Cyramza: effetti indesiderati e controindicazioni
Cyramza (Ramucirumab) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie: Cyramza in associazione a paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato o con adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino e fluoropirimidine (vedere paragrafo 5.1). Cyramza in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato o con adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino o fluoropirimidine, per i quali il trattamento in associazione a paclitaxel non è appropriato (vedere paragrafo 5.1). Cyramza in associazione a FOLFIRI (irinotecan, acido folinico e 5-fluorouracile) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) in progressione di malattia durante o dopo precedente terapia con bevacizumab, oxaliplatino e fluoropirimidina. Cyramza in associazione a docetaxel è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino.
Come tutti i farmaci, però, anche Cyramza ha effetti indesiderati (spesso anche chiamati effetti collaterali), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Cyramza, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti indesiderati, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante.
Cyramza: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Per i pazienti con NSCLC, ramucirumab è controindicato quando il tumore presenti cavitazioni o coinvolga i grossi vasi sanguigni (vedere paragrafo 4.4).
Cyramza: effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più gravi associate al trattamento con ramucirumab (in monoterapia o in combinazione con chemioterapia citotossica) sono state:
Perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4)
Grave emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4)
Eventi tromboembolici arteriosi (vedere paragrafo 4.4)
Le reazioni avverse più comuni osservate nei pazienti trattati con ramucirumab sono state: affaticamento/astenia, neutropenia, leucopenia, diarrea, epistassi e ipertensione.
Tabella delle reazioni avverse
La reazioni avverse al medicinale (Adverse Drug Reactions – ADR) che sono state riportate nei pazienti con carcinoma gastrico avanzato sono elencate di seguito in base alla classificazione secondo MedDRA per sistemi e organi, frequenza e grado di gravità. La seguente convenzione è stata usata per la classificazione della frequenza:
Molto comune (≥1/10)
Comune (≥1/100, <1/10)
Non comune (≥1/1.000, <1/100)
Raro (≥1/10.000, <1/1.000)
Molto raro (<1/10.000)
All’interno di ogni gruppo di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente.
Ramucirumab in associazione con paclitaxel
La seguente tabella mostra la frequenza e la gravità delle ADR in base ai risultati dello studio RAINBOW, uno studio di fase 3 in pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato randomizzati al trattamento con ramucirumab in associazione con paclitaxel o con placebo più paclitaxel.
Tabella 2 – Reazioni averse al medicinale riportate in ≥ 5% dei pazienti trattati con ramucirumab nello studio RAINBOW
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | ADRa,b | Cyramza più paclitaxel (N=327) | Placebo più paclitaxel (N=329) | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Tutti i gradi di tossicità (%) | Tossicità di Grado ≥3 (%) | Tutti i gradi di tossicità (%) | Tossicità di Grado ≥3 (%) | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Neutropenia | 54.4 | 40.7 | 31.0 | 18.8 |
| Molto comune | Leucopenia | 33.9 | 17.4 | 21.0 | 6.7 | |
| Molto comune | Trombocitopenia | 13.1 | 1.5 | 6.1 | 1.8 | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Ipoalbuminemia | 11.0 | 1.2 | 4.9 | 0.9 |
| Patologie vascolari | Molto comune | Ipertensionea | 25.1 | 14.7 | 5.8 | 2.7 |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Epistassi | 30.6 | 0.0 | 7.0 | 0.0 |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Eventi di emorragia gastrointestinaleb | 10.1 | 3.7 | 6.1 | 1.5 |
| Molto comune | Stomatite | 19.6 | 0.6 | 7.3 | 0.6 | |
| Molto comune | Diarrea | 32.4 | 3.7 | 23.1 | 1.5 | |
| Patologie renali e urinarie | Molto comune | Proteinuria | 16.8 | 1.2 | 6.1 | 0.0 |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Affaticamento/ Astenia | 56.9 | 11.9 | 43.8 | 5.5 |
| Molto comune | Edema periferico | 25.1 | 1.5 | 13.7 | 0.6 | |
aInclusa la cardiomiopatia ipertensiva.
bI termini MedDRA preferiti inclusi sono emorragia anale, diarrea emorragica, emorragia gastrica, emorragia gastrointestinale, ematemesi, ematochezia, emorragia emorroidaria, sindrome di Mallory-Weiss, melena, emorragia esofagea, emorragia rettale ed emorragia del tratto gastrointestinale superiore.
ADR clinicamente rilevanti riportate tra l’1% e il 5% dei pazienti trattati con ramucirumab più paclitaxel nello studio RAINBOW sono state la perforazione gastrointestinale (1.2% con ramucirumab più paclitaxel rispetto allo 0.3% con placebo più paclitaxel) e la sepsi (3.1% con ramucirumab più paclitaxel rispetto all’1.8% con placebo più paclitaxel).
Ramucirumab in monoterapia
La seguente tabella mostra la frequenza e la gravità delle ADR in base ai risultati dello studio REGARD, uno studio di fase 3 in pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato randomizzati al trattamento con ramucirumab in monoterapia associato alla migliore terapia medica di supporto (Best Supportive Care – BSC) o con placebo più BSC.
Tabella 3 – Reazioni averse al medicinale riportate in ≥ 5% dei pazienti trattati con ramucirumab nello studio REGARD
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | ADRa,b | Cyramza (N=236) | Placebo (N=115) | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Tutti i gradi di tossicitàc(%) | Tossicità di Grado 3-4 (%) | Tutti i gradi di tossicitàc(%) | Tossicità di Grado 3-4 (%) | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Ipopotassiemiad | 5.9 | 2.1 | 5.2 | 0.9 |
| Comune | Iposodiemia | 5.5 | 3.4 | 1.7 | 0.9 | |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Cefalea | 9.3 | 0 | 3.5 | 0 |
| Patologie vascolari | Molto comune | Ipertensionee | 16.1 | 7.6 | 7.8 | 2.6 |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Dolore addominalef | 28.8 | 5.9 | 27.8 | 2.6 |
| Molto comune | Diarrea | 14.4 | 0.8 | 8.7 | 1.7 | |
aTerminologia preferita MedDRA (Versione 15.0)
bNon ci sono state ADR di grado 5 per Cyramza. È stata evidenziata una ADR di Grado 4 per ipopotassiemia e una per iposodiemia.
cFate riferimento ai NCI CTCAE (Versione 4.0) per ogni grado di tossicità.
dI termini MedDRA preferiti inclusi sono: diminuita potassiemia e ipopotassiemia.
eI termini MedDRA preferiti inclusi sono: aumento della pressione sanguigna e ipertensione.
fI termini MedDRA preferiti inclusi sono: dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dolore epatico.
ADR clinicamente rilevanti riportate tra l’1% e il 5% dei pazienti trattati con ramucirumab nello studio REGARD sono state: neutropenia, eventi tromboembolici arteriosi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4), ostruzione intestinale, epistassi e rash.
Reazioni clinicamente rilevanti (includenti quelle di Grado ≥ 3) associate con la terapia antiangiogenica osservate nei pazienti trattati con ramucirumab durante gli studi clinici sono state: perforazioni gastrointestinali, reazioni correlate all’infusione e proteinuria (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: (https://Responsabili Farmacovigilanza).
Cyramza: avvertenze per l’uso
Eventi tromboembolici arteriosi
Gravi, talvolta fatali, eventi tromboembolici arteriosi (Arterial Thromboembolic Events – ATE) inclusi infarto del miocardio, arresto cardiaco, ictus cerebrale e ischemia cerebrale sono stati riportati negli studi clinici. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano un grave ATE (vedere paragrafo 4.2).
Perforazioni gastrointestinali
Ramucirumab svolge un’azione antiangiogenica e può aumentare il rischio di perforazioni gastrointestinali. Casi di perforazione gastrointestinale sono stati riportati in pazienti trattati con ramucirumab. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano perforazioni gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2).
Grave sanguinamento
Ramucirumab svolge un’azione antiangiogenica e può aumentare il rischio di grave sanguinamento. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano sanguinamento di Grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2). L’esame emocromocitometrico ed i parametri della coagulazione devono essere
monitorati nei pazienti con condizioni che predispongono al sanguinamento, e in quelli trattati con anticoagulanti o in concomitanza con altri medicinali che aumentano il rischio di sanguinamento.
Grave emorragia gastrointestinale, inclusi casi ad esito fatale sono stati riportati in pazienti con carcinoma gastrico trattato con ramucirumab in associazione a paclitaxel, e in pazienti con mCRC trattati con ramucirumab in associazione a FOLFIRI.
Emorragia polmonare in pazienti con NSCLC
I pazienti con istologia squamosa sono a maggior rischio di sviluppare un grave sanguinamento polmonare; tuttavia, nessuna emorragia polmonare superiore al Grado 5 è stata osservata nei pazienti con istologia squamosa trattati con ramucirumab nello studio REVEL. I pazienti con NSCLC con recente sanguinamento polmonare (> 2,5 mL o con sangue rosso vivo) così come i pazienti con evidenza di tumore con presenza di cavitazione già in fase iniziale, indipendentemente dal tipo istologico, o quelli con qualsiasi evidenza di tumore infiltrante o coinvolgente i vasi sanguigni di maggiore calibro sono stati esclusi dagli studi clinici (vedere paragrafo 4.3). I pazienti con NSCLC che ricevono un qualsiasi tipo di terapia anticoagulante e/o una terapia cronica con medicinali anti-infiammatori non steroidei o anti-piastrinici sono stati esclusi dallo studio clinico REVEL. È stato consentito l’uso dell’aspirina fino a dosi di 325 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1).
Reazioni correlate all’infusione
Reazioni correlate all’infusione sono state riportate negli studi clinici con ramucirumab. La maggior parte degli eventi si è verificata durante o dopo una prima o una seconda infusione di ramucirumab. I pazienti devono essere monitorati durante l’infusione per i segni di ipersensibilità. I sintomi hanno incluso rigidità/tremori, mal di schiena/spasmi, dolore toracico e/o costrizione toracica, brividi, vampate, dispnea, respiro sibilante, ipossia e parestesia. Nei casi più gravi i sintomi hanno incluso broncospasmo, tachicardia sopraventricolare e ipotensione. Ramucirumab deve essere immediatamente e definitivamente sospeso nei pazienti che presentano una IRR di Grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2).
Una maggiore incidenza di ipertensione grave è stata riportata nei pazienti trattati con ramucirumab rispetto al placebo. Nella maggior parte dei casi l’ipertensione è stata gestita con un trattamento antipertensivo standard. I pazienti con ipertensione non controllata sono stati esclusi dagli studi clinici: il trattamento con ramucirumab in questi pazienti non deve essere iniziato finché la loro ipertensione preesistente non è controllata. Nei pazienti trattati con ramucirumab la pressione sanguigna deve essere monitorata.
Ramucirumab deve essere temporaneamente sospeso in presenza di ipertensione grave fino a quando risulta controllata con un massimo di 3 medicinali. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso quando l’ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata con una terapia antipertensiva (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione della guarigione delle ferite
L’impatto di ramucirumab non è stato valutato nei pazienti con gravi ferite o nei quali ne sia compromessa la guarigione. In uno studio condotto su animali, ramucirumab non ha compromesso la guarigione della ferita. Tuttavia, dal momento che ramucirumab svolge un’azione antiangiogenica e può potenzialmente influenzare negativamente la guarigione delle ferite, il trattamento con ramucirumab deve essere sospeso per almeno 4 settimane prima di un intervento chirurgico programmato. La decisione di riprendere la terapia con ramucirumab dopo l’intervento chirurgico deve essere basata sulla valutazione clinica di un’adeguata guarigione della ferita.
Se durante la terapia un paziente presenta complicazioni per la guarigione della ferita, ramucirumab deve essere sospeso fino a quando la ferita è completamente guarita (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Ramucirumab deve essere usato con cautela in pazienti con grave cirrosi epatica (classificazione di Child- Pugh B o C), cirrosi con encefalopatia epatica, ascite clinicamente significativa dovuta a cirrosi, o sindrome epato-renale. In questi pazienti, ramucirumab deve essere utilizzato solo se i potenziali benefici del trattamento sono ritenuti essere superiori al potenziale rischio di una progressiva compromissione epatica.
Fistole
I pazienti possono essere maggiormente a rischio per lo sviluppo di fistole quando trattati con Cyramza. Il trattamento con ramucirumab deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano fistole (vedere paragrafo 4.2).
Proteinuria
Un’aumentata incidenza di proteinuria è stata riportata nei pazienti che ricevono ramucirumab in confronto a quelli con placebo. Durante la terapia con ramucirumab i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo o il peggioramento della proteinuria. Se usando una striscia reattiva urinaria le proteine nelle urine risultano
≥2+, deve essere eseguita una raccolta delle urine nell’arco delle 24 ore. La terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa se la proteinuria è ≥2 g/24 ore. Una volta che la proteinuria torna a valori
<2 g/24 ore, il trattamento deve essere ripreso con una dose ridotta. Si raccomanda una seconda riduzione della dose se si ripresenta una proteinuria ≥2 g/24 ore. La terapia con ramucirumab deve essere definitivamente sospesa se la proteinuria è >3 g/24 ore o in caso di sindrome nefrosica (vedere paragrafo 4.2).
Stomatite
Un aumento dell’incidenza di stomatite è stata riportata nei pazienti trattati con ramucirumab in associazione a chemioterapia rispetto ai pazienti trattati con placebo più chemioterapia. Se compare una stomatite deve essere effettuato immediatamente un trattamento sintomatico.
Compromissione renale
Sono disponibili pochi dati di sicurezza nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 mL/min) trattati con ramucirumab (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Dieta povera di sodio
Ogni flaconcino da 10 mL contiene circa 17 mg di sodio e ogni flaconcino da 50 mL contiene circa 85 mg di sodio. Da tenere in considerazione nei pazienti che seguono una dieta povera di sodio.
Pazienti anziani con NSCLC
Nei pazienti che ricevono ramucirumab associato a docetaxel per il trattamento del NSCLC avanzato in progressione di malattia dopo chemioterapia con platino (vedere paragrafo 5.1) è stata osservata una tendenza ad una minore efficacia con l’aumentare dell’età. Le comorbidità associate con l’età avanzata, le condizioni generali e la tollerabilità alla chemioterapia devono pertanto essere attentamente valutate prima di iniziare il trattamento nei soggetti anziani (vedere paragrafo 4.2 e 5.1).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco
