Lysodren: effetti indesiderati e controindicazioni
Lysodren (Mitotano) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie: Trattamento sintomatico del carcinoma corticosurrenalico avanzato (ACC) (non resecabile, metastatico o recidivo). L’effetto di Lysodren sul carcinoma corticosurrenale non funzionale non è stato determinato.
Come tutti i farmaci, però, anche Lysodren ha effetti indesiderati (spesso anche chiamati effetti collaterali), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Lysodren, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti indesiderati, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante.
Lysodren: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Uso in concomitanza con spironolattone (vedere paragrafo 4.5).
Lysodren: effetti indesiderati
I dati di sicurezza sono basati sulla letteratura (soprattutto studi retrospettivi). Più dell’80% di pazienti curati con il mitotano hanno mostrato almeno un tipo di effetti indesiderati. Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate per frequenza e in accordo alla classificazione per sistemi e organi. Le classi di frequenza sono definite in base alla convenzione seguente: Molto comune (≥1/10), Comune (da ≥1/100 a <1/10), Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1: Frequenza delle reazioni avverse identificate dai dati in letteratura
| Reazione avversa | |||
|---|---|---|---|
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non nota |
| Esami diagnostici | Enzimi epatici elevati Colesterolemia aumentata Trigliceridemia aumentata | Uricemia diminuita Ridotto l’androstenedione nel sangue (nelle donne) Ridotto il testosterone nel sangue (nelle donne) Aumento della globulina legante gli ormoni sessuali Ridotto il testosterone libero nel sangue (negli uomini) | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Leucopenia Tempo di sanguinamento prolungato | Anemia Trombocitopenia | |
| Patologie del sistema nervoso | Atassia Parestesia Vertigine Sonnolenza | Alterazione dello stato mentale Polineuropatia Disturbo del movimento Capogiro Cefalea | Disturbi dell’equilibrio |
| Patologie dell’occhio | Maculopatia Tossicità retinica Diplopia Opacità del cristallino Disturbo visivo Visione offuscata | ||
| Patologie gastrointestinali | Mucosite Vomito Diarrea Nausea Fastidio epigastrico | Ipersecrezione salivare Disgeusia Dispepsia | |
| Patologie renali e urinarie | Cistite emorragica Ematuria Proteinuria | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash cutaneo | ||
| Patologie del sistema muscoscheletrico e del tessuto connettivo | Miastenia | ||
| Patologie endocrine | Insufficienza surrenalica | Alterazione della funzionalità tiroidea | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia Ipercolesterolemia Ipertrigliceridemia | Ipouricemia | |
| Infezioni ed infestazioni | Micosi opportunistica | ||
| Patologie vascolari | Ipertensione Ipotensione ortostatica Vampate | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia | Iperpiressia Dolori generalizzati | |
| Patologie epatobiliari | Epatite autoimmune | Danno epatico (epatocellulare/colestatico/misto) | |
| Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella | Ginecomastia | Macrocisti ovariche | |
| Disturbi psichiatrici | Confusione | ||
Descrizione di alcune reazioni avverse
I disturbi gastrointestinali sono quelli riportati più di frequente (dal 10 al 100% dei pazienti) e sono reversibili quando la dose viene ridotta. Alcuni di questi effetti (anoressia) possono costituire il segno caratteristico di un’iniziale alterazione del sistema nervoso centrale.
Gli effetti indesiderati sul sistema nervoso si verificano in circa il 40% dei pazienti. Altri effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale sono stati riportati nella letteratura, quali difetti di memoria, aggressività, sindrome vestibolare centrale, disartria o morbo di Parkinson. Effetti indesiderati gravi sembrano legati all’esposizione cumulativa al mitotano e si verificano con maggior probabilità quando i livelli plasmatici di mitotano sono di 20 mg/l o superiori. A dosi elevate e dopo un uso prolungato, si può verificare un’alterazione della funzionalità cerebrale. Gli effetti indesiderati sul sistema nervoso sono reversibili dopo la sospensione del trattamento con il mitotano e la diminuzione dei livelli plasmatici (vedere paragrafo 4.4).
I rash cutanei, che sono stati riportati nel 5-25% dei pazienti, non sembrano legati alle dosi.
La leucopenia è stata riportata nell’8-12% di pazienti. Un tempo prolungato di sanguinamento è frequente (nel 90%): anche se il meccanismo esatto di questo effetto non è noto e la sua relazione con il mitotano o con la malattia originale è incerto, se ne deve tener conto quando si prende in considerazione un intervento chirurgico.
Comunemente, l’attività degli enzimi epatici (gamma-GT, aminotransferasi, fosfatasi alcalina) è aumentata. L’epatite autoimmune è stata osservata nel 7% di pazienti senza altre informazioni sul suo meccanismo. I livelli degli enzimi epatici si normalizzano quando la dose di mitotano viene diminuita. È stato registrato un caso di epatite colestatica. Non è quindi da escludere la possibilità di danni epatici indotti dal mitotano.
Donne in premenopausa
Sono state descritte macrocisti ovariche non maligne (con sintomi quali dolore pelvico e sanguinamento).
Pazienti pediatrici
Durante il trattamento con il mitotano si può osservare un ritardo neuro-psicologico. In questi casi, si deve analizzare la funzionalità tiroidea per identificare un’eventuale alterazione della funzionalità tiroidea legata al trattamento con il mitotano. Si possono anche osservare ipotiroidismo e ritardo della crescita. E’ stato osservato un caso di encefalopatia in un paziente pediatrico cinque mesi dopo l’inizio del trattamento; questo caso è stato considerato correlato a un aumento del livello plasmatico del mitotano, pari a 34,5 mg/l. Dopo sei mesi i livelli plasmatici di mitotano non erano rilevabili e il paziente ha mostrato recupero clinico.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite https://Responsabili Farmacovigilanza.
Lysodren: avvertenze per l’uso
Prima di iniziare il trattamento: prima di iniziare il trattamento con il mitotano le grandi masse metastatiche devono essere chirurgicamente rimosse quanto più possibile per minimizzare il rischio di infarto e di emorragia nel tumore dovuti ad un rapido effetto citotossico del mitotano.
Rischio di insufficienza surrenalica: tutti i pazienti con tumore non funzionale e il 75% dei pazienti con tumore funzionale mostrano segni di insufficienza surrenalica. Di conseguenza, in questi pazienti può essere necessaria terapia sostitutiva steroidea. Poiché il mitotano aumenta i livelli plasmatici delle proteine leganti gli steroidi, per un dosaggio ottimale degli steroidi sostitutivi sono necessarie determinazioni di cortisolo libero e corticotropina (ACTH) (vedere paragrafo 4.8).
Shock, trauma grave o infezione: il mitotano deve essere temporaneamente sospeso immediatamente dopo uno shock, un trauma grave o una infezione, poiché la soppressione surrenale è la sua azione principale. In queste circostanze si devono somministrare steroidi esogeni, poiché la ghiandola surrenale depressa può non iniziare immediatamente a secernere steroidi. A causa di un aumento del rischio di insufficienza corticosurrenalica acuta, i pazienti devono sapere che, in caso di ferite, infezioni o qualsiasi altra malattia concomitante essi devono contattare immediatamente il medico. I pazienti devono sempre portare con sé la scheda paziente di Lysodren fornita insieme al foglio illustrativo che indica che essi sono soggetti ad insufficienza surrenalica e che, in caso di trattamento di emergenza, si devono adottare le misure precauzionali adeguate.
Monitoraggio dei livelli plasmatici: i livelli plasmatici di mitotano devono essere monitorati per aggiustare la dose di mitotano, in particolare se sono considerate necessarie dosi iniziali elevate. Potrebbero essere necessarie correzioni del dosaggio per raggiungere i livelli terapeutici desiderati nella finestra 14 – 20 mg/l ed evitare reazioni avverse specifiche (vedere paragrafo 4.2). Per ulteriori informazioni sulle analisi dei campioni, contattare il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o il suo rappresentante locale (vedere paragrafo 7).
Alterazione della funzionalità epatica o renale: non esistono dati sufficienti per supportare l’uso del mitotano in pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica o renale. In pazienti con alterazione della funzionalità epatica o renale lieve o moderata si deve prestare attenzione ed eseguire il monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano è particolarmente raccomandato (vedere paragrafo 4.2).
In pazienti trattati con mitotano è stata osservata epatotossicità. Sono stati osservati casi di danno epatico (epatocellulare, colestatico e misto) e di epatite autoimmune. I valori della funzionalità epatica (livelli di alanina transaminasi [ALT], aspartato transaminasi [AST], bilirubina) devono essere monitorati periodicamente, soprattutto nei primi mesi di trattamento o quando si rende necessario aumentare la dose.
Accumulo del mitotano nei tessuti: il tessuto adiposo può fungere da serbatoio del mitotano, il che causa una emivita prolungata ed un potenziale accumulo di mitotano. Pertanto, nonostante
l’assunzione di una dosa costante, i livelli di mitotano possono aumentare. Per questo motivo, il monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano (ad es. ogni due mesi) è necessario anche dopo l’interruzione del trattamento, poiché si può verificare un rilascio prolungato di mitotano. Si raccomanda fortemente di prestare attenzione e di eseguire un monitoraggio accurato dei livelli plasmatici di mitotano quando si trattano pazienti in sovrappeso.
Disturbi al sistema nervoso centrale: la somministrazione continua a lungo termine di dosi elevate di mitotano può causare danni cerebrali reversibili e alterazione funzionale. Una valutazione neurologica e comportamentale deve essere eseguita ad intervalli regolari, in particolare quando i livelli plasmatici di mitotano superano 20 mg/l (vedere paragrafo 4.8).
Patologie del sistema emolinfopoietico: tutte le cellule ematiche possono subire gli effetti del trattamento con il mitotano. Leucopenia (compresa la neutropenia), anemia e trombocitopenia sono state riferite frequentemente durante la terapia con il mitotano (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di eritrociti, leucociti e piastrine durante il trattamento con il mitotano.
Tempo di sanguinamento: in pazienti trattati con il mitotano è stato riportato un tempo di sanguinamento prolungato. Di ciò si deve tener conto quando si prende in considerazione un intervento chirurgico (vedere paragrafo 4.8).
Warfarina e anticoagulanti cumarinici: quando si somministra il mitotano a pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, tali pazienti devono essere strettamente monitorati per adeguare la dose degli anticoagulanti (vedere paragrafo 4.5).
Sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 e in particolare il citocromo 3A4: il mitotano è un induttore degli enzimi epatici e deve essere usato con attenzione in caso di uso concomitante di medicinali influenzati dal metabolismo epatico (vedere paragrafo 4.5).
Donne in età fertile: le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con il mitotano (vedere paragrafo 4.6).
Donne in premenopausa: macrocisti ovariche sono state osservate con un’alta incidenza in questa popolazione. Sono stati riportati casi isolati di cisti complicate (torsione annessiale e rottura emorragica della cisti). È stato osservato un miglioramento dopo l’interruzione di mitotano. Le donne devono essere sollecitate a consultare un medico se manifestano sintomi ginecologici quali sanguinamento e/o dolore pelvico.
Pazienti pediatrici: nei bambini e negli adolescenti si può osservare un ritardo neuro-psicologico durante il trattamento con il mitotano. In questi casi, deve essere studiata la funzionalità tiroidea per identificarne un’eventuale alterazione legata al trattamento con il mitotano.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco
