Metotrexato: effetti indesiderati e controindicazioni
Metotrexato (Metotrexato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie: Il metotressato è utilizzato da solo o in associazione ad altri medicinali antitumorali nel trattamento di: Leucemie linfocitiche acute Linfomi non-Hodgkin di grado medio o alto negli adulti Linfomi non-Hodgkin in pazienti pediatrici Tumore della testa e del collo metastatico o recidivante Terapia adiuvante del carcinoma mammario dopo resezione tumorale o mastectomia Carcinoma mammario in stadio avanzato – Coriocarcinoma e altri tumori trofoblastici (in monoterapia in pazienti a basso rischio o in terapia di associazione in pazienti ad alto rischio) Terapia adiuvante e neoadiuvante per l’osteosarcoma
Come tutti i farmaci, però, anche Metotrexato ha effetti indesiderati (spesso anche chiamati effetti collaterali), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Metotrexato, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti indesiderati, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante.
Metotrexato: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2).
Abuso di alcol.
Insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min, vedere paragrafo 4.2).
– Discrasie ematiche preesistenti, quali ipoplasia midollare, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa.
Infezioni serie, acute o croniche, quali tubercolosi e HIV.
Ulcere nella cavità orale e nota malattia ulcerosa gastrointestinale in atto.
Gravidanza, allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Vaccinazione concomitante con vaccini vivi.
Metotrexato: effetti indesiderati
La comparsa e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dal livello del dosaggio e dalla frequenza della somministrazione di METOTREXATO AUROBINDO. Tuttavia, dal momento che reazioni avverse gravi possono manifestarsi anche a dosi inferiori, è indispensabile che il medico monitori i pazienti a intervalli brevi e regolari.
Se riconosciuti prontamente, gli effetti indesiderati sono per la maggior parte reversibili. Qualora si verifichino tali reazioni avverse, è necessario ridurre il dosaggio o interrompere la terapia e adottare adeguate contromisure (vedere paragrafo 4.9).
La terapia con metotressato deve essere ripresa esclusivamente con cautela, dopo accurata valutazione della necessità del trattamento e con una maggiore attenzione alla possibile ricomparsa di tossicità.
La frequenza in questa tabella è definita mediante la seguente convenzione:
molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Dopo la tabella vengono forniti ulteriori dettagli.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Possono manifestarsi i seguenti effetti indesiderati:
Dopo somministrazione intramuscolare di metotressato possono occasionalmente manifestarsi reazioni avverse (sensazione di bruciore) o danni (formazione di ascesso sterile, distruzione di tessuto adiposo) locali in prossimità del sito di iniezione.
| Molto comuni | Comuni | Non comuni | Rari | Molto rari | |
| Infezioni e | Sepsi, | ||||
| infestazioni* | infezioni | ||||
| opportunistich | |||||
| e (in alcuni | |||||
| casi fatali), | |||||
| infezioni |
| causate da citomegaloviru s | |||||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
Singoli casi di linfoma che in diverse occasioni si sono attenuati con l’interruzione del trattamento con metotressato. In uno studio recente non è stato possibile stabilire che la terapia con metotressato aumenta l’incidenza di linfomi |
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| Patologie del sistema emolinfopoi etico* | Leucocitopeni a, trombocitopen ia, anemia | Pancitopenia, agranulocitosi, disturbi emopoietici. | Anemia megaloblastica |
Gravi cicli di mielodepressio ne, anemia aplastica. Linfoadenopati a, disturbi linfoproliferati vi (parzialmente reversibili), eosinofilia e neutropenia |
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| Disturbi del sistema immunitario | Immunosop pressione, ipogammagl obulinemia | ||||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | ||||
| Patologie del sistema nervoso* | Cefalea, affaticamento, sonnolenza | Vertigini, confusione, depressione, convulsioni, leucoencefalop atia/encefalopa tia | Grave alterazione della vista, alterazioni dell’umore | Dolore, astenia muscolare o parestesia delle estremità, alterazioni nel gusto (gusto metallico), meningismo (paralisi, vomito), |
| meningite asettica acuta | |||||
| Patologie dell’occhio | Disturbi visivi | Congiuntivite, retinopatia | |||
| Patologie cardiache | Pericardite, versamento pericardico, tamponamento pericardico | ||||
| Patologie | Ipotensione, | ||||
| vascolari | eventi | ||||
| tromboemboli | |||||
| ci (compresi | |||||
| trombosi | |||||
| arteriosa e | |||||
| cerebrale, | |||||
| tromboflebite, | |||||
| trombosi | |||||
| venosa | |||||
| profonda, | |||||
| trombosi | |||||
| venosa | |||||
| retinica, | |||||
| embolia | |||||
| polmonare). | |||||
| Patologie | Complicanze | Fibrosi | Faringite, | Polmonite da | |
| respiratorie, | polmonari | polmonare | apnea, asma | Pneumocystis | |
| toraciche e | dovute a | bronchiale | jiroveci | ||
| mediastiniche | alveolite/polm | (carinii), | |||
| onite | affanno, | ||||
| interstiziale e | pneumopatia | ||||
| decessi | ostruttiva | ||||
| correlati |
cronica. Sono |
||||
| (indipendente | state osservate | ||||
| mente dalla | anche | ||||
| dose e dalla | infezioni tra | ||||
| durata del | cui polmonite. | ||||
| trattamento | Versamento | ||||
| con | pleurico. | ||||
| metotressato). | |||||
| Sintomi tipici | |||||
| possono | |||||
| essere: | |||||
| malessere | |||||
| generale; tosse | |||||
| secca e | |||||
| irritativa; | |||||
| affanno | |||||
| sfociante in | |||||
| dispnea a |
|
riposo, dolore al torace, febbre. Se si sospettano tali complicanze, il trattamento con METOTREXA TO AUROBINDO deve essere interrotto immediatamen te ed è necessario escludere eventuali infezioni (inclusa polmonite). |
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| Patologie gastrointestin ali* |
Perdita di appetito,nause a, vomito, dolore addominale, infiammazioni e ulcerazioni delle mucose della cavità orale e della gola (specialmente nelle prime 24-48 ore successive alla somministrazi one di metotressato). Stomatite, dispepsia |
Diarrea (specialmente nelle prime 24-48 ore successive alla somministrazi one di metotressato). |
Ulcere e sanguinamento gastrointestina li. |
Enterite, melena. Gengivite, malassorbime nto |
Ematemesi, megacolon tossico |
| Patologie epatobiliari |
Incremento degli enzimi epatici (ALAT, ASAT, fosfatasi alcalina e bilirubina). |
Sviluppo di steatosi epatica, fibrosi e cirrosi epatica (si manifesta di frequente a prescindere da valori normali e regolarmente monitorati | Epatiti acute ed epatotossicità. |
Riattivazione di epatite cronica, degenerazione epatica acuta. Inoltre sono state osservate epatite da herpes simplex e insufficienza epatica (si |
| degli enzimi epatici); metabolismo diabetico; riduzione dell’albumina sierica. | vedano anche le note relative alla biopsia epatica nel paragrafo 4.4). | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Esantema, eritema, prurito. | Orticaria, fotosensibilità, maggiore pigmentazione della cute, perdita di capelli, aumento dei noduli reumatoidi, herpes zoster, lesioni dolorose della placca psoriasica; reazioni tossiche gravi: vasculite, eruzione erpetica della cute, sindrome di Stevens- Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell). | Aumento delle alterazioni nella pigmentazione delle unghie, acne, petecchie, ecchimosi, eritema multiforme, eruzioni cutanee eritematose. |
Paronichia acuta, foruncolosi, telangiectasia. Inoltre sono state segnalate nocardiosi, micosi da histoplasma e cryptococcus e herpes simplex disseminata. Vasculite allergica, idrosadenite. |
|
| Patologie del sistema muscoloschele trico e del tessuto connettivo | Artralgia, mialgia, osteoporosi. | Frattura da stress. | |||
| Patologie renali e urinarie | Infiammazione e ulcerazione della vescica urinaria (anche associata a ematuria), disuria. | Insufficienza renale, oliguria, anuria, azotemia. | Proteinuria. | ||
| Patologie dell’apparato | Infiammazione e ulcerazione | Perdita di libido, |
| riproduttivo e della mammella | della vagina. | impotenza, oligospermia, ciclo mestruale irregolare, perdite vaginali, infertilità. | |||
| Patologie | Reazioni | Febbre, | |||
| sistemiche e | allergiche | compromissio | |||
| condizioni | gravi sfocianti | ne del | |||
| relative alla | in shock | processo di | |||
| sede di | anafilattico. | guarigione | |||
| somministrazi | delle ferite. | ||||
| one |
Metotrexato: avvertenze per l’uso
I pazienti sottoposti al trattamento devono essere oggetto di adeguata supervisione al fine di individuare e valutare con ritardo minimo segni di possibili effetti tossici o reazioni avverse. Metotressato deve pertanto essere somministrato esclusivamente da, o sotto il controllo di, medici la cui conoscenza ed esperienza comprende l’uso di terapie con antimetaboliti. Poiché potrebbero manifestarsi reazioni tossiche gravi o persino letali, il paziente deve essere pienamente informato dei rischi a cui potrebbe andare incontro e delle misure di sicurezza raccomandate. Tuttavia dosi che superano i 20 mg/settimana possono essere associate a incrementi significativi della tossicità, in particolare mielosoppressione.
È stato segnalato che metotressato determina nell’uomo compromissione della fertilità, oligospermia, disfunzioni mestruali e amenorrea, durante e per un breve periodo a seguito dell’interruzione della terapia. Nell’uomo metotressato causa inoltre embriotossicità, aborto e malformazioni del feto. I possibili rischi degli effetti sulla riproduzione devono pertanto essere oggetto di discussione con i pazienti in età fertile (vedere paragrafo 4.6).
Misure di sicurezza ed esami raccomandati:
Prima di iniziare la terapia o al momento di riprendere la terapia dopo un periodo di riposo:
Emocromo completo con conta differenziale e conta piastrinica, enzimi epatici, bilirubina, albumina sierica, esame a raggi X del torace e test di funzionalità renale. Se clinicamente indicato, escludere la possibilità di tubercolosi ed epatite.
Durante la terapia (almeno una volta al mese nei primi sei mesi e successivamente almeno ogni tre mesi): Occorre prendere in considerazione un aumento della frequenza di monitoraggio anche quando si procede a un incremento della dose.
Esame della cavità orale e della gola al fine di determinare eventuali alterazioni delle mucose.
Emocromo completo con conta differenziale e conta piastrinica. La soppressione dell’ematopoiesi indotta da metotressato può verificarsi bruscamente e a dosi apparentemente sicure. In caso di riduzione significativa dei leucociti e delle piastrine, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e deve essere istituita un’adeguata terapia di supporto. I pazienti devono essere informati della necessità di riferire tutti i segni e sintomi che sembrano indicare un’infezione in atto. Nei pazienti che assumono in concomitanza medicinali ematotossici (per es. leflunomide), si devono monitorare attentamente l’emocromo e la conta piastrinica.
Test di funzionalità epatica: occorre prestare particolare attenzione all’insorgenza di tossicità epatica. Il trattamento non deve essere iniziato o deve essere interrotto se si manifestano anomalie nei test di funzionalità epatica o nelle biopsie del fegato, o se queste si sviluppano nel corso della terapia. Tali anomalie devono rientrare nel range di normalità entro due settimane, dopo le quali il trattamento può essere ripreso a discrezione del medico.
Sono necessarie ulteriori indagini al fine di stabilire se test periodici di funzionalità epatica o il propeptide del collagene di tipo III siano sufficientemente in grado di individuare l’epatotossicità. Tale valutazione deve operare una distinzione tra pazienti senza fattori di rischio e pazienti con fattori di rischio, per es. precedente consumo eccessivo di alcol, livelli elevati persistenti degli enzimi epatici, anamnesi di epatopatia, anamnesi familiare di disturbi epatici ereditari, diabete mellito, obesità, contatto pregresso con farmaci o sostanze epatotossiche e trattamento prolungato con metotressato o dosi cumulative pari o superiori a 1,5 g.
Monitoraggio di enzimi epatici nel siero: è stato segnalato un aumento temporaneo dei livelli di transaminasi
oltre due o tre volte il limite superiore della norma, con una frequenza del 13-20%. In caso di incremento costante degli enzimi epatici, occorre prendere in considerazione una riduzione della dose o l’interruzione della terapia.
A causa del potenziale effetto tossico sul fegato, durante il trattamento con metotressato non devono essere somministrati ulteriori medicinali epatotossici, a meno che non sia chiaramente necessario, e il consumo di alcol deve essere evitato o molto ridotto (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali epatotossici (per es. leflunomide), occorre effettuare un attento monitoraggio degli enzimi epatici. Quest’ultimo deve essere preso in considerazione anche quando i medicinali ematotossici sono co-somministrati.
La funzionalità renale deve essere monitorata mediante test di funzionalità renale e analisi delle urine (vedere anche 4.2 e 4.3). Dal momento che metotressato viene eliminato principalmente per via renale, in caso di insufficienza renale si può manifestare un incremento delle concentrazioni sieriche che può dare origine a gravi effetti indesiderati.
In caso di possibile alterazione della funzionalità renale (per es. in pazienti anziani), è necessario un attento monitoraggio. Ciò si applica specialmente alla somministrazione concomitante di medicinali che incidono sull’escrezione di metotressato, che provocano danni renali (per es. farmaci antinfiammatori non steroidei) o che possono potenzialmente determinare disturbi ematopoietici. La disidratazione può inoltre potenziare la tossicità di metotressato. Si raccomanda l’alcalinizzazione dell’urina e di favorire un’elevata diuresi, soprattutto nel trattamento ad alte dosi.
Apparato respiratorio: può manifestarsi polmonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata a eosinofilia ematica e sono stati segnalati casi di decesso. I sintomi comprendono in genere dispnea, tosse (soprattutto tosse secca non produttiva) e febbre, per i quali i pazienti devono essere monitorati ad ogni visita di follow-up. I pazienti devono essere informati del rischio di polmonite e deve essere consigliato loro di contattare immediatamente il medico qualora dovessero sviluppare tosse persistente o dispnea.
Nei pazienti con sintomi polmonari metotressato deve essere sospeso e deve essere condotta un’indagine accurata (comprensiva di esame a raggi X del torace) al fine escludere una possibile infezione. Se si sospetta una pneumopatia indotta da metotressato, è necessario iniziare un trattamento con corticosteroidi e non riprendere la terapia con metotressato.
I sintomi polmonari richiedono una rapida diagnosi e l’interruzione del trattamento con metotressato. La polmonite può manifestarsi con qualsiasi dosaggio.
A causa del suo effetto sul sistema immunitario, metotressato può compromettere la risposta ai vaccini e interferire con i risultati dei test immunologici. Occorre inoltre prestare particolare attenzione in caso di infezioni croniche e inattive (per es. herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) a causa di una possibile attivazione delle stesse. Non devono essere effettuate vaccinazioni concomitanti con vaccini vivi.
In pazienti trattati con metotressato a basse dosi, possono insorgere linfomi maligni, nel qual caso la terapia deve essere interrotta. Se il linfoma non manifesta segni di regressione spontanea, è necessario iniziare una terapia citotossica.
Prima di iniziare il trattamento con metotressato è necessario drenare le asciti e i versamenti pleurici
(vedere paragrafo 4.2).
Diarrea e stomatiti ulcerose possono avere effetti tossici e richiedono l’interruzione della terapia; diversamente potrebbero verificarsi enterite emorragica e decesso da perforazione intestinale.
I preparati vitaminici e altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o i loro derivati potrebbero ridurre l’efficacia di metotressato.
Non si raccomanda l’utilizzo in bambini di età <3 anni, poiché per questa popolazione non sono disponibili dati sufficienti di efficacia e sicurezza (vedere paragrafo 4.2).
– Tossicità cutanea: a causa del rischio di fototossicità i pazienti devono evitare la luce del sole e i solarium.
– Trattamento ad alte dosi
Durante il trattamento ad alte dosi si deve somministrare in concomitanza acido folinico. Le concentrazioni sieriche di metotressato sono un valido indicatore del periodo di tempo per cui deve essere continuato il trattamento con acido folinico. Quarantotto ore dopo l’avvio dell’infusione di metotressato si deve misurare il livello residuo di metotressato. Se il livello residuo di metotressato è
<0,5 μmol/l, non è necessario un ulteriore trattamento con acido folinico.
Il medicinale contiene 0,192 mmol di sodio per ml di soluzione (4,425 mg/ml). Le dosi inferiori a 5 ml contengono meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose e sono quindi essenzialmente "prive di sodio", ma devono essere prese in considerazione dai pazienti che seguono un regime dietetico iposodico nel caso in cui la dose superi i 5 ml.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco
