Metformina: è un farmaco sicuro? Come funziona?
Metformina (Metformina Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Trattamento del diabete mellito di tipo 2, particolarmente nei pazienti in sovrappeso quando il regime alimentare e l’esercizio fisico da soli non danno risultati per un controllo adeguato della glicemia. Negli adulti, Metformina Mylan Generics può essere usata come monoterapia o in combinazione con altri agenti antidiabetici orali o con insulina. Nei bambini dai 10 anni di età e negli adolescenti, Metformina Mylan Generics può essere usata come monoterapia o in combinazione con insulina. È stata dimostrata una riduzione delle complicazioni diabetiche nei pazienti adulti in sovrappeso con diabete di tipo 2 trattati con metformina come terapia di prima linea dopo il fallimento della dieta (vedere paragrafo 5.1).
Ma come funziona Metformina? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Metformina: come funziona?
Categoria farmacoterapeutica: Ipoglicemizzanti orali, biguanidi. Codice ATC: A10BA02
La metformina è una biguanide con effetti anti-iperglicemici, che riduce il glucosio nel plasma sia basale che postprandiale. Non stimola la secrezione di insulina e quindi non causa ipoglicemia.
Meccanismo d’azione
La metformina può agire attraverso tre meccanismi:
Riduzione della produzione del glucosio epatico attraverso l’inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi;
Nei muscoli, aumentando la sensibilità all’insulina, migliorando l’assorbimento e l’uso del glucosio periferico;
Ritardo nell’assorbimento del glucosio intestinale.
La metformina stimola la sintesi del glicogeno intracellulare agendo sulla glicogeno sintetasi.
La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUTs) finora conosciuti.
Effetti farmacodinamici
In studi clinici, l’uso di metformina è stato associato a peso corporeo stabile o lieve perdita di peso.
Nell’uomo, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi. Questo effetto è stato dimostrato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati di
medio e lungo termine: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, di colesterolo LDL e dei trigliceridi.
Efficacia clinica e sicurezza:
Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il beneficio a lungo termine del controllo intensivo del glucosio nel sangue in pazienti adulti con diabete di tipo 2.
Le analisi dei risultati sui pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo il fallimento del solo regime alimentare hanno dimostrato:
una significativa riduzione del rischio assoluto di complicanze correlate al diabete nel gruppo trattato con metformina (29,8 eventi in 1000 pazienti/anno) rispetto al solo regime alimentare (43,3 eventi in 1000 pazienti/anno), p=0,0023, e rispetto ai gruppi trattati in combinazione con sulfaniluree e in monoterapia con insulina (40,1 eventi in 1000 pazienti/anno), p=0,0034;
una significativa riduzione del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina 7,5 eventi in 1000 pazienti/anno, solo regime alimentare 12,7 eventi in 1000 pazienti/anno, p=0,017;
una significativa riduzione del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13,5 eventi in 1000 pazienti/anno rispetto al solo regime alimentare 20,6 eventi in 1000 pazienti/anno (p=0,011), e rispetto ai gruppi trattati in combinazione con sulfaniluree e in monoterapia con insulina 18,9 eventi in 1000 pazienti/anno (p=0,021);
una significativa riduzione del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi in 1000 pazienti/anno, solo regime alimentare 18 eventi in 1000 pazienti/anno (p=0,01).
Non sono stati dimostrati benefici riguardanti l’esito clinico per la metformina usata come terapia di seconda linea in associazione con la sulfanilurea.
Nel diabete di tipo 1, la combinazione di metformina e insulina è stata usata su pazienti selezionati, ma il beneficio clinico di questa combinazione non è stato formalmente riconosciuto.
Popolazione pediatrica
Studi clinici controllati in una popolazione pediatrica limitata di età compresa tra 10 e 16 anni trattata per 1 anno hanno dimostrato una risposta simile nel controllo glicemico rispetto a quanto osservato negli adulti.
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Metformina, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Metformina
Assorbimento
Dopo una dose orale di metformina compresse, la massima concentrazione plasmatica (Cmax) viene raggiunta approssimativamente in 2,5 ore (tmax).La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina da 500 mg o 850 mg è circa 50-60% nei soggetti sani. Dopo una dose orale la frazione non assorbita riscontrata nelle feci è del 20-30%.
Dopo una somministrazione orale, l’assorbimento di metformina è saturabile e incompleto. Si suppone che la farmacocinetica dell’assorbimento di metformina sia non lineare.
Alle dosi raccomandate e agli schemi di dosaggio di metformina, le concentrazioni nel plasma allo stato stazionario vengono raggiunte entro 24 – 48 ore e generalmente sono inferiori a 1 microgrammo/ml. In studi clinici controllati, i livelli massimi di metformina nel plasma (Cmax) non superavano i 5 microgrammi/ml, nemmeno alle massime dosi.
Il cibo riduce l’entità e ritarda leggermente l’assorbimento di metformina cloridrato. In seguito alla somministrazione orale di una compressa da 850 mg, sono stati osservati una concentrazione di picco nel plasma inferiore del 40%, una diminuzione del 25% nell’AUC (area sotto la curva) e un prolungamento di 35 minuti del tempo necessario per raggiungere la concentrazione di picco nel plasma. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce all’interno degli eritrociti. Il picco nel sangue è inferiore al picco nel plasma e compare approssimativamente allo stesso tempo. I globuli rossi molto probabilmente rappresentano un compartimento secondario di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) è tra 63 e 276 l.
Biotrasformazione
La metformina cloridrato viene escreta inalterata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti.
Eliminazione
La clearance renale della metformina è > 400 ml/min, indicando che la metformina è eliminata attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad una dose orale, l’emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6,5 ore.
Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale diminuisce in proporzione a quella della creatinina e così l’emivita di eliminazione è prolungata, portando ad un aumento dei livelli della metformina nel plasma.
Caratteristiche in specifici gruppi di pazienti
I dati disponibili in soggetti con insufficienza renale moderata sono scarsi e non è possibile effettuare una stima affidabile dell’esposizione sistemica alla metformina in questo sottogruppo rispetto ai soggetti con normale funzionalità renale. Pertanto, l’adattamento della dose deve essere effettuato sulla base di considerazioni sull’efficacia / tollerabilità clinica (vedere paragrafo 4.2)
Popolazione pediatrica
Studio a dose singola: dopo dosi singole di metformina 500 mg, i pazienti pediatrici hanno mostrato un profilo farmacocinetico simile a quello osservato negli adulti sani.
Studio a dose multipla: i dati sono ristretti a uno studio. A seguito di dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 7 giorni nei pazienti pediatrici il picco della concentrazione del plasma (Cmax) e l’esposizione sistemica (AUC0 – t) erano ridotti approssimativamente del 33% e 40%, rispettivamente confrontati con adulti diabetici che hanno ricevuto dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni. Poiché la dose è titolata individualmente sulla base del controllo glicemico, questo è di scarsa rilevanza clinica.
Abbiamo visto come Metformina agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Metformina è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Metformina: dati sulla sicurezza
Dati non-clinici non rivelano pericoli particolari per l’uomo, sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, la tossicità a dose ripetuta, la genotossicità, potenziale cancerogeno e la tossicità riproduttiva.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Metformina nella nostra scheda apposita.
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Metformina
Metformina: interazioni
Uso concomitante non raccomandato
Alcool:
L’intossicazione da alcool è associata ad un aumento del rischio di acidosi lattica particolarmente nel caso di:
Digiuno, malnutrizione o compromissione epatica. Evitare il consumo di alcool e medicinali contenenti alcool.
Mezzi di contrasto iodati:
La somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati può portare a insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e un aumento del rischio di acidosi lattica.
La metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso
Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale.
Medicinali che hanno attività iperglicemizzante intrinseca (es. glucocorticoidi (per via sistemica e locale), e simpatomimetici).
Possono essere richiesti più frequenti controlli della glicemia, soprattutto all’inizio del trattamento. Se necessario adeguare il dosaggio della metformina durante la terapia con l’altro farmaco ed in seguito all’interruzione di quest’ultimo.
Trasportatori di cationi organici (OCT)
La metformina è un substrato per entrambi i trasportatori OCT1 e OTC2.
Co-somministrazione di metformina con:
Inibitori di OCT1 (come verapamil) possono ridurre l’efficiacia di metformina.
Induttori di OCT1 (come rifampicina) possono aumentare l’assorbimento gastrointestinale e l’efficacia di metformina.
Inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib,
isavuconazolo) possono diminuire l’eliminazione renale della metformina e quindi portare ad un incremento della concentrazione plasmatica di metformina.
Inibitori di entrambi OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) possono alterare l’efficacia e
l’eliminazione renale della metformina.
Si deve quindi prestare attenzione, specialmente nei pazienti con insufficienza renale, quando questi medicinali sono co-somministrati con metformina, dal momento che la concentrazione plasmatica di metformina può aumentare. Se necessario può essere considerato un aggiustamento della dose di metformina dal momento che gli inibitori/induttori OCT possono alterare l’efficacia della metformina.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco
