Cisplatino: effetti indesiderati e controindicazioni
Cisplatino (Cisplatino) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie: Il cisplatino è indicato per il trattamento di: carcinoma del testicolo avanzato o metastatico carcinoma ovarico avanzato o metastatico carcinoma della vescica avanzato o metastatico carcinoma a cellule squamose della testa e del collo avanzato o metastatico carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato o metastatico carcinoma polmonare a piccole cellule avanzato o metastatico Il cisplatino è indicato nel trattamento del carcinoma della cervice uterina in associazione con altri chemioterapici o con la radioterapia Il cisplatino può essere utilizzato in monoterapia o in terapia in associazione.
Come tutti i farmaci, però, anche Cisplatino ha effetti indesiderati (spesso anche chiamati effetti collaterali), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Cisplatino, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti indesiderati, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante.
Cisplatino: controindicazioni
Il cisplatino è controindicato in pazienti
IpersensibilitĂ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;
con disfunzione renale pre-esistente*;
in condizioni disidratate (la pre- e la post-idratazione sono necessarie per prevenire la grave disfunzione renale);
con mielosoppressione;
con un’alterazione pre-esistente dell’udito*;
con neuropatia causata dal cisplatino;
che allattano al seno (vedere paragrafo 4.6);
in associazione con vaccini vivi, incluso il vaccino per la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5);
in associazione con fenitoina in uso profilattico (vedere paragrafo 4.5).
*Dovuto al fatto che cisplatino è nefrotossico e neurotossico (in particolare ototossico). Tali tossicità possono essere cumulative se queste problematiche sono pre-esistenti la somministrazione.
Cisplatino: effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati dipendono dalla dose impiegata e possono essere cumulativi.
Gli eventi avversi più frequentemente riferiti (>10%) del cisplatino sono ematologici (leucopenia, trombocitopenia e anemia), gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito e diarrea), disturbi dell’orecchio (alterazione dell’udito), disturbi renali (insufficienza renale, nefrotossicità, iperuricemia) e febbre.
Effetti tossici gravi a carico dei reni, del midollo osseo e dell’orecchio sono stati riferiti in circa un terzo dei pazienti ai quali è stata somministrata una singola dose di cisplatino; gli effetti sono in genere dose-correlati e cumulativi. L’ototossicità può essere più grave nei bambini.
Le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione:
Molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a 1/1.000); molto raro (1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
L’ipersensibilità può presentarsi come eruzione cutanea, orticaria, eritema o prurito allergico.
Tabella degli eventi avversi da farmaco riportati durante le esperienze cliniche e postmarketing (termini MedDRA).
| CLASSIFICAZIONEPER SISTEMI EORGANI | FREQUENZA | TERMINE MedDRA |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Non nota | Infezionea |
| Comune | Sepsi | |
| Patologie del sistemaemolinfopoietico | Molto comune | Insufficienza midollare, trombocitopenia, leucopenia e anemia |
| Non nota | Anemia emolitica positiva al test di Coombs | |
| Tumori benigni, maligni enon specificati | Rara | Leucemia acuta |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune | Reazioni anafilattoidib. L’ipersensibilità può presentarsi come eruzione cutanea, orticaria, eritema o prurito allergico. |
| Patologie endocrine | Non nota | Amilasi ematica aumentata, secrezione inappropriata di ormone antidiuretico |
| Disturbi del metabolismo edella nutrizione | Non nota | Disidratazione, ipopotassiemia, ipofosfatemia, ipocalcemia, tetania, spasmi muscolari e/o alterazioni dell’elettrocardiogramma si verificano a causa del danno renale provocato dal cisplatino, che riduce quindi il riassorbimento tubulare dei cationi. Ipercolesterolemia. Aumento dell’amilasi nel sangue |
| Non comune | ipomagnesemia | |
| Molto rara | Aumento del ferro nel sangue | |
| Molto comune | Iponatremia | |
| Patologie del sistemanervoso | Non nota | Accidenti cerebrovascolari, ictus emorragico, ictus ischemico, ageusia, arterite cerebrale, segno di Lhermitte, mielopatia, neuropatia autonomica |
| Rara | Convulsioni, neuropatia periferica, leucoencefalopatia, sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile | |
| Patologie dell’occhio | Non nota | Visione offuscata, cecità per i colori acquisita, cecità corticale, neurite ottica, papilledema, pigmentazione retinica |
| Patologie dell’orecchio edel labirinto | Non comune | Ototossicità |
| Non nota | Tinnito, sordità | |
| Rara | I pazienti possono perdere la capacità di sostenere una normale conversazione. L’alterazione dell’udito indotta da cisplatino può essere grave nei pazienti pediatrici e negli anziani (Vedere paragrafo 4.4) | |
| Patologie cardiache | Non nota | Disturbi cardiaci |
| Comune | Aritmia, bradicardia, tachicardia | |
| Rara | Infarto del miocardio | |
| Molto rara | Arresto cardiaco | |
| Patologie vascolari | Non nota | Microangiopatia trombotica (sindrome uremica emolitica), fenomeno di Raynaud |
| Comune | Flebite nel sito di iniezione | |
| Patologie gastrointestinali | Non nota | Vomito, nausea, anoressia, singhiozzo, diarrea |
| Non comune | Deposito metallico sulle gengive. | |
| Rara | Stomatite | |
| Patologie epatobiliari | Non nota | Aumento degli enzimi epatici, bilirubinemia aumentata |
| Rara | Riduzione dei livelli di albumina nel sangue | |
| Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche | Comune | Dispnea, polmonite e insufficienza respiratoria |
| Non nota | Embolia polmonare | |
| Patologie della cute e deltessuto sottocutaneo | Non nota | Rash, alopecia |
| Patologie del sistemamuscolo-scheletrico, deltessuto connettivo | Non nota | Spasmi muscolari |
| Patologie renali e urinarie | Non nota | Insufficienza renale acuta, insufficienza nella funzione renalec, disturbo tubulare renale |
| Molto comune | Iperuricemia | |
| Patologie dell’apparatoriproduttivo e dellamammella | Non comune | Spermatogenesi e ovulazione anormali, e ginecomastia dolorosa |
| Patologie sistemiche econdizioni relative allasede di somministrazione | Non nota | Piressia (molto comune), astenia, malessere, stravaso in sede di infezioned |
*Fonte delle frequenze: Cisplatin Injection Company Core data Sheet (CCDS), BMS, Pharmacovigilance & Epidemiology, 02 Agosto 2010. Le frequenze non riportate nel CCDS sono state aggiunte dall’assessment report.
a: complicazioni infettive hanno portato alla morte di alcuni pazienti.
b: sono stati riportati sintomi per le reazioni anafilattoidi come edema facciale (edema PT- facciale), sibilo, broncospasmo, tachicardia, e ipotensione che saranno inclusi tra parentesi per le reazioni anafilattoidi nella tabella degli eventi avversi.
c: aumenti di azotemia (BUN) e creatinina, acido urico sierico, e/o una diminuzione della clearance della creatinina sono compresi nel concetto di insufficienza renale.
d: tossicità locale per i tessuti molli, comprese cellulite dei tessuti, fibrosi e necrosi (comune), dolore (comune), edema (comune), ed eritema (comune), a seguito di stravaso.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Cisplatino: avvertenze per l’uso
Il cisplatino può essere somministrato esclusivamente sotto la sorveglianza di un medico qualificato in oncologia, che abbia esperienza nell’impiego della chemioterapia antineoplastica. Devono essere disponibili attrezzature di supporto per il controllo delle reazioni anafilattiche.
Il cisplatino reagisce con l’alluminio metallizzato formando un precipitato nero di platino. Deve quindi essere evitato l’uso di tutti i set per infusione endovenosa, aghi, cateteri e siringhe contenenti alluminio. (Vedere paragrafo 6.2).
La soluzione per infusione non deve essere miscelata con altri farmaci o additivi (vedere paragrafo 6.2)
Il monitoraggio appropriato e la gestione del trattamento e delle sue complicazioni sono possibili solo se sono disponibili diagnosi adeguate e condizioni di trattamento esatte.
Il cisplatino ha dimostrato di avere ototossicità , nefrotossicità e neurotossicità cumulative. La tossicità causata dal cisplatino può essere amplificata dall’uso combinato con altri farmaci, che sono tossici per i suddetti organi o sistemi.
Prima, durante e dopo la somministrazione di cisplatino devono essere determinati i seguenti parametri relativi alle funzioni organiche:
funzione renale;
funzione epatica;
funzioni emopoietiche (numero di globuli rossi e globuli bianchi e piastrine nel sangue);
elettroliti sierici (calcio, sodio, potassio, magnesio).
Questi esami devono essere ripetuti ogni settimana per l’intera durata della terapia con cisplatino.
La somministrazione ripetuta di cisplatino deve essere posticipata fino al ripristino dei valori normali per i seguenti parametri:
Creatinina sierica  130 µmol/l o 1,5 mg/dl
Urea < 25 mg/dl
Globuli bianchi > 4.000/µl o > 4,0 x 109/l
– Piastrine > 100.000/µl o > 100 x 109/l
Audiogramma: risultati entro l’intervallo di normalità .
NefrotossicitĂ
Cisplatino causa grave nefrotossicità cumulativa. Un’escrezione di urina di 100 ml/h o maggiore tende a minimizzare la nefrotossicità di cisplatino. Questo si può realizzare con un’idratazione preventiva di 2 litri di un’appropriata soluzione endovenosa, e da una simile idratazione post infusione (si raccomandano 2500 ml/m2/24 h). Se l’idratazione massiccia è insufficiente a mantenere adeguata l’escrezione di urina, puo’ essere somministrato un diuretico osmotico (ad esempio mannitolo).
L’iperuricemia e l’iperalbuminemia possono predisporre a nefrotossicità indotta da cisplatino.
Neuropatie
Sono stati segnalati casi gravi di neuropatie.
Queste neuropatie possono essere irreversibili e possono manifestarsi con parestesia, areflessia e perdita propriocettiva e una senzazione di vibrazioni. E’ stata riportata anche la perdita della funzione motoria. Un esame neurologico deve essere effettuato ad intervalli regolari.
Particolare cautela deve essere esercitata nei pazienti con neuropatia periferica non causata dal cisplatino. Prima di ogni ciclo, deve essere stabilita l’assenza di sintomi di neuropatia periferica.
OtotossicitĂ
Otossicità è stata osservata fino al 31% dei pazienti trattati con una singola dose di cisplatino di 50mg/m2, e si manifesta con tinnito e/o perdita dell’udito nella gamma di frequenza elevata (da 4000 a 8000 Hz). Occasionalmente si può verificare una diminuzione della capacità di percepire i toni di una conversazione. L’effetto ototossico può essere più pronunciato nei bambini che ricevono cisplatino. La perdita dell’udito può essere unilaterale o bilaterale e tende a diventare più frequente e grave con dosi ripetute; tuttavia, raramente è stata segnalata sordità dopo la dose iniziale di cisplatino. L’ototossicità può essere aumentata da una precedente irradiazione cranica simultanea e può essere collegata al picco della concentrazione plasmatica di cisplatino. Non è chiaro se l’ototossicità indotta da cisplatino sia reversibile. Prima di iniziare la terapia e prima di successive dosi di cisplatino deve essere eseguito un controllo accurato tramite audiometria. E’ stata riportata anche tossicità vestibolare. (Vedì sezìone “Effettì ìndesìderatì”).
Fenomeni allergici
Come con altri prodotti a base di platino, si possono verificare reazioni di ipersensibilità che appaiono nella maggior parte dei casi durante l’infusione, e richiedono la sospensione dell’infusione e un appropriato trattamento sintomatico. Reazioni crociate, talvolta fatali, sono state riportate con tutti i composti del platino (Vedere “Effettì ìndesìderatì” e “Controìndìcazìonì”).
Sono state osservate reazioni di tipo anafilattico al cisplatino. Queste reazioni possono essere controllate con la somministrazione di antistaminici , adrenalina e/o glucocorticoidi.
Funzione epatica e conta ematologica
La conta ematologica e la funzione epatica devono essere controllate a intervalli regolari.
Potenziale cancerogeno
Negli esseri umani, in rari casi la comparsa di leucemia acuta ha coinciso con l’utilizzo di cisplatino, che era in genere associato con altri agenti leucemogeni.
Cispatino è un agente mutageno nei batteri e provoca aberrazioni cromosomiche in colture su cellule animali. La cancerogenicità è possibile ma non è stata dimostrata. Cisplatino è teratogeno ed embriotossico nei topi.
Reazioni nel sito di iniezione
Durante la somministrazione di cisplatino possono verificarsi reazioni nel sito di iniezione. Data la possibilità di stravaso, si raccomanda di controllare attentamente il sito di infusione per la possibilità d’infiltrazione durante la somministrazione del farmaco. Al momento, non si conosce un trattamento specifico per le reazioni da stravaso.
AVVERTENZA
Questo agente citotossico ha mostrato una tossicitĂ piĂą marcata di quanto di solito si osserva in chemioterapia antineoplastica.
La tossicità renale, che è soprattutto cumulativa, è grave e richiede particolari precauzioni durante la somministrazione (Vedere “Effettì ìndesìderatì” e “Sommìnìstrazìone”).
Nausea e vomito possono essere intensi e richiedono un adeguato trattamento antiemetico.
Deve essere esercitata una stretta sorveglianza relativamente a reazioni di ototossicità , mielodepressione e reazioni anafilattiche (Vedere “Effettì ìndesìderatì”).
Preparazione della soluzione endovenosa Avvertenze
Come con tutti gli altri prodotti potenzialmente tossici, sono essenziali precauzioni quando si maneggia la soluzione di cisplatino. In caso di esposizione accidentale al prodotto sono possibili lesioni cutanee. Si consiglia di indossare guanti. Nel caso in cui la soluzione di cisplatino entrasse in contatto con la pelle o le mucose, lavare la pelle o le mucose energicamente con acqua e sapone.
Si raccomanda di adeguarsi alle procedure appropriate per la manipolazione e l’eliminazione degli agenti citostatici.
Prima di somministrare la soluzione al paziente, verificare la limpidezza della soluzione e l’assenza di particelle.
Particolare attenzione è richiesta nei pazienti con infezioni batteriche o virali acute.
I pazienti di entrambi i sessi devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo il trattamento con cisplatino (vedere paragrafo 4.6).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco
