Miastina: è un farmaco sicuro? Come funziona?
Miastina (Rosuvastatina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: amento dell’ipercolesterolemia Adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 6 anni con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l’ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb) in aggiunta alla dieta quando la risposta a quest’ultima e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione ponderale) risulta essere inadeguata. Ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL aferesi) o quando tali trattamenti non risultano appropriati. Prevenzione degli eventi cardiovascolari Prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori in pazienti ritenuti ad alto rischio di insorgenza di un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.
Ma come funziona Miastina? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Miastina: come funziona?
Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della HMG-CoA reduttasi Codice ATC: C10A A07
Meccanismo d’azione
Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante la velocità, che converte il 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito primario di azione della rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per l’abbassamento del colesterolo.
Rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumento della captazione e del catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica di VLDL riducendo, di conseguenza, il numero totale di particelle VLDL ed LDL.
Effetti farmacodinamici
Rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, di colesterolo totale e dei trigliceridi e aumenta il colesterolo HDL. Inoltre, riduce i livelli di ApoB, colesterolo non HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta l’ApoA-I (vedere Tabella 3). Rosuvastatina inoltre diminuisce i rapporti LDL-C/HDL-C, colesterolo totale/HDL-C, colesterolo non HDL/HDL-C e ApoB/ApoA-I.
Tabella 3. Effetto dose-risposta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (di tipo IIa e IIb) (variazione percentuale media aggiustata rispetto al basale)
| Dose | N | LDL-C | C-totale | HDL-C | TG | nonHDL-C | ApoB | ApoA-I |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 |
| 5 | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 |
| 10 | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 |
| 20 | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 |
| 40 | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 | 0 |
La risposta terapeutica viene ottenuta entro 1 settimana dall’inizio della terapia e il 90% della risposta massima viene raggiunto in 2 settimane.
La risposta massima è generalmente raggiunta entro 4 settimane e viene mantenuta in seguito.
Efficacia e sicurezza clinica
Rosuvastatina è efficace negli adulti affetti da ipercolesterolemia, con e senza ipertrigliceridemia, indipendentemente dalla razza, dal sesso o dall’età, e in popolazioni particolari quali i diabetici o i pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare.
Negli studi di fase III, rosuvastatina si è dimostrata efficace nel trattamento della maggior parte dei pazienti affetti da ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (concentrazione basale media di LDL-C pari a circa 4,8 mmol/l), in accordo con quanto stabilito dalle linee guida dell’European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l’80% dei pazienti trattati con rosuvastatina 10 mg ha raggiunto gli obiettivi di LDL-C indicati in tali linee guida (<3 mmol/l).
In un ampio studio condotto su 435 pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote, è stata somministrata una dose di rosuvastatina da 20 fino a 80 mg secondo un disegno di titolazione forzata della dose. Tutte le dosi hanno dimostrato di avere un effetto benefico sui parametri lipidici e di facilitare il raggiungimento degli obiettivi fissati dalle linee guida. Dopo l’aumento della dose fino a dosi giornaliere di 40 mg (12 settimane di terapia), il livello di LDL-C veniva ridotto del 53%. Il 33% dei pazienti ha raggiunto gli obiettivi riportati nelle linee guida EAS per i livelli di LDL-C (<3 mmol/l).
In uno studio in aperto con titolazione forzata della dose, è stata valutata la risposta al trattamento con rosuvastatina alle dosi di 20-40 mg in 42 pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote. Nella popolazione complessiva la riduzione media dei livelli di LDL-C è stata pari al 22%.
In studi clinici condotti su un numero limitato di pazienti, rosuvastatina ha dimostrato di avere un effetto additivo nell’abbassare i livelli di trigliceridi, quando utilizzata in associazione a fenofibrato, e nell’aumentare i livelli di HDL-C, quando usato insieme con niacina (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni e a basso rischio di malattia coronarica (definiti con rischio di Framingham < 10% in 10 anni), con un livello di LDL-C di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dL) ma con aterosclerosi subclinica (valutata attraverso l’ispessimento dell’intima media della carotide (Carotid Intima Media Thickness – CIMT)), sono stati randomizzati a 40 mg di rosuvastatina una volta al giorno, o a placebo, per due anni. Rosuvastatina ha significativamente ritardato di 0,0145 mm/anno (95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001) la velocità di progressione del CIMT massimo nei 12 segmenti di arteria carotidea rispetto al placebo. Per la rosuvastatina, la variazione rispetto al basale è stata di -0,0014 mm/anno (-0,12 %/anno – non significativa), comparata a quella di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno (p<0,0001)) osservata per il placebo. Non è stata al momento, dimostrata alcuna correlazione diretta tra la diminuzione del CIMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. La popolazione studiata nel METEOR è a basso rischio di malattia coronarica e non rappresenta la popolazione di riferimento di rosuvastatina 40 mg. La dose da 40 mg deve essere prescritta unicamente a pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 4.2).
Nello studio “Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin” (JUPITER), l’effetto della rosuvastatina sull’insorgenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici maggiori è stato valutato in 17.802 uomini (di età ≥ 50 anni) e donne (di età ≥ 60 anni).
I partecipanti allo studio sono stati randomizzati per ricevere placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n=8901) e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni.
La concentrazione di colesterolo LDL si è ridotta del 45% (p<0,001) nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al gruppo trattato con placebo.
In un’analisi post-hoc di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio, con un punteggio per il rischio di Framingham > 20% (1558 soggetti) al baseline, è stata osservata una riduzione significativa dell’endpoint combinato comprendente morte per cause cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,028) nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al gruppo trattato con placebo. La riduzione del rischio assoluto nel tasso di eventi per 1000 paziente-anni è stato pari a 8,8. La mortalità totale è risultata invariata in questo gruppo di pazienti ad alto rischio (p=0,193). In un’analisi post-hoc di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio (9302 soggetti totali) con un punteggio di rischio SCORE ≥ 5% (estrapolato per includere soggetti di età >65 anni), al baseline è stata osservata una riduzione significativa dell’endpoint combinato comprendente morte per cause cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,0003) nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al gruppo trattato con placebo. La riduzione del rischio assoluto per il tasso di eventi era pari a 5,1 per 1000 paziente-anni. La mortalità totale è risultata invariata in questo gruppo di pazienti ad alto rischio (p=0,076).
Nello studio JUPITER, il 6,6% dei pazienti trattati con rosuvastatina e il 6,2% dei pazienti trattati con placebo ha interrotto l’assunzione del farmaco in studio a causa di un evento avverso. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati i seguenti: mialgia (0,3% con rosuvastatina, 0,2% con placebo), dolore addominale (0,03% con rosuvastatina, 0,02% con placebo) e eruzione cutanea (0,02% con rosuvastatina, 0,03% con placebo). Gli eventi avversi più comuni con un tasso di incidenza superiore, o uguale, a quello del placebo sono stati i seguenti: infezione delle vie urinarie (8,7% con rosuvastatina, 8,6% con placebo), nasofaringite (7,6% con rosuvastatina, 7,2% con placebo), mal di schiena (7,6% con rosuvastatina, 6,9% con placebo) e mialgia (7,6% con rosuvastatina, 6,6% con placebo).
Popolazione pediatrica
In uno studio clinico randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, di 12 settimane (n=176, 97 maschi e 79 femmine), seguito da una fase in aperto di titolazione della dose di rosuvastatina di 40 settimane (n=173, 96 maschi e 77 femmine), a pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadi di Tanner II-V, femmine in post-menarca da almeno un anno) con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono stati somministrati rosuvastatina 5, 10 o 20 mg, o placebo, una volta al giorno per 12 settimane, e poi, a tutti, è
stata somministrata rosuvastatina una volta al giorno per 40 settimane. Al momento dell’inclusione nello studio, circa il 30% dei pazienti erano di età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17%, 18%, 40% e 25% erano, rispettivamente, nello stadio di Tanner II, III, IV e V.
Il livello di LDL-C era diminuito del 38,3%, 44,6% e 50,0%, con rosuvastatina 5, 10 e 20 mg rispettivamente, e dello 0,7% con placebo.
Alla fine della fase in aperto di 40 settimane, con aggiustamento della dose fino al raggiungimento dell’obiettivo per un massimo di 20 mg al giorno, 70 pazienti su 173 (40,5%) avevano raggiunto il livello desiderato di colesterolo LDL, inferiore a 2,8 mmol/l.
Dopo 52 settimane di studio, non è stato riscontrato alcun effetto sulla crescita, sul peso, sul BMI o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafo 4.4). Questo studio (n=176) non era idoneo per il confronto di eventi avversi rari.
Rosuvastatina è stata valutata in uno studio clinico in aperto, della durata di due anni, di titolazione della dose in funzione dell’obiettivo, condotto in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa fra 6 e 17 anni (88 maschi e 110 femmine, stadio di Tanner <II – V). La dose iniziale, per tutti i pazienti, era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Per i pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) la dose poteva essere titolata fino a un massimo di 10 mg una volta al giorno e per i pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) la dose poteva essere titolata fino a un massimo di 20 mg una volta al giorno.
Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media percentuale LS dal valore basale di colesterolo LDL è stata di -43% (livello basale: 236 mg/dL, mese 24: 133 mg/dL). Per ogni fascia di età, le riduzioni medie percentuali LS dai valori basali di colesterolo LDL sono state di -43% (livello basale: 234 mg/dL, mese 24: 124 mg/dL), di -45% (livello basale: 234 mg/dL, mese 24: 124 mg/dL), e di -35% (livello
basale: 241 mg/dL, mese 24: 153 mg/dL) nei gruppi di età dai 6 a <10, da 10 a <14, e da 14 a <18, rispettivamente.
Rosuvastatina 5 mg, 10 mg e 20 mg ha inoltre portato a cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto al basale per le seguenti variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: colesterolo HDL, colesterolo totale (TC), colesterolo non -HDL, colesterolo LDL/colesterolo HDL, colesterolo totale/colesterolo HDL, trigliceridi/colesterolo HDL, colesterolo non -HDL/colesterolo HDL, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ognuno di questi cambiamenti ha portato a un miglioramento delle risposte del profilo lipidico e si è mantenuto durante i due anni.
Nessun effetto sulla crescita, peso, BMI o maturazione sessuale è stata rilevata dopo 24 mesi di trattamento (vedere paragrafo 4.4).
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rosuvastatina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia primaria combinata (mista), e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere Paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Miastina, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Miastina
Assorbimento: la massima concentrazione plasmatica di rosuvastatina viene raggiunta dopo circa 5 ore dalla somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è circa del 20%.
Distribuzione: rosuvastatina è ampiamente estratta dal circolo a livello del fegato, che rappresenta il sito primario di sintesi del colesterolo e di eliminazione dell’LDL-C. Il volume di distribuzione di rosuvastatina è di circa 134 L. Circa il 90% di rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, prevalentemente all’albumina.
Biotrasformazione: Rosuvastatina viene metabolizzata in maniera limitata (circa il 10%). Studi sul metabolismo in vitro su epatociti umani indicano che rosuvastatina non è un buon substrato per il citocromo P450. Il principale isoenzima coinvolto è il CYP2C9, mentre 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore. I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N-desmetil e lattone. Il metabolita N-desmetil è circa il 50% meno attivo di rosuvastatina, mentre la forma lattonica è considerata clinicamente inattiva.
Rosuvastatina è responsabile per più del 90% dell’attività di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi circolante.
Escrezione: rosuvastatina viene eliminata in forma immodificata nelle feci per circa il 90% (comprendente sia la parte di sostanza attiva assorbita che quella non assorbita), mentre la parte rimanente viene escreta nelle urine. Circa il 5% viene escreto nelle urine in forma immodificata. L’emivita è di circa 19 ore e non si modifica con l’aumentare del dosaggio. La media geometrica della clearance plasmatica è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica di rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è importante per l’eliminazione epatica di rosuvastatina.
Linearità: l’esposizione sistemica di rosuvastatina aumenta in proporzione alla dose. I parametri farmacocinetici non si modificano dopo la somministrazione di dosi multiple.
Popolazioni speciali
Età e sesso: non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età o del sesso sulla farmacocinetica di rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica di rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote era simile a quella riscontrata nei volontari adulti (vedere “Popolazìone pedìatrìca” dì seguìto).
Popolazione: studi di farmacocinetica dimostrano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani di AUC e Cmax nei soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) confrontati con i soggetti caucasici. I soggetti asiatici indiani mostrano un innalzamento di circa 1,3 volte dei valori mediani di AUC e Cmax. Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente rilevanti nelle farmacocinetiche tra i gruppi caucasici e neri.
Insufficienza renale: in uno studio condotto in soggetti con diverso grado di danno renale, la presenza di una patologia renale da lieve a moderata non ha avuto alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetil. In soggetti affetti da grave danno renale (clearance della creatinina <30 ml/min) si è riscontrato un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco di 3 volte e del metabolita N-desmetil di 9 volte rispetto ai volontari sani. In soggetti in emodialisi, le concentrazioni plasmatiche allo steady-state erano circa il 50% maggiori rispetto a quelle dei volontari sani.
Insufficienza epatica: in uno studio condotto su soggetti con diverso grado di compromissione epatica, non è stata rilevata alcuna evidenza di un’aumentata esposizione a rosuvastatina in soggetti con punteggio Child- Pugh pari o inferiore a 7. Tuttavia, in due soggetti con punteggi Child-Pugh di 8 e 9 è stato riscontrato un aumento dell’esposizione sistemica a rosuvastatina di almeno 2 volte rispetto ai soggetti con punteggi Child- Pugh più bassi. Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh > 9.
Poliformismi genetici: L’eliminazione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, compresa rosuvastatina, coinvolge le proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismi genetici SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) c’è un rischio di esposizione aumentata a rosuvastatina. Polimorfismi individuali di SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati a una maggior esposizione a rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questa genotipizzazione specifica non è affermata nella pratica clinica, ma si raccomanda di somministrare una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina ai pazienti portatori di questi tipi di polimorfismi.
Popolazione pediatrica: Due studi di farmacocinetica con rosuvastatina (somministrata in compresse) in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17, o tra 6 e 17 anni (per un totale di 214 pazienti), hanno dimostrato che l’esposizione nei pazienti pediatrici è paragonabile, o
inferiore, a quella riscontrata nei pazienti adulti. L’esposizione a rosuvastatina era prevedibile in riferimento alla dose e al tempo su un periodo di 2 anni.
Abbiamo visto come Miastina agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Miastina è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Miastina: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità e potenziale carcinogenico. Test specifici per gli effetti sull’hERG non sono stati valutati. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma viste negli animali a livelli di esposizione simili a quelli clinici, sono state le seguenti: in studi di tossicità a dosi ripetute sono state osservate modifiche istopatologiche del fegato, probabilmente a causa dell’azione farmacologica di rosuvastatina, nel topo, nel ratto e, in minor misura, effetti sulla cistifellea nei cani, ma non nelle scimmie. In aggiunta, è stata osservata tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani ai dosaggi più alti. La tossicità riproduttiva è stata evidente nei ratti, con cucciolate di dimensioni e peso ridotti, nonché con una riduzione nella sopravvivenza dei cuccioli; questa tossicità è stata osservata alle dosi tossiche materne, con esposizioni sistemiche decisamente sopra il livello terapeutico di esposizione.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Miastina nella nostra scheda apposita.
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Miastina
Miastina: interazioni
ei medicinali somministrati in concomitanza su rosuvastatina
Inibitori delle proteine di trasporto: la rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto, tra le quali il trasportatore dell’uptake epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine di trasporto può portare ad un aumento delle concentrazioni della rosuvastatina nel plasma e ad un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.5, tabella 1).
Ciclosporina: durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina, i valori di AUC di rosuvastatina erano, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere Tabella 1). Rosuvastatina è controindicata in pazienti a cui viene somministrata in concomitanza la ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina.
Inibitori delle proteasi: sebbene non sia noto l’esatto meccanismo dell’interazione, l’uso concomitante di inibitori delle proteasi può aumentare fortemente l’esposizione a rosuvastatina (vedere Tabella 1). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea, in volontari sani, di 10 mg di rosuvastatina e di un’ associazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg ritonavir) è stata associata rispettivamente a un aumento approssimativo di tre volte e sette volte dell’AUC e della Cmax di rosuvastatina allo steady-state. L’uso concomitante di rosuvastatina e alcune associazioni degli inibitori delle proteasi può essere preso in considerazione dopo un’attenta valutazione degli aggiustamenti nelle dosi di rosuvastatina sulla base dell’aumento previsto dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e
4.5 Tabella 1).
Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: l’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte della Cmax e dell’AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).
Sulla base dei dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono dare miopatia anche quando vengono somministrati da soli. L’uso concomitante della dose da 40 mg con fibrati è controindicato (vedere paragrafì 4.3 e 4.4). Anche questi pazienti devono iniziare la terapia con la dose da 5 mg.
Ezetimibe: l’uso concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg ha comportato un aumento di 1,2 volte dell’AUC di rosuvastatina nei pazienti ipercolesterolemici (Tabella 1). Tuttavia, un’interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra rosuvastatina ed ezetimibe, non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.4).
Antiacidi: la somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo rosuvastatina. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata.
Eritromicina: l’uso concomitante di rosuvastatina e di eritromicina ha causato una diminuzione dell’AUC(0-t) di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della Cmax del 30%. Tale interazione può essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina.
Acido Fusidico: Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti trattati con questa associazione.
Se il trattamento con acido fusidico sistemico è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.
Enzimi del citocromo P450: i risultati degli studi condotti in vitro e in vivo dimostrano che rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4).
Interazioni che richiedono un aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): Quando è necessario somministrare rosuvastatina con altri medicinali noti per aumentare l’esposizione alla rosuvastatina, le dosi di rosuvastatina devono essere aggiustate. Se l’aumento previsto dell’esposizione (AUC) è di circa 2 volte o maggiore, iniziare con una dose da 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo che l’esposizione prevista alla rosuvastatina non superi quella di una dose giornaliera di 40 mg di rosuvastatina assunta senza l’interazione
di altri medicinali, per esempio una dose da 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte) e una dose da 10 mg di rosuvastatina con un’associazione atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte).
Tabella 1. Effetto della co-somministrazione di altri medicinali sull’esposizione alla rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente) dagli studi clinici pubblicati
Posologia del medicinale interagente Posologia della
rosuvastatina
Cambiamenti nell’AUC di rosuvastatina *
Ciclosporina da 75 mg BID a 200 mg BID, 6 mesi
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg
OD, 8 giorni
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg
BID, 17 giorni
10 mg OD, 10 giorni 7,1 volte
10 mg, dose singola 3,1 volte
20 mg OD, 7 giorni 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg dose di carico, seguito da 75 mg a 24 ore
20 mg, dose singola 2 volte
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 80 mg, dose singola 1,9 volte
Eltrombopag 75 mg OD, 10 giorni 10 mg, dose singola 1,6 volte
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg
BID, 7 giorni
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg
BID, 11 days
10 mg OD, 7 giorni 1,5 volte
10 mg, dose singola 1,4 volte
Dronedarone 400 mg BID Non disponibile 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni 10 mg, dose singola 1,4 volte
**
Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni 10 mg OD, 14 giorni 1,2 volte
**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir
100 mg BID, 8 giorni
10 mg, dose singola
Aleglitazar 0,3 mg, 7 giorni 40 mg, 7 giorni
Silymarin 140 mg TID, 5 giorni 10 mg, dose singola
Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni 10 mg, 7 giorni
Rifampin 450 mg OD, 7 giorni 20 mg, dose singola
Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni 80 mg, dose singola
Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni 80 mg, dose singola
Eritrimicina 500 mg QID, 7 giorni 80 mg, dose singola 28%
Baicalina 50 mg TID, 14 giorni 20 mg, dose singola 47%
*I dati forniti come cambiamento di x volte indicano un semplice rapporto tra la co-somministrazione e la somministrazione di rosuvastatina in monoterapia. I dati forniti come cambiamento in percentuale indicano la differenza in % rispetto alla somministrazione di rosuvastatina in monoterapia.
L’aumento è indicato con “”, l’assenza di cambiamento con “”, la diminuzione con “”.
**Alcuni studi di interazione sono stati condotti a dosaggi di rosuvastatina diversi, la tabella indica il rapporto più significativo.
OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al
giorno
Effetto della rosuvastatina sui medicinali somministrati in concomitanza
Antagonisti della vitamina K: come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento, o l’aumento del dosaggio di rosuvastatina, in pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarina o altri anticoagulanti cumarinici) può provocare un aumento dell’INR (International Normalized Ratio). La sospensione del trattamento, o la riduzione del dosaggio di rosuvastatina, può comportare una diminuzione dell’INR. In queste situazioni, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR.
Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): l’uso concomitante di rosuvastatina e di contraccettivi orali ha causato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (AUC) di etinil estradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e farmaci per la terapia ormonale sostitutiva e, pertanto, un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale associazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne ed è risultata ben tollerata.
Altri farmaci:
Digossina: sulla base dei dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con digossina.
Popolazione pediatrica:
Sono stati condotti studi di interazione soltanto sugli adulti. Non è nota l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco
