticagrelor 90 mg due volte al giorno per 12 mesi (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento di 54 pazienti affetti da SCA con ticagrelor invece che con clopidogrel eviterebbe l’insorgenza di 1 evento aterotrombotico; il trattamento di 91 pazienti eviterebbe 1 morte CV (Tabella 4).

L’effetto del trattamento con ticagrelor rispetto a clopidogrel risulta coerente in tutti i sottogruppi di pazienti suddivisi per caratteristiche comprendenti peso, sesso, anamnesi di diabete mellito, attacco ischemico transitorio o ictus non emorragico, rivascolarizzazione, terapie concomitanti comprendenti eparine, inibitori GpIIb/IIIa ed inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5), diagnosi finale dell’evento (STEMI, NSTEMI o UA) e percorso di trattamento assegnato alla randomizzazione (invasivo o medico).

È stata osservata un’interazione debolmente significativa fra il trattamento e la regione geografica, per cui l’Hazard Ratio (HR) per l’endpoint primario favorisce ticagrelor nel resto del mondo, mentre favorisce clopidogrel in Nord America, che rappresenta approssimativamente il 10% della popolazione globale studiata (valore di p dell’interazione=0,045). Analisi esplorative suggeriscono una possibile associazione con la dose di ASA, dal momento che è stata osservata un’efficacia ridotta con ticagrelor associata a dosi crescenti di ASA. La dose cronica giornaliera di ASA, somministrato insieme a Brilique, deve essere compresa tra 75 e 150 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Ticagrelor ha ridotto l’insorgenza dell’endpoint composito primario rispetto al clopidogrel in entrambe le popolazioni UA/NSTEMI e STEMI (Tabella 4). Perciò, Brilique 90 mg due volte al giorno in associazione ad un basso dosaggio di ASA può essere usato in pazienti con SCA (angina instabile, infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST [NSTEMI] o infarto miocardico con innalzamento del tratto ST [STEMI]); compresi i pazienti trattati farmacologicamente e quelli sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) o ad impianto di by-pass aorto-coronarico (CABG).

Tabella 4-Analisi degli endpoint di efficacia primari e secondari (PLATO)

Ticagrelor 90 mg due volte al giorno(% di pazienti con evento)N=9.333 Clopidogrel 75 mg una volta al giorno (% di pazienti con evento)N=9.291 ARRa (%/anno) RRRa(%) (95% CI) p-value
Morte CV, IM (escluso IM silente) o ictus9,310,9 1,916 (8; 23)0,0003
Intenzione di trattamento invasivo8,510,01,716 (6; 25)0,0025
Intenzione di trattamento medico11,313,22,315 (0,3; 27)0,0444d
Morte CV3,84,81,121 (9; 31)0,0013
IM (escluso IM silente)b5,46,41,116 (5; 25)0,0045
Ictus1,31,1-0,2-17 (-52; 9)0,2249
Mortalità per tutte le cause, IM (escluso IM silente) o ictus9,711,52,116 (8; 23)0,0001
Morte CV, IM totale, ictus, SRI, RI, TIA, o altri ATEc13,815,72,112 (5; 19)0,0006
Mortalità per tutte le cause4,35,41,422 (11; 31)0,0003d
Trombosi da stent definita1,21,70,632 (8; 49)0,0123d

a ARR = riduzione del rischio assoluto; RRR = riduzione del rischio relativo = (1-Hazard ratio) x 100%. Una RRR negativa indica un aumento del rischio relativo.

b Escluso IM silente.

c SRI = ischemia ricorrente severa; RI = ischemia ricorrente; TIA = attacco ischemico transitorio; ATE = evento aterotrombotico. Il IM totale comprende il IM silente, con data dell’evento fissata alla data della diagnosi.

d Valore di significatività nominale; tutti gli altri valori sono formalmente statisticamente significativi in base a test gerarchico predefinito.

Sottostudio di genetica dello studio PLATO

La genotipizzazione di CYP2C19 e ABCB1 di 10.285 pazienti dello studio PLATO ha permesso di associare i risultati clinici dello studio con la distribuzione genotipica. La superiorità di ticagrelor nei confronti del clopidogrel nel ridurre gli eventi cardiovascolari maggiori non ha subìto l’influenza del genotipo CYP2C19 o ABCB1 del paziente. Come riportano i dati complessivi dello studio PLATO, l’incidenza dei sanguinamenti Maggiori Totali secondo i criteri PLATO non differisce tra ticagrelor e clopidogrel, a prescindere dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. L’incidenza dei sanguinamenti Maggiori Non correlati a CABG secondo PLATO era aumentata con ticagrelor rispetto a clopidogrel nei pazienti con uno o più alleli del CYP2C19 a funzione ridotta, ma simile a clopidogrel nei pazienti senza alleli a funzione ridotta.

Associazione composita di efficacia e sicurezza

L’associazione composita di efficacia e sicurezza (morte CV, IM, ictus, o sanguinamenti Totali Maggiori secondo i criteri PLATO) indica che il beneficio in termini di efficacia di ticagrelor rispetto a clopidogrel non è annullato dagli eventi di sanguinamento Maggiore (ARR 1,4%; RRR 8%; HR 0,92; p=0,0257) nei 12 mesi successivi alla SCA.

Sicurezza clinica

Sottostudio Holter

Al fine di studiare l’insorgenza di pause ventricolari ed altri episodi di aritmia durante lo studio PLATO, gli sperimentatori hanno eseguito un monitoraggio Holter in un sottogruppo di quasi 3.000 pazienti, dei quali circa 2.000 disponevano di registrazioni relative sia alla fase acuta della Sindrome Coronarica Acuta, sia dopo un mese. La variabile primaria di interesse era rappresentata dall’insorgenza di pause ventricolari ≥3 secondi. Nella fase acuta più pazienti trattati con ticagrelor (6,0%) hanno avuto pause ventricolari rispetto a quelli trattati con clopidogrel (3,5%); dopo 1 mese il 2,2% e 1,6%, rispettivamente (vedere paragrafo 4.4). L’aumento delle pause ventricolari nella fase acuta della SCA è stato più pronunciato nei pazienti trattati con ticagrelor con anamnesi di ICC (9,2% verso 5,4% nei pazienti senza anamnesi di ICC; per i pazienti trattati con clopidogrel, 4,0% nei pazienti con anamnesi di ICC verso 3,6% in quelli senza anamnesi di ICC). Questa differenza non è stata osservata dopo un mese: 2,0% verso 2,1% per i pazienti trattati con ticagrelor con e senza anamnesi di ICC rispettivamente; e 3,8% verso 1,4% con clopidogrel. In questa popolazione di pazienti non sono state rilevate conseguenze cliniche avverse associate a questa differenza (comprese le applicazioni di pacemaker).

Studio PEGASUS (Storia di Infarto Miocardico)

Lo studio PEGASUS TIMI-54 è uno studio di 21.162 pazienti, randomizzato, doppio cieco, placebo-controllato, guidato dagli eventi, a gruppi paralleli, internazionale e multicentrico disegnato per valutare la prevenzione di eventi aterotrombotici con ticagrelor somministrato in 2 dosi (sia 90 mg due volte al giorno che 60 mg due volte al giorno) associato ad una bassa dose di ASA (75-150 mg), rispetto alla terapia con solo ASA in pazienti con anamnesi di IM e un fattore di rischio addizionale per l’aterotrombosi.

I pazienti erano eleggibili a partecipare allo studio se avevano un’età pari o superiore a 50 anni, con una storia di IM (da 1 a 3 anni prima della randomizzazione), e avevano almeno uno dei seguenti fattori di rischio aterotrombotici: età ≥65 anni, diabete mellito in terapia, un ulteriore precedente IM, evidenza di malattia multivasale CAD, disfunzione renale cronica non terminale.

I pazienti non eleggibili al trattamento erano quelli per cui era previsto l’uso di un antagonista del recettore P2Y12, di dipiridamolo, di cilostazolo o di una terapia anticoagulante durante il periodo di studio; i pazienti che avevano un disturbo della coagulazione o anamnesi di ictus ischemico o sanguinamento intracranico, un tumore al sistema nervoso centrale, o un’anormalità intracranica vascolare; i pazienti che avevano avuto un sanguinamento gastrointestinale nei 6 mesi precedenti o un intervento maggiore nei 30 giorni precedenti.

Efficacia Clinica

Tabella 5 – Analisi degli endpoint di efficacia primari e secondari (PEGASUS)

Ticagrelor 60 mg due volte al giorno +ASA N = 7.045Solo ASA N = 7.067 p-value
CaratteristichePazienti con eventiKM %HR (95% IC)Pazienti con eventiKM %
Endpoint primari
Composito di morte CV/IM /Ictus487 (6,9%)7,8%0,84 (0,74; 0,95)578 (8,2%)9,0%0,0043 (s)
Morte CV174 (2,5%)2,9%0,83 (0,68; 1,01)210 (3,0%)3,4%0,0676
IM285 (4,0%)4,5%0,84 (0,72; 0,98)338 (4,8%)5,2%0,0314
Ictus91 (1,3%)1,5%0,75 (0,57; 0,98)122 (1,7%)1,9%0,0337
Endpoint secondari
Morte CV174 (2,5%)2,9%0,83 (0,68; 1,01)210 (3,0%)3,4%
Tutte le cause di mortalità289 (4,1%)4,7%0,89 (0,76; 1,04)326 (4,6%)5,2%

Il rapporto dei rischi e i p-values sono calcolati separatamente per ticagrelor vs la terapia con solo ASA sulla base del modello dei rischi proporzionali di Cox tenendo il gruppo di trattamento come unica variabile esplicativa.

KM percentuale calcolata a 36 mesi.

Nota: il numero di eventi primari per le componenti morte CV, IM e ictus sono il numero attuale di eventi primari per ogni componente e non si aggiungono ad altri numeri di eventi nell’endpoint composito

(s) indica significatività statistica

IC = Intervallo di confidenza; CV = Cardiovascolare; HR = Hazard ratio; KM = Kaplan-Meier; IM = Infarto miocardico; N = Numero di pazienti.

Sia il trattamento con ticagrelor 60 mg due volte al giorno che con ticagrelor 90 mg due volte al giorno in associazione ad ASA è risultato superiore a solo ASA nella prevenzione degli eventi aterotrombotici (endpoint composito: morte CV, IM e ictus), con un effetto consistente per l’intero periodo di studio, raggiungendo una RRR del 16% e una RRA dell’1,27% per ticagrelor 60 mg e una RRR del 15% e una RRA del 1,19% per ticagrelor 90 mg.

Nonostante i profili di efficacia di 90 mg e 60 mg siano risultati simili,vi è evidenza che la dose più bassa abbia un migliore profilo di tollerabilità e sicurezza in relazione al rischio di sanguinamento e dispnea. Pertanto Brilique 60 mg due volte al giorno co-somministrato con ASA è raccomandato per la prevenzione degli eventi aterotrombotici (morte CV, IM e ictus) in pazienti con una storia di IM e un alto rischio di sviluppare un evento aterotrombotico.

Rispetto a solo ASA, ticagrelor 60 mg due volte al giorno riduce significativamente l’endpoint composito primario di morte CV, IM e ictus. Ognuno dei componenti ha contribuito alla riduzione dell’endpoint composito primario (RRR del 17% per la morte CV, RRR del 16% per IM, RRR del 25% per ictus).

La RRR per l’endpoint composito da 1 a 360 giorni (RRR del 17%) e da 361 giorni in poi (RRR del 16%) è risultata simile. Esistono dati limitati sull’efficacia e sicurezza di ticagrelor oltre 3 anni di trattamento prolungato.

Non è stato riscontrato alcun beneficio (nessuna riduzione nell’endpoint composito primario di morte CV, IM e ictus, ma un aumento di sanguinamenti maggiori) quando ticagrelor 60 mg due volte al giorno, è stato somministrato in pazienti clinicamente stabili per un periodo >2 anni dall’ IM o per più di un anno dall’interruzione del precedente trattamento con un inibitore del recettore per l’ADP (vedere anche paragrafo 4.2).

Sicurezza clinica

Il tasso di interruzione della terapia con ticagrelor 60 mg a causa di sanguinamento e dispnea è stato più alto nei pazienti >75 anni (42%) rispetto ai pazienti più giovani (range: 23-31%), con una differenza versus il placebo più alta del 10% (42% vs. 29%) nei pazienti > 75 anni.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Brilique in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’indicazione autorizzata (vedere paragrafi 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Brilique, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Brilique

Ticagrelor mostra una farmacocinetica lineare e l’esposizione al ticagrelor e al metabolita attivo (AR- C124910XX) sono approssimativamente proporzionali alla dose fino a 1.260 mg.

Assorbimento

L’assorbimento di ticagrelor è rapido, con un tmax mediano di circa 1,5 ore. La formazione del principale metabolita circolante, AR-C124910XX (anch’esso attivo), derivato dal ticagrelor, è rapida, con un tmax mediano di circa 2,5 ore. A seguito della somministrazione orale di ticagrelor 90 mg, in dose singolain pazienti sani in condizioni di digiuno, la Cmax è pari a 529 ng/ml e l’AUC è 3.451 ng*h/ml. Il rapporto metabolita precursore è di 0,28 per la Cmax e 0,42 per l’AUC. La farmacocinetica di ticagrelor e di

AR-C124910XX nei pazienti con storia clinica di IM è stata generalmente simile a quella della popolazione con SCA. Sulla base dell’analisi farmacocinetica della popolazione nello studio PEGASUS la Cmax mediana di ticagrelor è stata di 391 ng/ml e l’AUC è stata di 3.801 ng*h/ml allo stato stazionario per ticagrelor 60 mg. Per ticagrelor 90 mg la Cmax è stata di 627 ng/ml e l’AUC è stata di 6.255 ng*h/ml allo stato stazionario.

La biodisponibilità assoluta media di ticagrelor è stata stimata essere del 36%. L’ingestione di un pasto ad alto contenuto di grassi ha causato un incremento del 21% dell’AUC del ticagrelor ed una riduzione del 22% della Cmax del metabolita attivo, ma non ha prodotto effetti sulla Cmax di ticagrelor né sull’AUC del metabolita attivo. Queste lievi variazioni sono considerate di minima rilevanza clinica; pertanto, ticagrelor può essere somministrato sia durante che lontano dai pasti. Ticagrelor e il suo metabolita attivo sono substrati della P-gp.

Ticagrelor come compresse frantumate miscelate in acqua, somministrate oralmente o attraverso un sondino naso-gastrico nello stomaco, ha una biodisponibilità comparabile alle compresse intere per quanto riguarda l’AUC e Cmax sia per ticagrelor che per il metabolita attivo. L’esposizione iniziale (0,5 e 1 ora dopo la dose) alle compresse frantumate di ticagrelor mescolate in acqua è risultata più elevata rispetto alle compresse intere, con un profilo di concentrazione nelle ore successive generalmente identico (da 2 a 48 ore).

Distribuzione

Il volume di distribuzione di ticagrelor allo stato stazionario è di 87,5 l. Ticagrelor ed il suo metabolita attivo sono largamente legati alle proteine plasmatiche (>99,0%).

Biotrasformazione

Il CYP3A4 è il principale enzima responsabile del metabolismo di ticagrelor e della formazione del metabolita attivo e le loro interazioni con altri substrati del CYP3A variano dall’attivazione all’inibizione.

Il metabolita principale di ticagrelor è l’AR-C124910XX, dotato anch’esso di attività farmacologica, come dimostrato in vitro dal legame con il recettore piastrinico P2Y12 dell’ADP. L’esposizione sistemica al metabolita attivo è pari a circa il 30-40% di quella osservata con ticagrelor.

Eliminazione

La via primaria di eliminazione di ticagrelor è rappresentata dal metabolismo epatico. Quando si somministra ticagrelor radiomarcato, il recupero medio di radioattività è di circa l’84% (57,8% nelle feci, 26,5% nelle urine). Le quote recuperate sia di ticagrelor, sia del metabolita attivo, presenti nelle urine, erano inferiori all’1% della dose.

La via primaria di eliminazione del metabolita attivo è verosimilmente la secrezione biliare. Il t1/2 medio era circa 7 ore per ticagrelor e 8,5 ore per il metabolita attivo.

Popolazioni speciali

Anziani

Esposizioni più elevate a ticagrelor (circa 25% sia per Cmax sia per AUC) ed al metabolita attivo sono state osservate nei pazienti anziani (≥75 anni) con SCA rispetto ai pazienti più giovani, tramite un’analisi

farmacocinetica di popolazione. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Ticagrelor non è stato valutato nella popolazione pediatrica (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).

Sesso

Esposizioni più elevate di ticagrelor e del metabolita attivo sono state osservate nelle donne rispetto agli uomini. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative.

Danno renale

L’esposizione a ticagrelor era inferiore di circa il 20% e l’esposizione al metabolita attivo era superiore di circa il 17% nei pazienti con danno renale severo (clearance della creatinina < 30 ml/min) rispetto ai soggetti con normale funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

Cmax e AUC di ticagrelor sono risultate del 12% e del 23% maggiori nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica rispetto a un campione paragonabile di soggetti sani,comunque l’effetto sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica (IPA) di ticagrelor è risultato simile fra i due gruppi. Non è stato necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve. Ticagrelor non è stato studiato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica severa e non sono disponibili informazioni farmacocinetiche nei pazienti con compromissione epatica moderata. Nei pazienti che riportavano al basale un aumento moderato o severo in uno o più test per la funzionalità epatica, la concentrazione di ticagrelor nel plasma risultava mediamente simile o leggermente superiore rispetto ai pazienti senza aumenti nei test per la funzionalità epatica al basale. Nessun aggiustamento della dose è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Etnia

I pazienti di discendenza asiatica mostrano una biodisponibilità media superiore del 39% rispetto ai pazienti caucasici. I pazienti autoidentificatisi come neri hanno mostrato una biodisponibilità di ticagrelor inferiore del 18% rispetto ai pazienti caucasici. Negli studi di farmacologia clinica, l’esposizione (Cmax e AUC) a ticagrelor nei pazienti giapponesi è stata superiore di circa il 40% (20% dopo l’aggiustamento in funzione del peso corporeo) rispetto ai pazienti caucasici. L’esposizione nei pazienti che si sono identificati come Ispanici o Latini è stata simile a quella della popolazione Caucasica.


Abbiamo visto come Brilique agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Brilique è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Brilique: dati sulla sicurezza

I dati preclinici di ticagrelor e del suo principale metabolita non hanno dimostrato un rischio inaccettabile di effetti avversi per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose singola o a dosi ripetute e potenziale genotossico.

L’irritazione gastrointestinale è stata osservata in diverse specie animali per livelli di esposizione clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.8).

Nei ratti femmina, ticagrelor ad alti dosaggi ha mostrato un aumento dell’incidenza di tumori uterini (adenocarcinomi) ed un aumento dell’incidenza di adenomi epatici. Il meccanismo di insorgenza dei tumori uterini è probabilmente correlato ad uno squilibrio ormonale che può portare alla formazione di tumori nei ratti. Il meccanismo alla base della formazione di adenomi epatici è probabilmente dovuto ad una induzione enzimatica epatica specifica dei roditori. Pertanto le osservazioni relative al potenziale cancerogeno sono considerate di improbabile rilevanza per l’uomo.

Nei ratti sono state osservate anomalie minori dello sviluppo ad una dose tossica per la madre (margine di sicurezza 5,1). Nei conigli sono stati osservati un lieve ritardo della maturità epatica e dello sviluppo scheletrico nei feti di madri esposte ad alte dosi, senza segni di tossicità materna (margine di sicurezza 4,5).

Studi nei ratti e nei conigli hanno mostrato tossicità riproduttiva, con lieve riduzione dell’aumento di peso corporeo della madre, ridotta vitalità neonatale e diminuzione del peso alla nascita, con ritardo nella crescita. Ticagrelor ha causato cicli irregolari (prevalentemente cicli più prolungati) nei ratti femmina, ma non ha provocato effetti sulla fertilità generale nei ratti maschio e femmina. Studi di farmacocinetica eseguiti con ticagrelor radiomarcato hanno mostrato che il composto originario ed i suoi metaboliti sono escreti nel latte dei ratti (vedere paragrafo 4.6).


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Brilique nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Brilique

Brilique: interazioni

Ticagrelor è principalmente un substrato del CYP3A4 ed un lieve inibitore del CYP3A4. Ticagrelor è anche un substrato della glicoproteina P (P-gp) ed un debole inibitore della P-gp e può aumentare l’esposizione ai substrati della P-gp.

Effetti di altri medicinali su ticagrelor

Medicinali metabolizzati dal CYP3A4 Inibitori del CYP3A4

Forti inibitori del CYP3A4 – La co-somministrazione di ketoconazolo e ticagrelor ha aumentato Cmax e AUC di ticagrelor rispettivamente di 2,4 e 7,3 volte. Cmax e AUC del metabolita attivo sono risultati ridotti rispettivamente dell’89% e del 56%. Altri forti inibitori del CYP3A4 (claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) possono produrre effetti simili e pertanto l’uso concomitante di

forti inibitori del CYP3A4 con ticagrelor è controindicato (vedere paragrafì 4.3).

Moderati inibitori del CYP3A4 – La co-somministrazione di diltiazem e ticagrelor ha aumentato la Cmax del ticagrelor del 69% e l’AUC di 2,7 volte e ha diminuito la Cmax del metabolita attivo del 38%,

mentre l’AUC è rimasta invariata. Non ci sono effetti di ticagrelor sui livelli plasmatici del diltiazem. Altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazolo) possono produrre un effetto simile e possono essere somministrati insieme a ticagrelor.

Induttori del CYP3A

La co-somministrazione di rifampicina e ticagrelor ha diminuito Cmax e AUC del ticagrelor rispettivamente del 73% e dell’86%. La Cmax del metabolita attivo è rimasta invariata e l’AUC si è ridotta del 46%, rispettivamente. Altri induttori del CYP3A (per es. fenitoina, carbamazepina e fenobarbitale) possono ridurre l’esposizione a ticagrelor. La co-somministrazione di ticagrelor con potenti induttori del CYP3A può diminuire l’esposizione e l’efficacia di ticagrelor pertanto, il loro uso concomitante con ticagrelor non è consigliato.

Ciclosporina (inibitore della P-gp e del CYP3A)

La co-sommininistrazione di ciclosporina (600 mg) e ticagrelor ha aumentato la Cmax e l’AUC di ticagrelor di 2,3 volte e 2,8 volte, rispettivamente. L’AUC del metabolita attivo è aumentata del 32% e la Cmax è diminuita del 15% in presenza di ciclosporina.

Non sono disponibili dati sull’uso concomitante di ticagrelor con altri principi attivi che sono anche potenti inibitori della P-gp e inibitori moderati del CYP3A4 (per es. verapamil, chinidina) che inoltre possono causare un aumento dell’esposizione a ticagrelor. Se tale associazione non può essere evitata, il loro uso concomitante deve essere effettuato con cautela.

Altri

Studi clinici di interazione farmacologica hanno mostrato che la co-somministrazione di ticagrelor con eparina, enoxaparina ed ASA o desmopressina non ha provocato effetti sul profilo farmacocinetico di ticagrelor o del metabolita attivo o sull’aggregazione piastrinica indotta da ADP rispetto a ticagrelor da solo. Se clinicamente indicati, medicinali che alterano l’emostasi devono essere utilizzati con cautela in associazione con ticagrelor.

Un aumento di 2 volte dell’esposizione a ticagrelor è stato osservato dopo il consumo giornaliero di grandi quantità di succo di pompelmo (3 x 200 ml). Si ritiene che tale dimensione dell’aumento dell’esposizione non sia clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti.

Effetti di ticagrelor su altri medicinali

Medicinali metabolizzati dal CYP3A4

Simvastatina – La co-somministrazione di ticagrelor e simvastatina ha aumentato la Cmax della simvastatina dell’81% e l’AUC del 56%, e ha prodotto un incremento della Cmax della simvastatina- acido del 64% e dell’AUC del 52%, con alcuni incrementi individuali superiori di 2-3 volte. La co- somministrazione di ticagrelor e dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno può causare reazioni avverse dovute alla simvastatina, e deve essere valutata rispetto ai potenziali benefici. Non ci sono stati effetti della simvastatina sui livelli plasmatici del ticagrelor. Ticagrelor può indurre effetti similari

sulla lovastatina. L’uso concomitante di ticagrelor con dosi di simvastatina o lovastatina superiori a 40 mg non è raccomandato.

Atorvastatina – La co-somministrazione di atorvastatina e ticagrelor ha aumentato la Cmax dell’atorvastatina-acido del 23% e l’AUC del 36%. Simili incrementi di AUC e Cmax sono stati osservati per tutti i metaboliti dell’atorvastatina-acido. Tali incrementi non sono considerati clinicamente significativi.

Un effetto simile su altre statine metabolizzate dal CYP3A4 non può essere escluso. I pazienti dello studio PLATO che hanno ricevuto ticagrelor assumevano svariati tipi di statine, in assenza di alcun problema associato alla sicurezza della statina nel 93% della coorte di pazienti dello studio PLATO che assumeva questi medicinali.

Ticagrelor è un inibitore lieve del CYP3A4. La co-somministrazione di ticagrelor e substrati del CYP3A4 con bassi indici terapeutici (cioè cisapride o alcaloidi dell’ergot) non è raccomandata, poichè ticagrelor può aumentare l’esposizione a questi medicinali.

Substrati della P-gp (inclusa digossina, ciclosporina)

La co-somministrazione di ticagrelor ha aumentato la Cmax della digossina del 75% e l’AUC del 28%. La media dei livelli di digossina “a valle” è stata aumentata di circa il 30% con la co-somministrazione di ticagrelor, con aumenti individuali massimi di 2 volte. In presenza di digossina, Cmax e AUC di ticagrelor e del suo metabolita attivo non sono state modificate.

Pertanto, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico e/o dei parametri di laboratorio quando si somministrano medicinali con un indice terapeutico basso dipendenti dalla P-gp, come la digossina, in concomitanza con ticagrelor.

Non c’è stato alcun effetto di ticagrelor sui livelli ematici di ciclosporina. L’ effetto di ticagrelor su altri substrati della P-gp non è stato studiato.

Medicinali metabolizzati dal CYP2C9

La somministrazione concomitante di ticagrelor con tolbutamide non ha determinato alcuna variazione dei livelli plasmatici di entrambi i medicinali, indicando che il ticagrelor non è un inibitore del CYP2C9 ed è improbabile che possa alterare il metabolismo mediato dal CYP2C9 di medicinali come warfarin e tolbutamide.

Contraccettivi orali

La co-somministrazione di ticagrelor e levonorgestrel ed etinilestradiolo ha aumentato l’esposizione all’etinilestradiolo di circa il 20%, ma non ha alterato il profilo farmacocinetico del levonorgestrel. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante sull’efficacia del contraccettivo orale in seguito ad assunzione contemporanea di levonorgestrel ed etinilestradiolo e ticagrelor.

Medicinali noti per indurre bradicardia

In seguito all’osservazione di pause ventricolari per lo più asintomatiche e bradicardia, si deve usare cautela quando si somministra ticagrelor in concomitanza ad altri medicinali che inducono bradicardia (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia nello studio PLATO, non sono state osservate evidenze di reazioni avverse clinicamente significative in seguito alla somministrazione concomitante con uno o più medicinali noti per indurre bradicardia (per es. 96% beta bloccanti, 33% calcio antagonisti diltiazem e verapamil, e 4% digossina).

Altre terapie concomitanti

Negli studi clinici, ticagrelor è stato comunemente somministrato con ASA, inibitori della pompa protonica, statine, beta-bloccanti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e antagonisti dei

recettori dell’angiotensina, così come richiesto da condizioni cliniche concomitanti, a lungo termine ed anche con eparina, eparina a basso peso molecolare ed inibitori GpIIb/IIIa per via endovenosa a breve termine (vedere paragrafo 5.1). Nessuna evidenza di interazioni avverse clinicamente rilevanti è stata osservata con questi medicinali.

La co-somministrazione di ticagrelor ed eparina, enoxaparina o desmopressina non ha effetti sul tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), tempo di coagulazione attivato (ACT) o dosaggi del fattore Xa. Tuttavia, a causa delle potenziali interazioni farmacodinamiche, occorre esercitare cautela nel caso di somministrazione concomitante di ticagrelor con medicinali noti per alterare l’emostasi.

A seguito di segnalazioni di anormalità nei sanguinamenti cutanei con SSRI (per es. paroxetina, sertralina e citalopram) deve essere consigliata cautela quando si somministrano SSRI con ticagrelor dato che questo può causare un aumento del rischio di sanguinamento.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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