Busulfan: effetti indesiderati e controindicazioni
Busulfan (Busulfano) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie: Busulfan, seguito da ciclofosfamide (BuCy2) è indicato nel trattamento convenzionale di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti quando l’associazione è considerata la migliore scelta disponibile. Busulfan dopo fludarabina (FB) è indicato nel trattamento di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti che sono candidati a un regime di condizionamento ad intensità ridotta (RIC). Busulfan, seguito da ciclofosfamide (BuCy4) o da melfalan (BuMel), è indicato come trattamento convenzionale di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti in età pediatrica.
Come tutti i farmaci, però, anche Busulfan ha effetti indesiderati (spesso anche chiamati effetti collaterali), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Busulfan, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti indesiderati, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante.
Busulfan: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Busulfan: effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Busulfan in associazione con ciclofosfamide o melfalan Negli adulti
Le informazioni sugli eventi avversi derivano da due studi clinici (n = 103) di busulfan.
Gravi segni di tossicità a livello del sistema ematologico, epatico e respiratorio sono considerati come conseguenze attese del regime di condizionamento e del processo di trapianto. Essi includono infezione e malattia del trapianto contro l’ospite (Graft versus host disease, GVHD) che, sebbene non correlate
direttamente, rappresentano le principali cause di morbilità e mortalità, specialmente nel trapianto di cellule emopoietiche progenitrici allogeniche.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Mielosoppressione e immunosoppressione erano gli effetti terapeutici desiderati dal regime di condizionamento. Pertanto tutti i pazienti presentavano una grave citopenia: leucopenia nel 96%, trombocitopenia nel 94% e anemia nell’88%. Il tempo medio di neutropenia è stato di 4 giorni per i pazienti sottoposti a trapianto allogenico e autologo. La durata media della neutropenia è stata rispettivamente di 6 e di 9 giorni per i pazienti sottoposti a trapianto autologo e allogenico.
Disturbi del sistema immunitario
I dati sull’incidenza della GVHD acuta sono stati raccolti nello studio OMC-BUS-4 (trapianto allogenico) (n= 61). Un totale di 11 pazienti (18%) ha presentato una GVHD acuta. L’incidenza di GVHD acuta di gravità di grado I – II è stata del 13% (8/61) mentre l’incidenza di grado III-IV è stata del 5% (3/61). La GVHD acuta è stata giudicata grave in 3 pazienti. La GVHD cronica è stata riportata quando era grave o causa di morte ed è stata riferita come causa di decesso in 3 pazienti.
Infezioni ed infestazioni
Il 39% dei pazienti (40/103) ha presentato uno o più episodi di infezione, l’83% dei quali (33/40) è stato classificato come lieve o moderato. La polmonite è stata fatale nell’1% (1/103) e potenzialmente letale nel 3% dei pazienti. Altre infezioni sono state ritenute gravi nel 3% dei pazienti. La febbre è stata riscontrata nell’87% dei pazienti: lieve/moderata nell’84% ed elevata nel 3%. Il 47% dei pazienti ha riferito brividi, che sono stati lievi/moderati nel 46% e gravi nell’1%.
Patologie epato-biliari
Il 15% degli effetti indesiderati gravi coinvolgono la tossicità epatica. La sindrome veno- occlusiva epatica è una potenziale complicazione riconosciuta della terapia di condizionamento post-trapianto. Sei su 103 pazienti (6%) hanno presentato sindrome veno-occlusiva epatica. La sindrome venoocclusiva epatica si è manifestata nell’8,2% (5/61) dei pazienti sottoposti a trapianto allogenico (fatale in 2 casi) e nel 2,5% (1/42) dei pazienti sottoposti a trapianto autologo. Si sono osservati anche valori elevati della bilirubinemia (n=3) e dell’AST (n=1). Due dei quattro casi con livelli sierici di grave epatotossicità erano fra i pazienti con diagnosi di sindrome veno- occlusiva epatica.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Negli studi con busulfan un paziente ha presentato dispnea acuta con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale che è risultata fatale.
Popolazione pediatrica
Le informazioni sulle reazioni avverse derivano dallo studio clinico in pediatria (n=55). Le gravi tossicità che hanno coinvolto il sistema epatico e quello respiratorio sono considerate conseguenze attese del regime di condizionamento e del processo di trapianto.
Disturbi del sistema immunitario:
I dati sull’incidenza di GVHD acuta sono stati raccolti in pazienti sottoposti a trapianto allogenico (n=28). Un totale di 14 pazienti (50%) ha presentato una GVHD acuta. L’incidenza di GVHD acuta di grado I-II è stata del 46,4% (13/28) mentre l’incidenza di grado III-IV è stata del 3,6% (1/28). La GVHD cronica è stata riportata solo quando era causa di morte: un (1) paziente è morto a 13 mesi dal trapianto.
Infezioni ed infestazioni:
Infezioni (neutropenia febbrile documentata e non) sono state riscontrate nell’89% dei pazienti 49/55). Febbre lieve/moderata si è manifestata nel 76% dei pazienti.
Patologie epato-biliari:
Aumento delle transaminasi di grado 3 è stato riportato dal 24% dei pazienti.
Una sindrome veno-occlusiva (VOD) è stata segnalata nel 15% (4/27) e nel 7% (2/28) rispettivamente dei casi di trapianto autologo e allogenico. La VOD osservata non è stata
né fatale né grave e si è risolta in tutti i casi.
Busulfan in associazione con fludarabina (FB)
Negli adulti
Il profilo di sicurezza di busulfan in associazione con FB è stato esaminato mediante un’analisi degli eventi avversi riportati in dati pubblicati da studi clinici in regime RIC. In questi studi, un totale di
1.574 pazienti aveva ricevuto FB come regime di RIC prima del trapianto di cellule emopoietiche progenitrici.
La mielosoppressione e l’immunosoppressione erano gli effetti terapeutici desiderati del regime di condizionamento e di conseguenza non sono stati considerati effetti indesiderati.
Infezioni e infestazioni
Il verificarsi di episodi infettivi o della riattivazione di agenti infettivi opportunistici riflette principalmente la condizione immunitaria del paziente che riceve un regime di condizionamento.
Le reazioni avverse di tipo infettivo più frequenti sono state la riattivazione del Citomegalovirus (CMV) [range: 30,7% – 80,0%], la riattivazione del virus di Epstein-Barr (EBV) [range: 2,3% – 61%], infezioni batteriche [range: 32,0% – 38,9%] e infezioni virali [range: 1,3% – 17,2%].
Patologie gastrointestinali
La più alta frequenza di nausea e vomito è stata 59,1% e la più alta frequenza di stomatite è stata 11%.
Patologie renali e urinarie:
È stato suggerito che regimi di condizionamento contenenti FB fossero associati ad una maggiore incidenza di infezioni opportunistiche dopo il trapianto, a causa dell’effetto immunosoppressivo di FB. Le cistiti emorragiche tardive che si verificano due settimane dopo il trapianto sono probabilmente correlate all’infezione/riattivazione virale. Le cistiti emorragiche, comprese le cistiti emorragiche indotte da infezione virale, sono state riportate con un range tra 16% e 18,1%.
Patologie epatobiliari
VOD è stata riportata con un range tra 3,9% e 15,4%.
La mortalità correlata al trattamento/mortalità senza recidiva (TRM/NRM) riportata fino al giorno +100 post-trapianto è stata esaminata anche attraverso un’analisi dei dati pubblicati da studi clinici. Essa era considerata come casi di morte che potevano essere riconducibili ad effetti indesiderati secondari dopo HPCT e non correlati alla recidiva/progressione delle neoplasie ematologiche sottostanti.
Le cause più frequenti di TRM/NRM riportate erano infezione/sepsi, GVHD, patologie polmonari e insufficienza d’organo.
Tabelle riassuntive delle reazioni avverse
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Gli effetti indesiderati dal monitoraggio post-marketing sono stati inseriti nelle tabelle con frequenza “non nota”.
Busulfan in combinazione con ciclofosfamide o melfalan
Le reazioni avverse riportate in adulti e in pazienti pediatrici in più di un caso isolato sono elencate nella tabella sottostante, secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Non nota |
|---|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Rinite Faringite | |||
| Patologie del Sistema emolinfopoietico | Neutropenia Trombocitopenia Neutropenia febbrile Anemia Pancitopenia | |||
| Patologie del Sistema immunitario | Reazione allergica | |||
| Patologie endocrine |
Ipogonadismo ** |
|||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia Iperglicemia Ipomagnesiemia Ipopotassiemia Ipocalcemia Ipofosfatemia | Iponatriemia | ||
| Disturbi psichiatrici | Ansia Depressione Insonnia | Confusione | Delirio Nervosismo Allucinazioni Agitazione | |
| Patologie del Sistema nervoso | Mal di testa Vertigini | Crisi epilettiche Encefalopatia Emorragia cerebrale | ||
| Patologie dell’occhio |
Cataratta Assottigliame nto corneale Disturbi del cristallino *** |
|||
| Patologie cardiache | Tachicardia | Aritmie Fibrillazione atriale Cardiomegalia Versamento pericardico | Extrasistoli ventricolari Bradicardia |
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Non nota |
|---|---|---|---|---|
| Patologie vascolari | Ipertensione Ipotensione Trombosi Vasodilatazione | Trombosi dell’arteria femorale Sindrome da fragilità capillare | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea Epistassi Tosse Singhiozzo |
Iperventilazione Insufficienza respiratoria Emorragia alveolare Asma Atelettasie Effusione pleurica |
Ipossia | Malattia polmonare interstiziale** |
| Patologie gastrointestinali |
Stomatite Diarrea Dolore addominale Nausea Vomito Dispepsia Ascite Stipsi Dolore all’ano |
Ematemesi Ileo Esofagite | Emorragia gastrointestinale | Ipoplasia dentaria** |
| Patologie epatobiliari | Epatomegalia Ittero | Sindromi venoocclusive epatiche* | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash Prurito Alopecia | Desquamazione della pelle Eritema Alterazioni della pigmentazione | ||
| Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia Lombalgia Artralgia | |||
| Patologie renali e urinarie | Disuria Oliguria | Ematuria Insufficienza renale moderata | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Menopausa precoce Insufficienza ovarica ** |
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Non nota |
|---|---|---|---|---|
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Astenia Brividi Febbre Dolore al petto Edema Edema generalizzato Dolore Dolore o infiammazione al sito di iniezione Mucosite |
|||
| Esami diagnostici |
Aumento delle transaminasi Aumento della bilirubina Aumento della GGT Aumento fosfatasi alcalina Aumento del peso corporeo Rumori respiratori anomali Aumento della creatinina |
Aumento del BUN Diminuzione della frazione di eiezione |
* le sindromi veno-occlusive epatiche sono più frequenti nella popolazione pediatrica.
** riportata nell’esperienza post-marketing con busulfan per via endovenosa
*** riportati nell’esperienza post-marketing con busulfan per via orale
Busulfan in associazione con fludarabina (FB)
L’incidenza di ciascuna reazione avversa presentata nella tabella seguente è stata definita in base alla più alta incidenza osservata negli studi clinici pubblicati in regime RIC per i quali era stata chiaramente identificata la popolazione trattata con FB, qualunque fossero lo schema di somministrazione di busulfano e gli endpoints. Le reazioni avverse riportate in più di un caso isolato sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza.
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non nota* |
|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Infezione virale Riattivazione del CMV Riattivazione dell’EBV Infezione batterica |
Infezione fungina invasiva Infezione polmonare |
Ascesso cerebrale Cellulite Sepsi |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia febbrile |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipoalbuminemia Disordine elettrolitico Iperglicemia | Anoressia | |
|---|---|---|---|
| Disturbi psichiatrici |
Agitazione Stato confusionale Allucinazioni |
||
| Patologie del sistema nervoso |
Cefalea Disturbi del sistema nervoso [non classificati altrove] |
Emorragia cerebrale Encefalopatia |
|
| Patologie cardiache | Fibrillazione atriale | ||
| Patologie vascolari | Ipertensione | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Emorragia polmonare | Insufficienza respiratoria | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea Vomito Diarrea Stomatite |
Emorragia gastrointestinale Ipoplasia dentaria* |
|
| Patologie epatobiliari | Sindrome veno-occlusiva epatica |
Ittero Disturbi epatici |
|
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash | ||
| Patologie renali e urinarie | Cistite emorragica** | Disturbi renali | Oliguria |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Mucosite | Astenia Edema Dolore | |
| Esami diagnostici | Aumento delle transaminasi Aumento della bilirubina Aumento delle fosfatasi alcaline | Aumento della creatinina |
Aumento della lattato deidrogenasi ematica Aumento dell’acido urico |
|
ematico Aumento dell’urea ematica Aumento delle GGT Aumento di peso |
|---|
*riportati nell’esperienza post-marketing
** inclusa cistite emorragica indotta da infezione virale Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una- sospetta-reazione-avversa.
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Busulfan: avvertenze per l’uso
L’effetto del trattamento con busulfan alla dose e secondo la posologia consigliate è una profonda mielosoppressione, osservabile in tutti i pazienti. Potrebbero quindi svilupparsi grave granulocitopenia, trombocitopenia, anemia o una associazione delle stesse. Durante il trattamento e fino al recupero, deve essere monitorata frequentemente la conta completa delle cellule ematiche, incluso la conta leucocitaria differenziale e i conteggi piastrinici.
Deve essere considerato l’impiego profilattico o empirico di anti-infettivi (batterici, micotici, virali) per la prevenzione e il trattamento delle infezioni durante il periodo neutropenico.
Deve essere adottata una terapia di supporto per le piastrine e gli eritrociti, nonché l’uso di fattori di crescita quali il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), secondo indicazione medica.
Negli adulti, in media 4 giorni dopo il trapianto, nel 100% dei pazienti è riscontrabile una conta assoluta dei neutrofili < 0,5×109/l, con un ritorno a valori normali mediamente in 10a e 13a giornata post- trapianto autologo e allogenico rispettivamente (periodo neutropenico medio rispettivamente di 6 e 9 giorni). Trombocitopenia (< 25 x 109/l o richiedente una trasfusione di piastrine) si è verificata in media in 5a – 6a giornata nel 98% dei pazienti. Anemia (emoglobina < 8,0 g/dl) è stata segnalata nel 69% dei pazienti.
Nella popolazione pediatrica, una conta assoluta dei neutrofili < 0,5×109/l in media 3 giorni dopo il trapianto, è riscontrabile nel 100% dei pazienti con una durata di 5 e 18,5 giorni rispettivamente dopo trapianto autologo e allogenico. Nei bambini, nel 100% dei pazienti si riscontra una trombocitopenia (<
25 x 109 /l o che richiede una trasfusione piastrinica). Nel 100% dei pazienti si manifesta anemia (emoglobina < 8,0 g/dl).
Nei bambini con peso < 9 kg un monitoraggio terapeutico del farmaco può essere giustificato caso per caso, in particolare nei bambini molto giovani e nei neonati (vedere paragrafo 5.2).
Le cellule dell’anemia di Fanconi presentano ipersensibilità crociata con altri agenti. C’è una limitata esperienza clinica sull’utilizzo di busulfan come componente di un regime di condizionamento precedente al trapianto HPTC nei bambini con anemia di Fanconi. Pertanto busulfan deve essere utilizzato con cautela in questo tipo di pazienti.
Insufficienza epatica
Busulfan, non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica. Poiché busulfan è metabolizzato soprattutto attraverso il fegato, si raccomanda particolare attenzione nel trattamento con busulfan in pazienti con pregressa alterazione della funzionalità epatica, soprattutto in quelli con insufficienza grave. Nel trattamento di questi pazienti si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina e della bilirubina nei 28 giorni successivi al trapianto, per rilevare precocemente una epatotossicità.
Sindromi veno-occlusive epatiche rappresentano una complicazione maggiore che può verificarsi durante il trattamento con busulfan. I pazienti sottoposti precedentemente a radioterapia, chemioterapia superiore o pari a tre cicli, o a un precedente trapianto di cellule progenitrici, potrebbero presentare un fattore di rischio maggiore (vedere paragrafo 4.8).
Si deve porre attenzione nel caso in cui si assuma paracetamolo prima (meno di 72 ore) o contemporaneamente a busulfan, a causa di una possibile riduzione del metabolismo di busulfan (vedere paragrafo 4.5).
Come documentato negli studi clinici, nessun paziente trattato ha manifestato tamponamento cardiaco o altre tossicità cardiache correlate a busulfan. Comunque la funzionalità cardiaca deve essere monitorata regolarmente nei pazienti trattati con busulfan (vedere paragrafo 4.8).
Negli studi con busulfan si è manifestata una sindrome di dispnea acuta con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale in un paziente poi deceduto, sebbene non ne sia stata chiarita l’eziologia. Inoltre busulfan potrebbe indurre tossicità polmonare, che può essere additiva agli effetti prodotti da altri agenti citotossici. Pertanto si deve porre attenzione a questo effetto polmonare in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia a livello del mediastino o dei polmoni (vedere paragrafo 4.8).
Durante la terapia con busulfan si deve prevedere un monitoraggio periodico della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).
Con il trattamento con busulfan ad alto dosaggio sono state riferite crisi epilettiche. Va usata la massima cautela nel somministrare le dosi raccomandate di Busulfan a pazienti con anamnesi di crisi epilettiche. I pazienti devono ricevere una adeguata profilassi anticonvulsivante. Negli studi su pazienti adulti e pediatrici i dati con busulfan sono stati ottenuti utilizzando, come profilassi anticonvulsivante, una somministrazione concomitante o di fenitoina o di benzodiazepine. L’effetto di questi agenti anticonvulsivanti sulla farmacocinetica di busulfan è stato esaminato in uno studio di fase II (vedere paragrafo 4.5).
Il paziente deve essere informato dell’aumentato rischio di induzione di un secondo tumore maligno. Sulla base dei dati sull’uomo, busulfan è stato classificato dalla Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro ( International Agency for Research on Cancer, IARC) come carcinogeno per l’uomo.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha concluso che c’è una relazione causale fra esposizione a busulfan e tumore. I pazienti leucemici trattati con busulfan hanno sviluppato molti tipi di anomalie citologiche e qualcuno ha sviluppato un carcinoma. Si pensa che busulfan provochi leucemia.
Fertilità
Busulfan può compromettere la fertilità. Pertanto uomini trattati con busulfan vanno avvisati di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla possibilità di crioconservare lo sperma prima del trattamento, a causa di una possibile infertilità irreversibile dovuta alla terapia con busulfan. Soppressione ovarica e amenorrea con sintomi da menopausa si manifestano comunemente in pazienti in pre-menopausa.
Il trattamento con busulfan in una giovane pre-adolescente ha impedito la comparsa della pubertà a causa di una insufficienza ovarica.
Impotenza, sterilità, azoospermia e atrofia testicolare sono state riportate in pazienti maschi. Anche il solvente dimetilacetamide (DMA) può compromettere la fertilità. Il DMA riduce la fertilità in roditori maschi e femmine (vedere paragrafì 4.6 e 5.3).
Sono stati riportati casi, anche fatali, di microangiopatia trombotica dopo trapianto di cellule ematopoietiche (HCT), nel corso di regimi di condizionamento ad alte dosi in cui busulfano veniva somministrato in combinazione con un altro trattamento di condizionamento.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco
