Corintus: effetti indesiderati e controindicazioni
Corintus (Ezetimibe) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie: Ipercolesterolemia primaria CORINTUS, somministrato con un inibitore della HMG-CoA riduttasi (statina), è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) che non sono controllati adeguatamente con le statine da sole. CORINTUS in monoterapia è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta nei pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non-familiare) per i quali le statine sono considerate inappropriate o non sono tollerate. Prevenzione degli eventi cardiovascolari CORINTUS è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con patologie coronariche (CHD) e una storia di sindrome coronarica acuta (SCA), quando aggiunto ad una terapia in corso con statina o iniziato in concomitanza con una statina. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) CORINTUS somministrato con una statina, è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con IF omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (ad esempio aferesi delle LDL). Sitosterolemia omozigote (Fitosterolemia) CORINTUS è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta nei pazienti con sitosterolemia familiare omozigote.
Come tutti i farmaci, però, anche Corintus ha effetti indesiderati (spesso anche chiamati effetti collaterali), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Corintus, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti indesiderati, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante.
Corintus: controindicazioni
IpersensibilitĂ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
Quando si somministra CORINTUS in concomitanza con una statina, si deve far riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di quel particolare medicinale.
La terapia concomitante con CORINTUS e una statina è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento.
CORINTUS, somministrato in concomitanza con una statina, è controindicato nei pazienti con malattie del fegato attive o un persistente e inspiegabile aumento delle transaminasi sieriche.
Corintus: effetti indesiderati
Studi clinici
In studi clinici di durata fino a 112 settimane, sono stati somministrati 10 mg al giorno di ezetimibe in monoterapia a 2396 pazienti, o in associazione ad una statina a 11,308 pazienti o in associazione a fenofibrati a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state normalmente lievi e momentanee.
L’incidenza complessiva degli effetti indesiderati è stata simile tra ezetimibe e placebo. Analogamente, il tasso di interruzione dovuto agli eventi avversi è stato comparabile tra ezetimibe e placebo.
Ezetimibe somministrato da solo o in associazione con una statina:
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con un’incidenza maggiore rispetto al placebo (N=1159), o in pazienti trattati con ezetimibe somministrato in concomitanza con una statina (N=11308) e con un’incidenza maggiore rispetto alla statina in monoterapia (N=9361). Reazioni avverse post-marketing sono derivate da segnalazioni riguardanti ezetimibe sia somministrato in monoterapia che in associazione con una statina.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1,000,
<1/100); raro (≥1/10,000, <1/1,000), molto raro (<1/10,000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Ezetimibe in monoterapia | |||
|---|---|---|---|
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Diminuzione dell’appetito | Non comune | |
| Patologie vascolari | Vampate; Ipertensione | Non comune | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | tosse | Non comune | |
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale, diarrea, flatulenza | Comune | |
| Dispepsia, reflusso gastroesofageo, nausea | Non comune | ||
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo. | Artralgia; spasmi muscolari; dolori al collo | Non comune | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | fatica | Comune | |
| Dolore al petto, dolore | Non comune | ||
| Esami diagnostici | Aumento delle ALT e/o delle AST; aumento della CPK ematica; aumento delle gamma-glutamiltrasferasi; valori anomali dei test della funzionalitĂ epatica | Non comune | |
| Reazioni averse addizionali dovuti all’ezetimibe co-somministrato con una statina | |||
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza | |
| Patologie del nervoso | sistema | Mal di testa | Comune |
| parestesia | Non comune | ||
| Patologie gastrointestinali | Bocca secca; gastrite | Non comune | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | prurito; eruzione cutanea; orticaria | Non comune | |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo. | mialgia | Comune | |
| Mal di schiena; debolezza muscolare; dolore alle estremitĂ | Non comune | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | astenia; edema periferico | Non comune | |
| Esami diagnostici | Aumento delle ALT e/o delle AST | Comune | |
| Esperienza post-marketing (con o senza statine) | |||
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza | |
| Patologie del emolinfopoietico | sistema | trombocitopenia | Non nota |
| Disturbi del immunitario | sistema | IpersensibilitĂ , inclusa eruzione cutanea, orticaria, anafilassi ed angioedema | Non nota |
| Disturbi psichiatrici | depressione | Non nota | |
| Patologie del nervoso | sistema | vertigini; parestesia | Non nota |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | dispnea | Non nota |
|---|---|---|
| Patologie gastrointestinali | pancreatite; costipazione | Non nota |
| Patologie epatobiliari | epatite, colelitiasi, colecistite | Non nota |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | eritema multiforme | Non nota |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia, miopatia/rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). | Non nota |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | astenia | Non nota |
Ezetimibe co-somministrato con fenofibrati:
Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune).
In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrati hanno completato le 12 settimane di terapia e 230 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato (inclusi i 109 che hanno ricevuto ezetimibe da sola per le prime 12 settimane), hanno completato un anno di terapia. Questo studio non è stato disegnato per confrontare i gruppi di trattamento per eventi poco frequenti. Il tasso di incidenza (95% CI) per importanti aumenti (>3 X LSN, consecutivi) delle transaminasi sieriche era del 4.5% (1.9, 8.8) e del 2.7% (1.2, 5.4) per fenofibrato in monoterapia ed ezetimibe somministrato in concomitanza con fenofibrato, rispettivamente, aggiustati per l’esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza per la colecistectomia erano rispettivamente dello 0.6% (0.0, 3.1) e del 1.7% (0.6, 4.0) per fenofibrato in monoterapia e per l’ezetimibe somministrato in concomitanza con fenofibrato, (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).
Popolazione pediatrica (da 6 a 17 anni)
In uno studio che ha coinvolto pazienti in età pediatrica (da 6 a 10 anni di età ) con ipercolesterolemia eterozigote familiare o non familiare (n=138), un aumento delle ALT e/o delle AST (≥3X LSN, consecutivi) è stato osservato nel 1.1% (1 paziente) dei pazienti trattati con ezetimibe rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Non ci sono stati aumenti della CPK (≥10X LSN). Non sono stati segnalati casi di miopatia.
In uno studio separato che ha coinvolto pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni), con ipercolesterolemia eterozigote familiare (n = 248), sono stati osservati aumenti delle ALT e/o delle AST (≥3X LSN, consecutivo) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe/simvastatina comparato al 2% (2 pazienti) del gruppo trattato con simvastatina in monoterapia; questi valori erano rispettivamente il 2% (2 pazienti) e lo 0% per l’aumento della CPK (≥10X LSN). Non è stato segnalato nessun caso di miopatia.
Questi studi non sono adatti per confrontare reazioni avverse rare al farmaco.
Pazienti con patologia coronarica e storia di eventi di SCA
In uno studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto 18,144 pazienti trattati con 10/40 mg di ezetimibe/simvastatina (n=9067; di cui il 6% sono stati sovratitolati con 10/80 mg ezetimibe/simvastatina) o trattati con 40 mg di simvastatina (n=9077; di cui il 27% sono stati sovratitolati con 80 mg di simvastatina), il profilo di sicurezza è stato simile durante un follow-up mediano di 6 anni. Il tasso di interruzione dovuto a reazioni avverse è stato del 10.6% per pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10.1% per pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia è stata dello 0.2% per il gruppo ezetimibe/simvastatina e dello 0.1% per il gruppo simvastatina, dove la miopatia era definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con CK sierica ≥10 volte l’LSN o due osservazioni consecutive di CK ≥5 e <10 volte l’LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0.1% per il gruppo ezetimibe/simvastatina e dello 0.2% per il gruppo simvastatina, dove la rabdomiolisi era definita come dolore muscolare inspiegabile o dolore con CK sierica ≥10 volte l’LSN con evidenza di danno renale, oppure ≥5 volte l’LSN e <10 volte l’LSN in due misurazioni consecutive con evidenza di danno renale o con CK ≥10,000 IU/L senza evidenza di danno renale. L’incidenza degli aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 X LSN) è stata del 2.5% per il gruppo ezetimibe/simvastatina e del 2.3% per il gruppo simvastatina (vedere paragrafo 4.4.). Eventi avversi correlati alla cistifellea sono state segnalate nel 3.1% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina rispetto al 3.5%
dei pazienti trattati con simvastatina, rispettivamente. L’incidenza dell’ospedalizzazione per colecistectomia era del 1.5% in entrambe i gruppi di trattamento. Tumore (definito come ogni nuova formazione maligna) è stato diagnosticato durante lo studio nel 9.4% rispetto al 9.5% dei pazienti, rispettivamente.
Pazienti con malattia renale cronica
Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9000 pazienti trattati con una combinazione a dose fissa di 10 mg di ezetimibe con 20 mg di simvastatina al giorno (n=4650) o con placebo (n=4620), il profilo di sicurezza era comparabile durante un follow-up mediano di
anni. In questo studio, sono stati registrati solamente gli eventi avversi gravi e le interruzioni dovute ad ogni evento avverso. Il tasso di interruzione dovuto agli eventi avversi era comparabile (10.4% in pazienti trattati con ezetimibe co-somministrato con la simvastatina, 9.8% in pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi era dello 0.2% in pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0.1% nei pazienti trattati con placebo.
Aumenti consecutivi delle transaminasi (>3X LSN) si sono verificati nello 0.7% dei pazienti trattati con ezetimibe in combinazione con la simvastatina rispetto al 0.6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi nell’incidenza di eventi avversi pre-specificati, incluso tumore (9.4% per ezetimibe in combinazione con simvastatina, 9.5% per il gruppo placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite.
Valori di laboratorio
In studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza dell’aumento delle transaminasi sieriche clinicamente rilevante (ALT e/o AST ≥3 X LSN, consecutivi) è stata simile tra ezetimibe (0.5%) e placebo (0.3%). In studi clinici di co-somministrazione, l’incidenza è stata dell’1.3% per pazienti trattati con ezetimibe somministrato in concomitanza con una statina e dello 0.4% per pazienti trattati con una statina da sola. Questi aumenti erano generalmente asintomatici, non associati a colestasi e tornavano ai livelli basali dopo l’interruzione della terapia o con l’interruzione del trattamento. (Vedere paragrafo 4.4.).
Negli studi clinici, è stato riportato un valore di CPK>10 X LSN per 4 su 1,674 (0.2%) pazienti trattati con ezetimibe da solo rispetto ad 1 su 786 (0.1%) pazienti trattati con placebo, e per 1 su 917 (0.1%) pazienti trattati con ezetimibe ed una statina rispetto a 4 su 929 (0.4%) pazienti trattati con una statina da sola. Non ci sono stati eccessi di miopatia o rabdomiolisi associati ad ezetimibe rispetto al relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola). (Vedere paragrafo 4.4.)
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Corintus: avvertenze per l’uso
Quando CORINTUS è somministrato in concomitanza con una statina, si deve far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quel particolare medicinale.
Enzimi del fegato
In studi clinici controllati di co-somministrazione, in pazienti che ricevevano ezetimibe ed una statina, è stato osservato un consecutivo aumento delle transaminasi (≥ 3 il limite superiore della norma [LSN]). Quando l’ezetimibe è somministrato in concomitanza con una statina, devono essere eseguiti test di funzionalità epatica all’inizio della terapia e in accordo a quanto raccomandato per la statina. (Vedere paragrafo 4.8).
Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18,144 pazienti con patologie coronariche e una storia di SCA sono stati randomizzati a ricevere 10/40 mg di ezetimibe/simvastatina al giorno (n=9067) o 40 mg di simvastatina al giorno (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6 anni, l’incidenza dell’aumento consecutivo delle transaminasi (≥ 3XLSN) è stata del 2.5% per ezetimibe/simvastatina e del 2.3% per la simvastatina. (Vedere paragrafo 4.8).
In uno studio clinico controllato in cui più di 9000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere 10 mg di ezetimibe in combinazione con 20 mg di simvastatina al giorno (n=4650) o con placebo (n=4620), (periodo di follow-up mediano di 4.9 anni), l’incidenza dell’aumento consecutivo delle transaminasi (>3XLSN) era dello 0.7% per ezetimibe in associazione con la simvastatina e dello 0.6% per il placebo (vedere paragrafo 4.8).
Muscolo scheletrico
Nell’esperienza post marketing con ezetimibe sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. Molti pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi stavano assumendo una statina in concomitanza con ezetimibe. Tuttavia, molto raramente è stata segnalata rabdomiolisi con ezetimibe in monoterapia e molto raramente con l’aggiunta dell’ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati con un aumento del rischio di rabdomiolisi. Se si sospetta miopatia sulla base di sintomi muscolari, o è confermata da livelli di creatinfosfochinasi (CPK)
>10 volte il limite superiore della norma, l’ezetimibe, ogni statina, e ognuno degli altri agenti che il paziente sta assumendo in concomitanza, deve essere immediatamente sospeso. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con ezetimibe devono essere informati del rischio di miopatia e deve essere detto loro di riportare immediatamente ogni dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza (vedere paragrafo 4.8).
Nello studio IMPROVE-IT, 18,144 pazienti con patologia coronarica e storia di SCA sono stati randomizzati a ricevere 10/40 mg al giorno di ezetimibe/simvastatina (n=9067) o 40 mg al giorno di simvastatina (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6 anni, l’incidenza di miopatia era dello 0.2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0.1% per simvastatina, dove la miopatia era definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un valore di CK sierica ≥10 volte l’LSN o in due osservazioni consecutive con CK ≥5 e <10 volte il LSN. L’incidenza della rabdomiolisi era dello 0.1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0.2% per la simvastatina, dove la rabdomiolisi era definita come inspiegabile debolezza muscolare o dolore con valori sierici di CK ≥10 volte l’LSN con evidenza di danno renale, ≥ 5 volte l’LSN e <10 volte l’LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥10,000 IU/L senza evidenza di danno renale. (Vedere paragrafo 4.8.).
In uno studio clinico in cui sono stati randomizzati più di 9000 pazienti con malattia renale cronica per ricevere 10 mg di ezetimibe in associazione con 20 mg al giorno di simvastatina (n=4650) o placebo (n=4620) (media del follow-up 4.9 anni), l’incidenza della mioptia/rabdomiolisi è stata dello 0.2% per ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0.1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8).
Compromissione epatica
A causa degli effetti non noti dell’aumentata esposizione all’ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave, CORINTUS non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
L’efficacia e la sicurezza di ezetimibe nei pazienti dai 6 ai 10 anni di età affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote o non-familiare, sono state valutate in uno studio clinico controllato di 12 settimane. Gli effetti dell’ezetimibe per periodi di trattamento > di 12 settimane non sono stati studiati in questo gruppo di età (vedere paragrafì 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).
Ezetimibe non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 6 anni (vedere paragrafì 4.2 e 4.8). L’efficacia e la sicurezza dell’ezetimibe somministrato in concomitanza con la simvastatina, in pazienti dai 10 ai 17 anni, con ipercolesterolemia familiare eterozigote, son stati valutati in uno studio clinico controllato in ragazzi adolescenti (Tanner stage II o superiore) e in ragazze almeno nel primo anno dopo il menarca.
In questo studio limitato controllato, generalmente non c’erano effetti individuabili sulla crescita o sulla maturazione sessuale, in ragazzi e ragazze adolescenti o effetti sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, gli effetti dell’ezetimibe per un periodo di trattamento > 33 settimane, sulla crescita e sulla maturazione sessuale non sono stati studiati (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).
La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe, somministrato in concomitanza a dosi di simvastatina superiori ai 40 mg al giorno, non sono state studiate in pazienti pediatrici dai 10 ai 17 anni.
La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe somministrato in concomitanza con la simvastatina non sono stati studiati in pazienti pediatrici di età <10 anni (vedere paragrafo 4.2 e 4.8).
L’efficacia della terapia a lungo termine con ezetimibe nei pazienti al di sotto dei 17 anni, per indurre la morbidità e la mortalità negli adulti, non è stata studiata.
Fibrati
La sicurezza e l’efficacia di CORINTUS somministrato con fibrati, non è stata stabilita.
Se si sospetta una coletiasi in un paziente che sta assumendo CORINTUS e fenofibrato, è indicato un esame della cistifellea e la terapia deve essere sospesa. (vedere paragrafo 4.5 e 4.8).
Si deve usare cautela quando si inizia ad assumere CORINTUS in contesti terapeutici che includono la terapia con ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti che ricevono CORINTUS e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5).
Se CORINTUS è aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione, l’International Normalized Ratio (INR) deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti
Le compresse contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco
