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Lodine – Etodolac: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Lodine (Etodolac) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: LODINE è indicato nel trattamento acuto e cronico della sintomatologia di: Artrosi (malattia articolare degenerativa) Artrite reumatoide

Lodine: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Lodine? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Lodine: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: Farmaco antinfiammatorio ed antireumatico, non steroideo

Codice ATC: M01AB08

Etodolac (LODINE) è un acido piranocarbossilico, definito chimicamente come ( ) acido 1,8-dietil-1,3,4,9-tetraidropirano-[3,4-b]indol-1-acetico. LODINE è una miscela racemica di R ed S-etodolac e si distingue chimicamente dagli altri farmaci antinfiammatori non steroidei in quanto contiene un nucleo tetraidropiranoindolico.

Ha un pKa di 4,65 e un coefficiente di partizione n-ottanolo/acqua di 11,4 a pH 7,4. Etodolac è un composto bianco, cristallino, insolubile in acqua e solubile negli alcooli, cloroformio, dimetilsulfossido e nel glicole polietilenico acquoso.

La sua formula di struttura è:

Formula chimica: C17H21NO3 Peso molecolare: 287,37 Punto di fusione: 145-148 °C

LODINE è un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) con proprietà analgesiche ed antipiretiche. Le proprietà antinfiammatorie, antipiretiche ed analgesiche dell’etodolac sono state dimostrate con i classici sistemi di test su animali ed in vitro.

Sebbene l’esatto meccanismo d’azione dei FANS non sia completamente chiarito, si ritiene che essi inibiscano la produzione delle prostaglandine bloccando l’attività della cicloossigenasi, un enzima che converte l’acido arachidonico in prostaglandine. Due forme di cicloossigenasi sono state identificate. Cicloossigenasi-1 (COX-1) appare essere la forma essenziale responsabile delle prostaglandine di protezione rilasciate nel tratto gastrointestinale e nei reni. Cicloossigenasi-2 (COX-2) è inducibile e responsabile della sintesi delle prostaglandine in caso di ferite tissutali.

In vitro, etodolac ha mostrato di inibire la COX-2 ricombinante umana a concentrazioni 10 volte più basse della COX-1 ricombinante umana utilizzando preparazioni microsomiali da cellule Sf9 contenenti l’enzima COX clonato. Il significato clinico di questi risultati non è stato stabilito.

LODINE è costituito da una miscela racemica di R- e S-etodolac. Come con altri FANS è stato dimostrato negli animali che l’enantiomero S è biologicamente attivo, mentre l’enantiomero R non lo è. Tutti e due gli enantiomeri sono stabili e non c’è conversione in vivo dalla forma R alla forma S.

In una varietà di modelli analgesici negli animali, è stato visto che l’etodolac esercita i suoi effetti analgesici attraverso un meccanismo periferico non- narcotico, piuttosto che attraverso un meccanismo centrale narcotico. Diversi studi animali predittivi hanno indicato che l’etodolac non dovrebbe indurre farmacodipendenza nell’uomo.

Etodolac è stato studiato nel corso di studi clinici multicentrici in doppio cieco, randomizzati, per gruppi paralleli, nel trattamento dell’artrite reumatoide e osteoartrosi.

I risultati di questi studi hanno mostrato che l’etodolac è paragonabile al naprossene, piroxicam e diclofenac. I parametri chiave dell’efficacia migliorarono in modo significativo (p  0,05) in tutti i gruppi di trattamento senza alcuna differenza significativa fra le terapie.


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Lodine, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Lodine

Etodolac è ben assorbito dopo somministrazione orale. La disponibilità sistemica di etodolac è dell’80% o maggiore e il farmaco non è sottoposto a un significativo metabolismo nel primo passaggio. La biodisponibilità è proporzionale al dosaggio così come dimostrato dall’AUC (area sotto la

curva della concentrazione plasmatica/tempo) per dosi fino a 600 mg ogni 12 ore. Più del 99% di etodolac si lega alle proteine plasmatiche.

La frazione libera è meno dell’1% ed è indipendente dalla concentrazione totale di etodolac al di sopra del range di dose studiata. Somministrato oralmente l’etodolac mostra caratteristiche che sono ben descritte da un modello bicompartimentale con assorbimento di primo ordine.

Le concentrazioni plasmatiche massime variano approssimativamente da 14 4 a 37 9 µg/ml dopo 200-600 mg in dosi singole e vengono raggiunte in 80 30 minuti (tmax). La clearance plasmatica media di etodolac è 47 ( 16) ml/h/kg e l’emivita di distribuzione è 7,3 ( 4,0) ore.

Come per molti farmaci che sono metabolizzati a livello epatico e non dosati in base al peso corporeo, la variabilità intersoggetti dei livelli plasmatici dell’etodolac è sostanziale. In particolare una variabilità più elevata è attesa nei pazienti con problemi gastrointestinali (GI) e in quelli che assumono altri farmaci riguardanti il tratto GI, il legame proteico, o la funzione epatica o renale.

TABELLA ALLO STEADY-STATE DI ETODOLAC

Parametri Farmacocinetici (n=267)

Parametri cinetici Notazione Scientifica (unità) Media SD
Biodisponibilità F (%) 80
Tempo del picco di concentrazione Tmax(h) 1,7 1,3
Dose orale clearance CL/F(mL/h/Kg) 47 16
Volume centrale compartimentale Vc/F(mL/Kg) 132 47
Volume di steady-state Vss/F(mL/Kg) 362 129
Emivita di distribuzione t½α(h) 0,71 0,50
Emivita terminale t½β(h) 7,3 4,0

Etodolac è ampiamente metabolizzato nel fegato, e l’eliminazione renale di etodolac e dei suoi metaboliti rappresenta la via primaria di escrezione.

Circa il 72% della dose somministrata viene ritrovata nelle urine, come indicato di seguito, indicata come % della dose somministrata:

– etodolac, non modificato 1%
– etodolac glucuronide 13%
– metaboliti idrossilati (6-, 7- e 8-OH) 5%
– glucuronidi dei metaboliti idrossilati 20%
– metaboliti non identificati 33%

glucuronidi dei metaboliti idrossilati 20%

metaboliti non identificati 33%

Il 16% della dose viene escreto nelle feci. Perciò, la circolazione enteroepatica, se presente, non è estesa.

Il grado di assorbimento di etodolac non viene alterato se LODINE viene somministrato dopo un pasto o con un antiacido. L’assunzione di cibo, comunque, riduce la concentrazione massima raggiunta all’incirca entro mezz’ora ed aumenta il tempo di concentrazione massima di 1,4-3,8 ore.

La somministrazione concomitante con un antiacido diminuisce di circa il 15-20% la concentrazione massima raggiunta, senza alcun effetto apprezzabile sul tempo di raggiungimento del picco di concentrazione.

In studi condotti su soggetti anziani, è stato rilevato che l’età non ha alcun effetto sull’emivita o il legame proteico e non si è riscontrato alcun effetto di accumulo di farmaco. La clearance dell’etodolac è risultata ridotta di circa il 15%.

Poiché la riduzione della clearance è bassa, in base alla farmacocinetica, non è necessaria, in linea generale, alcuna riduzione di dosaggio nell’anziano. Tuttavia, negli anziani può essere necessario l’aggiustamento del dosaggio, sulla base del peso corporeo; inoltre essi possono essere più sensibili agli effetti anti-prostaglandinici rispetto ai pazienti più giovani.

In studi riguardanti gli effetti dell’insufficienza renale da leggera a moderata non sono state osservate differenze significative nella distribuzione dell’etodolac totale e di quello libero. In pazienti sottoposti ad emodialisi vi è stata una clearance dell’etodolac totale apparentemente maggiore del 50%, dovuta ad una frazione libera maggiore del 50%. La clearance dell’etodolac libero non è stata alterata, indicando l’importanza del legame proteico nella distribuzione dell’etodolac. Tuttavia, etodolac non è dializzabile. Nessun aggiustamento di dosaggio di LODINE è generalmente richiesto in pazienti con danno renale da leggero a moderato; comunque, etodolac dovrebbe essere usato con cautela in tali pazienti poiché, come con altri FANS, esso può ulteriormente diminuire la funzione renale in alcuni pazienti con funzione renale ridotta.

Nei pazienti con cirrosi epatica compensata, la disposizione dell’etodolac totale e libero non viene alterata. Sebbene nessun aggiustamento di dosaggio è generalmente richiesto in questo tipo di pazienti, la clearance di etodolac dipende dalla funzione epatica e può essere ridotta in pazienti con grave insufficienza epatica.


Abbiamo visto come Lodine agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lodine è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Lodine: dati sulla sicurezza

Tossicità acuta

Specie animale DL50 mg/Kg

per somministrazione

Specie animale DL50 mg/Kg
per somministrazione
orale endoperitoneale
Topo maschio 883 333
" femmina 1141 379
ratto maschio 78 116
" femmina 191 151
Cavia maschio 1000 437
" femmina 1012 412

Tossicità subacuta e cronica

In studi di tossicità subacuta e cronica della durata di 2-18 mesi in diverse specie animali (ratto, cane), Etodolac è stato generalmente bel tollerato con dosaggi fino a 10 mg/Kg nel ratto e 15 mg/Kg nel cane. Dosaggi superiori possono indurre lesioni gastrointestinali, aumento del tempo di protrombina, aumento del rapporto medio rene/peso corporeo e modeste variazioni di parametri ematochimici ed ematologici.

LODINE non induce effetti embriotossici o teratogeni in topi, ratti e conigli, mentre influenza la capacità riproduttiva dei ratti femmine ed aumenta il numero delle gestanti con gestazione prolungata e dei nati morti per nidiata nei ratti trattati con 9-15 mg/kg. LODINE non è mutageno e non dimostra effetti cancerogeni.

Carcinogenesi, mutagenesi e diminuzione della fertilità

Nessun effetto di carcinogenesi è stato osservato in topi e ratti che ricevevano dosi orali di 15 mg/Kg/giorno (45-89 mg/m2 rispettivamente) o meno per periodi di 2 anni o 18 mesi, rispettivamente. Etodolac non si è dimostrato mutageno in test effettuati in vitro con S.typhimurium e cellule di linfoma del topo come pure in test in vivo su micronuclei del topo. Comunque, i dati derivanti dal test in vitro su linfociti periferici umani hanno mostrato un aumento (p=0,06) nel numero delle aperture (3,0-5,3% delle regioni non colorate nel cromatide senza dislocazione) fra le colture trattate con LODINE (da 50 a 200 µg/ml) paragonate ai controlli negativi (2,0%); nessun’altra differenza è stata notata fra i controlli e i gruppi trattati con il farmaco. Inoltre Etodolac non ha mostrato effetti di riduzione della fertilità in ratti maschi e femmine fino a dosaggi di 16 mg/Kg (94 mg/m2). Comunque, si è verificata una riduzione degli impianti delle uova fecondate nel gruppo trattato con 8 mg/Kg.

Effetti renali – Come per gli altri FANS, la somministrazione dell’etodolac nei ratti ha provocato una necrosi renale papillare e altre modificazioni renali midollari. L’iperplasia epiteliale renale pielica transizionale, un evento spontaneo che si verifica con frequenza variabile, è stata osservata con

aumentata frequenza nei ratti maschi trattati in modo cronico in uno studio di due anni.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Lodine nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lodine

Lodine: interazioni

Per la presenza di metaboliti fenolici di etodolac, l’urina di pazienti che assumono LODINE può dare una reazione falso-positiva per la ricerca della bilirubina urinaria (urobilina).

La metodologia diagnostica che utilizza stick ad immersione per la ricerca di corpi chetonici nelle urine ha dato risultati falsamente-positivi in alcuni pazienti trattati con LODINE. In genere, questo fenomeno non è stato associato con altri eventi clinicamente significativi. Non è stata osservata alcuna correlazione con la dose.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

2 Comments

  1. Buongiorno Dottore vorrei sapere se con un ipertrofia prostatica benigna si può avere sempre un malessere punto di vista bassa schiena e gambe questi sono i miei sintomi:
    Stanchezza e calore nelle gambe in stato seduto camminando meno la ringrazio

    Angelo

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