Monoferric: è un farmaco sicuro? Come funziona?
Monoferric (Ferro isomaltoside) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Monoferric è indicato negli adulti per il trattamento della carenza di ferro nelle seguenti condizioni: quando le preparazioni di ferro per via orale sono inefficaci o non possono essere utilizzate. Quando vi è l’esigenza clinica di somministrare ferro rapidamente. La diagnosi deve essere basata su esami di laboratorio.
Ma come funziona Monoferric? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Monoferric: come funziona?
Categoria farmacoterapeutica: preparati parenterali a base di ferro, codice ATC: B03AC
Monoferric soluzione iniettabile è un colloide con ferro fortemente legato in particelle sferoidali di ferro-carboidrato.
La formulazione di Monoferric contiene ferro in un complesso che consente un rilascio lento e controllato di ferro biodisponibile alle proteine che legano il ferro con basso rischio di ferro libero. Ogni particella consiste in una matrice di pentameri di isomaltoside di atomi di ferro(III). La chelazione del ferro(III) con il carboidrato conferisce alle particelle una struttura che somiglia alla ferritina che probabilmente protegge dalla tossicità del ferro(III) inorganico non legato.
Il ferro è disponibile in forma non ionica solubile in acqua, in una soluzione acquosa con pH tra 5.0 e 7.0.
L’evidenza di una risposta terapeutica può essere osservata entro pochi giorni dalla somministrazione di Monoferric come aumento del numero di reticolociti. A causa del lento rilascio di ferro biodisponibile le concentrazioni di ferritina nel siero raggiungono i massimi livelli pochi giorni dopo la somministrazione endovenosa di Monoferric e tornano lentamente al livello basale dopo settimane.
Efficacia clinica
L’efficacia di Monoferric è stata studiata nelle diverse aree terapeutiche che necessitano di ferro IV per correggere la carenza di ferro. I principali studi vengono descritti nel dettaglio più sotto.
Anemia dovuta a carenza di ferro al di fuori della malattia renale cronica
Lo studio P-Monofer-IDA-01 era uno studio in aperto, comparativo, randomizzato, multicentrico di non inferiorità condotto su 511 pazienti con anemia dovuta a carenza di ferro randomizzati in un rapporto 2:1 a Monoferric o a ferro saccarato. Il 90% dei pazienti reclutati erano donne. Il dosaggio di Monoferric è stato eseguito in base alla Tabella semplificata come descritto sopra al paragrafo 4.2 e il dosaggio di ferro saccarato è stato calcolato in base alla formula di Ganzoni e somministrato in infusioni da 200 mg. L’endpoint primario era la percentuale di pazienti con aumento di Hb ≥2 g/dL rispetto al basale in qualsiasi momento tra le settimane da 1 a 5. Una percentuale più elevata di pazienti trattati con Monoferric ha raggiunto l’endpoint primario rispetto al ferro saccarato, rispettivamente il 68,5% vs il 51,6% (FAS, p<0,0001).
Nefrologia
Malattia renale cronica non dipendente da dialisi
Lo studio P-Monofer-CKD-02 era uno studio in aperto, comparativo, randomizzato, multicentrico di non inferiorità condotto su 351 pazienti con malattia renale cronica non dipendente da dialisi con carenza di ferro, randomizzati in un rapporto 2:1 a Monoferric o a ferro solfato per via orale con 100 g di ferro elementare per via orale due volte al giorno (200 mg al giorno) per 8 settimane. I pazienti del gruppo Monoferric sono stati randomizzati a infusione di una dose singola di 1000 mg o iniezioni in bolo di 500 mg. Monoferric è stato non inferiore al ferro orale alla settimana 4 (p<0,001) e ha anche mantenuto un aumento superiore di Hb rispetto al ferro orale dalla settimana 3 fino al termine dello studio alla settimana 8 (p=0,009 alla settimana 3).
Malattia renale cronica dipendente da dialisi
Lo studio P-Monofer-CKD-03 era uno studio in aperto, comparativo, randomizzato, multicentrico di non inferiorità condotto su 351 pazienti in dialisi, randomizzati in un rapporto 2:1 a Monoferric o a ferro saccarato. I pazienti sono stati randomizzati ad un’iniezione singola da 500 mg o 500 mg in
dosi separate di Monoferric o a 500 mg di ferro saccarato in dosi separate. Entrambi i trattamenti hanno mostrato efficacia simile in più dell’82% dei pazienti con Hb nell’intervallo di riferimento (non inferiorità, p=0,01).
Oncologia
Anemia correlata al cancro
Lo studio P-Monofer-CIA-01 era uno studio in aperto, comparativo, randomizzato, multicentrico di non inferiorità condotto su 350 pazienti oncologici con anemia, randomizzati in un rapporto 2:1 a Monoferric o a ferro solfato per via orale come 100 g di ferro elementare per via orale due volte al giorno (200 mg al giorno) per 12 settimane. I pazienti del gruppo Monoferric sono stati randomizzati a infusione di una dose massima di 1000 mg nell’arco di 15 minuti o iniezioni in bolo di 500 mg nell’arco di 2 minuti. L’endpoint primario era il cambiamento delle concentrazioni di Hb dal livello basale alla settimana 4. Monoferric è risultato non inferiore al ferro orale alla settimana 4 (p<0,001) ed è stata osservata una più rapida insorgenza della risposta dell’Hb con l’infusione di Monoferric.
Gastroenterologia
Malattia infiammatoria intestinale
Lo studio P-Monofer-IBD-01 era uno studio in aperto, comparativo, randomizzato, multicentrico di non inferiorità condotto su 338 pazienti con malattia infiammatoria intestinale, randomizzati in un rapporto 2:1 al trattamento con Monoferric o a ferro solfato per via orale come 100 g di ferro elementare per via orale due volte al giorno per 8 settimane (200 mg al giorno). I pazienti del gruppo Monoferric sono stati randomizzati a infusione di dosi singoli di massimo 1000 mg nell’arco di 15 minuti o iniezioni in bolo di 500 mg nell’arco di 2 minuti. È stata utilizzata una formula di Ganzoni modificata per calcolare il ferro endovenoso necessario con una Hb di riferimento di soli 13 g/dL che ha prodotto una dose di ferro media di 884 mg di ferro elementare rispetto al ferro somministrato per via orale pari a 200 mg di ferro solfato orale una volta al giorno per 8 settimane (11.200 mg di ferro elementare orale totale). L’endpoint primario era il cambiamento delle concentrazioni di Hb dal basale alla settimana 8. I pazienti presentavano attività della malattia da lieve a moderata. Non si è potuta dimostrare la non inferiorità nel cambiamento dell’Hb alla settimana 8. Il rapporto dose-risposta osservato con Monoferric suggerisce che la reale necessità di ferro per via endovenosa era stata sottovalutata dalla formula di Ganzoni modificata. La percentuale di risposta dell’Hb era del 93% per i pazienti trattati con >1000 mg di Monoferric.
Salute femminile
Postpartum
Lo studio P-Monofer-PP-01 era uno studio in aperto, comparativo, randomizzato, monocentrico di non inferiorità condotto su 200 donne sane con emorragia post-parto superiore a 700 ml entro le 48 ore dopo il parto. Le donne sono state randomizzate in un rapporto 1:1 a ricevere il trattamento con una dose singola di Monoferric di 1200 mg o cure mediche standard. L’endpoint primario era il cambiamento aggregato dell’affaticamento fisico entro 12 settimane dopo il parto. La differenza nel punteggio del cambiamento aggregato entro le 12 settimane dopo il parto è stato 0,97 (p=0,006) in favore di Monoferric.
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Monoferric, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Monoferric
La formulazione di Monoferric contiene ferro in un complesso fortemente legato che consente un rilascio controllato e lento di ferro biodisponibile alle proteine che legano il ferro con basso rischio di ferro libero. In seguito alla somministrazione di una dose singola di Monoferric da 100 a 1000 mg di ferro negli studi di farmacocinetica, il ferro iniettato o infuso è stato eliminato dal plasma con un’emivita che varia da 1 a 4 giorni. L’eliminazione renale del ferro è stata trascurabile.
In seguito a somministrazione per via endovenosa, il ferro isomaltoside 1000 viene rapidamente assorbito dalle cellule nel sistema reticolo endoteliale (RES), in particolare nel fegato e nella milza da dove il ferro viene lentamente rilasciato.
Il ferro in circolo viene eliminato dal plasma dalle cellule del sistema reticolo endoteliale che divide il complesso nei suoi componenti di ferro e isolmatoside 1000. Il ferro si lega immediatamente alle metà proteiche disponibili per formare l’emosiderina o ferritina, le forme fisiologiche di deposito di
ferro o, in misura minore, alla molecola di trasporto transferrina. Questo ferro, che è soggetto a controllo fisiologico, rifornisce le scorte esaurite di emoglobina e di ferro.
Il ferro non è facilmente eliminato dall’organismo e l’accumulo può essere tossico. A causa della dimensione del complesso, Monoferric non viene eliminato tramite i reni. Piccole quantità di ferro vengono eliminate nelle urine e nelle feci.
L’isomaltoside 1000 viene metabolizzata oppure escreta.
Abbiamo visto come Monoferric agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Monoferric è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Monoferric: dati sulla sicurezza
È stato segnalato che i complessi di ferro sono teratogeni ed embriocidi in animali gravidi non anemici a dosi singole elevate al di sopra dei 125 mg di ferro/kg di peso corporeo. La dose raccomandata più elevata nell’uso clinico è di 20 mg di ferro/kg di peso corporeo.
In uno studio di fertilità con Monoferric nel ratto non sono stati rilevati effetti sulla fertilità femminile o sulla performance riproduttiva maschile e sui parametri spermatogenici ai livelli di dose testati.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Monoferric nella nostra scheda apposita.
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Monoferric
Monoferric: interazioni
Come con tutti i preparati parenterali a base di ferro l’assorbimento di ferro per via orale viene ridotto in caso di somministrazione concomitante. La terapia con ferro per via orale non deve essere iniziata prima di 5 giorni dopo l’ultima iniezione di Monoferric.
È stato segnalato che dosi elevate di ferro per via parenterale (5 ml o più) diano una colorazione marrone al siero di un campione di sangue prelevato 4 ore dopo la somministrazione.
Il ferro per via parenterale può causare valori falsamente elevati di bilirubina sierica o falsamente ridotti di calcio sierico.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco
