Lezimis: effetti indesiderati e controindicazioni

Lezimis (Ezetimibe) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie: Ipercolesterolemia primaria LEZIMIS, somministrato contemporaneamente con un inibitore della HMG-CoA riduttasi (statina), è indicato come terapia di supporto alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) che non vengono adeguatamente controllati con le statine da sole. LEZIMIS in monoterapia è indicato come terapia di supporto alla dieta nei pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) in cui l’uso delle statine è considerato inappropriato o non tollerato. Prevenzione degli eventi cardiovascolari LEZIMIS è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con patologie coronariche (CHD) e una storia di Sindrome Coronarica Acuta (SCA), quando si associa ad una terapia già in corso o ad una terapia iniziata contemporaneamente con una statina. Ipercolesterolemia omozigote familiare (IF omozigote) LEZIMIS somministrato contemporaneamente con una statina, è indicato come terapia di supporto alla dieta in pazienti con IF omozigote. I pazienti possono anche ricevere trattamenti addizionali (ad esempio aferesi delle LDL). Sitosterolemia Omozigote (Fitosterolemia) LEZIMIS è indicato come terapia di supporto alla dieta nei pazienti con sitosterolemia omozigote familiare.

Come tutti i farmaci, però, anche Lezimis ha effetti indesiderati (spesso anche chiamati effetti collaterali), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Lezimis, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti indesiderati, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante.

Lezimis: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Quando LEZIMIS è co-somministrato con una statina, si deve far riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di quel medicinale specifico.

La terapia di LEZIMIS co-somministrato con una statina, è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento.

LEZIMIS, co-somministrato con una statina, è controindicato nei pazienti con malattie del fegato attive o con un persistente e inspiegabile aumento delle transaminasi sieriche.

 

Lezimis: effetti indesiderati

Studi Clinici

In studi clinici di durata fino a 12 settimane, sono stati somministrati 10 mg al giorno di ezetimibe in monoterapia a 2396 pazienti, o con una statina a 11308 pazienti, o con fenofibrato a 185 pazienti. Le reazioni avverse erano normalmente lievi e transitorie.

L’incidenza generale degli effetti avversi era simile tra ezetimibe e placebo. Similmente, il grado di interruzione dovuto agli eventi avversi era comparabile tra ezetimibe e placebo.

Ezetimibe somministrato da solo o con una statina:

Le seguenti reazioni averse sono state osservate in pazienti trattati con LEZIMIS (N=2396) e con un’incidenza maggiore rispetto al placebo (N=1159) o in pazienti trattati con LEZIMIS co-

somministrato con una statina (N=11308) e con un’incidenza maggiore rispetto alla statina in monoterapia (N=9361). Reazioni avverse post marketing sono derivate da segnalazioni riguardanti LEZIMIS somministrato in monoterapia o con una statina.

Le frequenze sono definite come: Molto comune (≥1/10); Comune (da ≥1/100 a <1/10); Non comune (da ≥1/1,000 a <1/100); Raro (da ≥1/10,000 a <1/1,000), Molto raro (<1/10,000) e Non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Ezetimibe in monoterapia
Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Diminuzione dell’appetito	Non comune
Patologie vascolari	Vampate di calore ; Ipertensione	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse	Non comune
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, diarrea, flatulenza	Comune
	Dispepsia, reflusso gastroesofageo, nausea	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.	Artralgia; spasmi muscolari; dolori al collo	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza	Comune
	Dolore toracico, dolore	Non comune
Esami diagnostici	Aumento delle ALT e/o delle AST; Aumento della CPK ematica; aumento delle gamma-glutamiltransferasi; Valori anormali dei test della funzionalità epatica	Non comune
Reazioni avverse addizionali con ezetimibe co-somministrato con una statina
Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Patologie del Sistema nervoso	Cefalea	Comune
	Parestesia	Non comune
Patologie gastrointestinali	Bocca secca; gastrite	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito; eruzione cutanea; orticaria	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.	Mialgia	Comune
	Dolore dorsale; debolezza muscolare; dolore agli arti	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia; edema periferico	Non comune
Esami diagnostici	Aumento delle ALT e/o delle AST	Comune
Esperienza post marketing (con o senza statine)
Classificazione per	Reazioni avverse	Frequenza

sistemi e organi
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia	Non nota
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità, inclusa eruzione cutanea, orticaria, anafilassi ed angioedema	Non nota
Disturbi psichiatrici	Depressione	Non nota
Patologie del sistema nervoso	capogiri; parestesia	Non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea	Non nota
Patologie gastrointestinali	Pancreatite; costipazione	Non nota
Patologie epatobiliari	Epatite, colelitiasi, colecistite	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eritema multiforme	Non nota
Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia, miopatia/rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).	Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia	Non nota

Ezetimibe co-somministrato con fenofibrato:

Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune).

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato hanno completato le 12 settimane di terapia, e 230 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato (inclusi i 109 che hanno ricevuto ezetimibe da sola per le prime 12 settimane), hanno completato un anno di terapia. Questo studio non è stato disegnato per confrontare i gruppi di trattamento per eventi poco frequenti. I tassi di incidenza (IC 95%) per aumenti clinicamente rilevanti (>3 volte il LSN, consecutivi) delle transaminasi sieriche erano del 4,5% (1.9, 8.8) e del 2.7% (1.2, 5.4) per fenofibrato in monoterapia ed ezetimibe co- somministrato con fenofibrato, rispettivamente, aggiustati per l’esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza per la colecistectomia erano rispettivamente dello 0.6% (0.0, 3.1) e del 1.7% (0.6, 4.0) per fenobibrato in monoterapia e per l’ezetimibe somministrato in concomitanza con fenofibrato, rispettivamente (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Pazienti pediatrici (dai 6 ai 17 annidi età)

In uno studio effettuato su pazienti in età pediatrica (da 6 a 10 anni di età) con ipercolesterolemia eterozigote familiare o non familiare (n=138), aumenti delle ALT e/o delle AST (≥3 volte il LSN, consecutivi) stato sono stati osservati nel 1,1% (1 paziente) dei pazienti del gruppo ezetimibe rispetto allo 0% dei pazienti del gruppo placebo. Non ci sono stati aumenti dei valori della CPK (≥10 volte il LSN). Non sono stati riportati casi di miopatia.

In uno studio separato effettuato su pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età), con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e/o delle AST (≥3 volte il LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% dei pazienti (4 pazienti) del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% dei pazienti (2 pazienti) del gruppo trattato con simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori della CPK (≥10volte il LSN), erano rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati riportati casi di miopatia.

Questi studi non sono adatti per confrontare rare reazioni avverse al medicinale .

Pazienti con anamnesi di Cardiopatia Coronarica e Sindorme Coronarica Acuta (SCA)

Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), effettuato su 18.144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9067; di cui il 6% sono stati sovratitolati con

ezetimibe/simvastatina10/80 mg) o trattati con simvastatina 40 mg (n=9077; di cui il 27% sono stati sovratitolati con simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza erano simili durante un follow-up mediano di 6 anni. I tassi di interruzioni dovute a reazioni avverse erano del 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia era dello 0,2% per il gruppo ezetimibe/simvastatina e dello 0.1% per il gruppo simvastatina, dove la miopatia era definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con CK sierica ≥10 volte il LSN, o due osservazioni consecutive di CK ≥5 e <10 volte il LSN. L’incidenza di rabdomiolisi era dello 0.1% per il gruppo ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per il gruppo simvastatina, dove la rabdomiolisi era definita come dolore muscolare inspiegabile o dolore con CK sierica ≥10 volte il LSN con evidenza di danno renale, oppure ≥5 volte il LSN e <10 volte il LSN in due misurazioni consecutive con evidenza di danno renale o con CK ≥10,000 IU/L senza evidenza di danno renale. L’incidenza degli aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3volte il LSN) era del 2,5% per il gruppo ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per il gruppo simvastatina (vedere paragrafo 4.4.). Eventi avversi correlati alla cistifellea sono stati riportati nel 3,1% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina rispetto al 3,5% dei pazienti trattati con simvastatina, rispettivamente. L’incidenza dell’ospedalizzazione per colecistectomia era dell’ 1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Durante lo studio, nel 9,4% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e nel 9,5% dei pazienti trattati con simvastatina, è stato diagnosticato un tumore (definito come ogni nuova formazione maligna) Pazienti con Malattia Renale Cronica

Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9000 pazienti trattati con una combinazione a dose fissa di ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg al giorno (n=4650) o con placebo (n=4620), i profili di sicurezza sono stati comparabili durante un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni. In questo studio, sono stati registrati solamente gli eventi avversi gravi le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzione dovuta a eventi avversi erano comparabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe co-somministrata con simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi era dello 0,2% nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1% nei pazienti trattati con placebo.

Aumenti consecutivi delle transaminasi (>3volte il LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina rispetto al 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre-specificati, incluso tumore (9,4% per ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite.

Valori di laboratorio

In studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche clinicamente rilevanti (ALT e/o AST ≥3 volte il LSN, consecutivi) era simile tra ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3%). In studi clinici di co-somministrazione, l’incidenza era dell’1,3% per pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina e dello 0,4% per pazienti trattati con una statina da sola. Questi aumenti erano generalmente asintomatici, non associati a colestasi e tornavano ai livelli basali dopo l’interruzione della terapia o con trattamento continuato(vedere paragrafo 4.4.).

Negli studi clinici, sono stati riportati valori di CPK>10 volte il LSN per 4 su 1.674 (0,2%) pazienti trattati con ezetimibe da solo rispetto ad 1 su 786 (0,1%) pazienti trattati con placebo, e per 1 su 917 (0,1%) pazienti trattati con ezetimibe ed una statina rispetto a 4 su 929 (0,4%) pazienti trattati con una statina da sola. Non vi è stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato ad ezetimibe rispetto al relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4.).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

 

Lezimis: avvertenze per l’uso

Quando LEZIMIS è co-somministrato con una statina, si deve far riferimento alla scheda tecnica di quel particolare prodotto.

Enzimi epatici

In studi clinici controllati di co-somministrazione, in pazienti che ricevono ezetimibe ed una statina, è stato osservato un consecutivo aumento delle transaminasi (≥ 3 volte il Limite Superiore Normale [LSN]). Quando l’ezetimibe è co-somministrato con una statina, devono essere eseguiti test di funzionalità epatica all’inizio della terapia, e in accordo a quanto raccomandato per la statina (vedere paragrafo 4.8.).

Nell’IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18.144 pazienti con patologie coronariche e una storia di SCA, sono stati randomizzati per ricevere 10/40 mg di ezetimibe/simvastatina al giorno (n=9067) o 40 mg di simvastatina al giorno (n=9077). Durante un follow up di un periodo medio di 6 anni, l’incidenza dell’aumento consecutivo delle transaminasi (≥ volte il LSNera del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.8).

In uno studio clinico controllato in cui più di 9000 pazienti con malattia renale cronica, sono stati randomizzati per ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n=4650) o placebo (n=4620), (in periodo di follow up mediano pari a 4,9 anni), l’incidenza dell’aumento consecutivo delle transaminasi (>3 volte il LSN) era dello 0,7% per ezetimibe in associazione con la simvastatina, e dello 0,6% per il placebo (vedere paragrafo 4.8).

Muscolo scheletrico

Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post marketing con ezetimibe . La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi stavano assumendo una statina in concomitanza con ezetimibe. Tuttavia, molto raramente è stata riportata rabdomiolisi con ezetimibe in monoterapia e molto raramente con l’aggiunta dell’ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un aumento del rischio di rabdomiolisi. Se la miopatia viene sospettata sulla base di sintomi muscolari o è confermata da livelli di creatina fosfokinasi (CPK) >10 volte il Limite Normale Superiore, l’ezetimibe, ogni statina, e ognuno degli altri agenti che il paziente sta assumendo in concomitanza, deve essere immediatamente sospeso. Tutti i pazienti che iniziano una terapia con LEZIMIS devono essere informati sul rischio di miopatia e deve essere detto loro di riferire immediatamente ogni dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza (vedere paragrafo 4.8).

Nell’IMPROVE-IT, 18.144 pazienti con patologia coronarica e storia di SCA sono stati randomizzati a ricevere 10/40 mg al giorno di ezetimibe/simvastatina (n=9067) o 40 mg al giorno di simvastatina (n=9077). Durante un periodo mediano di follow up di 6 anni, l’incidenza della miopatia era dello 0,2% per l’ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per la simvastatina, dove la miopatia era definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore, con un valore di CK sierica ≥10 volte il LSN o in due osservazioni consecutive con CK ≥5 e <10 volte il LSN. L’incidenza della rabdomiolisi era dello 0,1% per l’ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per la simvastatina, dove la rabdomiolisi era definita come inspiegabile debolezza muscolare o dolore con valori sierici di CK ≥10 volte il LSN con evidenza di

danno renale, ≥ 5 volte l’LSN e <10 volte il LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥10.000 IU/L senza evidenza di danno renale (vedere paragrafo 4.8.).

In uno studio clinico, più di 9000 pazienti con malattia renale cronica, sono stati randomizzati per ricevere 10 mg di ezetimibe in associazione con 20 mg al giorno di simvastatina (n=4650) o placebo (n=4620) (periodo medio del follow-up di 4,9 anni), l’incidenza della mioptia/rabdomiolisi era dello 0.2% per l’ezetimibe associato con la simvastatina e dello 0.1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8).

Compromissione epatica

A causa degli effetti sconosciuti dell’aumento dell’ esposizione all’ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave, LEZIMIS non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione Pediatrica

L’efficacia e la sicurezza di ezetimibe nei pazienti tra i 6 e i 10 anni di età, affetti da ipercolesterolemia eterozigote familiare o non familiare, sono state valutate in uno studio clinico controllato di 12 settimane. In questa fascia di età non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe per periodi di trattamento > di 12 settimane (vedere paragrafì 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).

LEZIMIS non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 6 anni (vedere paragrafì 4.2 e 4.8). L’efficacia e la sicurezza dell’ezetimibe co-somministrato con simvastatina, in pazienti dai 10 ai 17 anni di età, con ipercolesterolemia familiare eterozigote, son state valutate in uno studio clinico controllato in ragazzi adolescenti (Tanner stage II o superiore) e in ragazze in post-menarca da almeno un anno.

In questo studio limitato controllato, non è stato in genere individuato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale, in ragazzi e ragazze adolescenti o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe sulla crescita e sulla maturazione sessuale, per un periodo di trattamento > a 33 settimane(vedere paragrafi 4.2 and 4.8).

Non sono state studiate la sicurezza e l’efficacia di LEZIMIS, co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno, in pazienti pediatrici dai 10 ai 17 anni di età.

Non sono state studiate la sicurezza e l’efficacia di LEZIMIS co-somministrato con simvastatina, in pazienti pediatrici di età inferiore a 10 anni (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Nei pazienti di età inferiore a 17 anni, non è stata studiata l’efficacia a lungo termine della terapia con LEZIMIS, nel ridurre la morbidità e la mortalità in età adulta.

Fibrati

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di LEZIMIS somministrato con i fibrati.

Se si sospetta una colelitiasi in un paziente che sta assumendo LEZIMIS e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti e la terapia deve essere sospesa (vedere paragrafì 4.5 e 4.8).

Ciclosporina

Nei casi in cui è prevista una terapia con ciclosporina, si deve agire con cautela quando si inizia ad assumere LEZIMIS. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti che ricevono LEZIMIS e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5).

Anticoagulanti

Se LEZIMIS è somministrato con warfarin, con un altro anticoagulante cumarinico, o con fluindione, l’International Normalized Ratio (INR) deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).

Eccipienti

Le compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

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Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco