Mozobil: è un farmaco sicuro? Come funziona?
Mozobil (Plerixafor) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Mozobil è indicato in combinazione con il fattore stimolante le colonie dei granulociti (G-CSF) per incrementare la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche nel sangue periferico per la raccolta e il conseguente trapianto autologo in pazienti adulti con linfoma e mieloma multiplo con una scarsa mobilizzazione cellulare (vedere paragrafo 4.2).
Ma come funziona Mozobil? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Mozobil: come funziona?
Categoria farmacoterapeutica: altri immunostimolanti; codice ATC: L03AX16 Meccanismo d’azione
Plerixafor è un derivato del biciclam, un antagonista reversibile selettivo del recettore di chemochine
CXCR4 in grado di bloccare il legame del suo legante affine, il fattore derivato dalle cellule stromali- 1 (SDF-1), definito anche CXCL12. La leucocitosi e gli incrementi nei livelli di cellule progenitrici ematopoietiche in circolazione indotti dal plerixafor si ritengono un risultato della rottura del legame del CXCR4 con il suo legante affine, con la conseguente comparsa di cellule pluripotenti e mature nella circolazione sistemica. Le cellule CD34+ mobilizzate dal plerixafor sono funzionali e in grado di attecchire con una capacità di ripopolamento a lungo termine.
Effetti farmacodinamici
In studi farmacodinamici su volontari sani del solo plerixafor, il picco di mobilizzazione delle cellule CD34+ è stato osservato dalle 6 alle 9 ore dopo la somministrazione. In studi farmacodinamici in volontari sani sul plerixafor in combinazione con il G-CSF, somministrati allo stesso regime di dosaggio di quello degli studi su pazienti, è stato osservato un incremento considerevole nel conteggio CD34+ nel sangue periferico dalle 4 alle 18 ore dopo la somministrazione di plerixafor, con un picco di risposta compreso tra le 10 e le 14 ore.
Efficacia e sicurezza clinica
In due studi controllati e randomizzati di Fase III, i pazienti con linfoma non Hodgkin o mieloma multiplo hanno ricevuto 0,24 mg/kg di Mozobil o placebo ogni sera prima dell’aferesi. I pazienti hanno ricevuto dosi mattutine giornaliere da 10 μg/kg di G-CSF per 4 giorni prima della dose iniziale di plerixafor o placebo e ogni mattina prima dell’aferesi. I numeri ottimali (5 o 6 x 106 cellule/kg) e minimi (2 x 106 cellule/kg) di cellule CD34+/kg entro un determinato numero di giorni, oltre agli endpoint compositi primari che hanno incorporato gli attecchimenti riusciti, vengono presentati nelle Tabelle 2 e 4; la proporzione dei pazienti che hanno ottenuto numeri ottimali di cellule CD34+/kg in base al giorno di aferesi è presentata nelle Tabelle 3 e 5.
Tabella 2. Risultati di efficacia dello studio AMD3100-3101: mobilizzazione delle cellule CD34+ in pazienti con linfoma non Hodgkin
| Endpoint di efficaciab | Mozobil e G-CSF (n=150) | Placebo e G-CSF (n=148) | Valore-pa |
|---|---|---|---|
| Pazienti che hanno raggiunto ≥ 5 x 106 cellule/kg in ≤ 4 giorni di aferesi e un attecchimento riuscito | 86 (57,3%) | 28 (18,9%) | < 0,001 |
| Pazienti che hanno raggiunto ≥ 2 x 106 cellule/kg in ≤ 4 giorni di aferesi e un attecchimento riuscito | 126 (84,0%) | 64 (43,2%) | < 0,001 |
a Il valore-p è stato calcolato in base al test chi quadrato di Pearson
bUn numero maggiore statisticamente significativo di pazienti ha raggiunto ≥ 5 x 106 cellule/kg in ≤ 4 giorni di aferesi con Mozobil e G-CSF (n=89; 59,3%) rispetto al placebo e G-CSF (n=29; 19,6%), p < 0,001; un numero considerevolmente maggiore statisticamente significativo di pazienti ha raggiunto ≥ 2 x 106 cellule/kg in ≤ 4 giorni di aferesi con Mozobil e G- CSF (n=130; 86,7%) rispetto al placebo e G-CSF (n=70; 47,3%), p < 0,001.
Tabella 3. Studio AMD3100-3101: proporzione di pazienti che hanno raggiunto ≥ 5 x 106 cellule CD34+/kg per giorno di aferesi in pazienti con linfoma non Hodgkin
| Giorni | Proporzioneain Mozobil e G-CSF (n=147b) | Proporzioneain placebo e G-CSF (n=142b) |
|---|---|---|
| 1 | 27,9% | 4,2% |
| 2 | 49,1% | 14,2% |
| 3 | 57,7% | |
| 4 | 65,6% |
a Percentuali determinate in base al metodo di Kaplan Meier
b n include tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno un giorno di aferesi
Tabella 4. Risultati di efficacia dello studio AMD3100-3102: mobilizzazione delle cellule CD34+ in pazienti con mieloma multiplo
| Endpoint di efficaciab | Mozobil e G-CSF (n=148) | Placebo e G-CSF (n=154) | Valore-pa |
|---|---|---|---|
| Pazienti che hanno raggiunto ≥ 6 x 106 cellule/kg in ≤ 2 giorni di aferesi e un attecchimento riuscito | 104 (70,3%) | 53 (34,4%) | < 0,001 |
a Valore-p calcolato in base al metodo statistico di Cochran-Mantel-Haenszel bloccato in base al conteggio piastrinico al basale
b Un numero considerevolmente maggiore statisticamente significativo di pazienti ha raggiunto ≥ 6 x 106 cellule/kg in ≤ 2
giorni di aferesi con Mozobil e G-CSF (n=106; 71,6%) rispetto al placebo e G-CSF (n=53; 34,4%), p < 0,001; un numero considerevolmente maggiore statisticamente significativo di pazienti ha raggiunto ≥ 6 x 106 cellule/kg in ≤ 4 giorni di aferesi con Mozobil e G-CSF (n=112; 75,7%) rispetto al placebo e G-CSF (n=79; 51,3%), p < 0,001; un numero considerevolmente maggiore statisticamente significativo di pazienti ha raggiunto ≥ 2 x 106 cellule/kg in ≤ 4 giorni di aferesi con Mozobil e G-CSF (n=141; 95,3%) rispetto al placebo e G-CSF (n=136; 88,3%), p=0,031.
Tabella 5. Studio AMD3100-3102: proporzione di pazienti che hanno raggiunto ≥ 6 x 106 cellule CD34+/kg per giorno di aferesi in pazienti con mieloma multiplo
| Giorni | Proporzioneain Mozobil e G-CSF (n=144b) | Proporzionea in placebo e G-CSF (n=150b) |
|---|---|---|
| 1 | 54,2% | 17,3% |
| 2 | 77,9% | 35,3% |
| 3 | 86,8% | 48,9% |
| 4 | 86,8% | 55,9% |
a Percentuali determinate in base al metodo di Kaplan Meier
b n include tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno un giorno di aferesi
Pazienti sottoposti a procedura di salvataggio
Nello studio AMD3100-3101, 62 pazienti (10 nel gruppo Mozobil + G-CSF e 52 nel gruppo placebo + G-CSF) non in grado di mobilizzare un numero sufficiente di cellule CD34+ e pertanto impossibilitati a procedere al trapianto, hanno avuto accesso a una procedura di salvataggio in aperto con Mozobil e G-CSF. Di questi, il 55% (34 su 62) ha mobilizzato ≥ 2 x106/kg di cellule CD34+, ottenendo un attecchimento riuscito. Nello studio AMD3100-3102, 7 pazienti (tutti del gruppo placebo + G-CSF) hanno avuto accesso alla procedura di salvataggio. Di questi, il 100% (7 su 7) ha mobilizzato ≥ 2 x 106/kg di cellule CD34+, ottenendo un attecchimento riuscito.
La dose di cellule staminali ematopoietiche utilizzate per ciascun trapianto è stata determinata dallo sperimentatore e tutte le cellule staminali ematopoietiche raccolte non sono state necessariamente trapiantate. Per i pazienti trapiantati negli studi di Fase III, il tempo mediano per l’attecchimento dei neutrofili (10-11 giorni), il tempo mediano per l’attecchimento delle piastrine (18-20 giorni) e la durata dell’innesto fino a 12 mesi post-trapianto sono stati simili nei gruppi con Mozobil e placebo.
I dati di mobilizzazione e attecchimento ricavati dagli studi di supporto di Fase II (plerixafor a 0,24 mg/kg somministrato la sera o il mattino precedente l’aferesi) in pazienti con linfoma non Hodgkin, malattia di Hodgkin o mieloma multiplo, sono stati simili ai dati relativi agli studi di Fase III.
Negli studi controllati con il placebo, è stato stimato un incremento nel conteggio delle cellule CD34+ nel sangue periferico (cellule/l) in un periodo di 24 ore dal giorno precedente la prima aferesi fino a poco prima della stessa (Tabella 6). Durante tale periodo di 24 ore, la prima dose da 0,24 mg/kg di plerixafor o placebo è stata somministrata 10-11 ore prima dell’aferesi.
Tabella 6. Incremento nel conteggio delle cellule CD34+ nel sangue periferico a seguito della somministrazione di Mozobil
| Studio | Mozobil e G-CSF | Placebo e G-CSF | ||
|---|---|---|---|---|
| Mediano | Medio(SD) | Mediano | Medio(SD) | |
| 5,0 | 1,4 | |||
| 4,8 | 1,7 | |||
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Mozobil nei bambini di età compresa tra 0 e 1 anno per la mielosoppressione causata dalla chemioterapia somministrata per trattare patologie maligne, che richiede un trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Mozobil nei bambini di età compresa tra 1 e 18 anni per la mielosoppressione causata dalla chemioterapia
somministrata per trattare patologie maligne, che richiede un trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Mozobil, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Mozobil
La farmacocinetica del plerixafor è stata valutata in pazienti con linfoma e mieloma multiplo al dosaggio clinico di 0,24 mg/kg dopo un pretrattamento con G-CSF (10 g/kg una volta al giorno per 4 giorni consecutivi).
Assorbimento
Plerixafor viene assorbito rapidamente a seguito dell’iniezione sottocutanea, raggiungendo il picco di concentrazione in circa 30-60 minuti (tmax). A seguito della somministrazione sottocutanea nei pazienti di una dose da 0,24 g/kg dopo il ricevimento di un pretrattamento di 4 giorni con G-CSF, la concentrazione massima di plerixafor nel plasma (Cmax) e l’esposizione sistemica (AUC0-24) sono state, rispettivamente, di 887 ± 217 ng/ml e 4337 ± 922 ng X h/ml.
Distribuzione
Plerixafor si lega moderatamente alle proteine del plasma umano fino al 58%. Il volume apparente di distribuzione del plerixafor nell’uomo è di 0,3 l/kg, a dimostrazione del fatto che plerixafor è ampiamente confinato, ma non limitato, allo spazio dei fluidi extravascolari.
Biotrasformazione
Plerixafor non viene metabolizzato in vitro utilizzando microsomi epatici umani o epatociti primari umani e non manifesta attività inibitorie in vitro nei confronti dei principali enzimi CYP450 metabolizzanti i farmaci (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4/5). Negli studi in vitro con epatociti umani, plerixafor non induce la produzione di enzimi CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Tali risultati mostrano che plerixafor presenta un potenziale ridotto di coinvolgimento nelle interazioni farmaco-farmaco dipendenti da P450.
Eliminazione
La principale via di eliminazione del plerixafor è quella urinaria. Considerando una dose da 0,24 mg/kg in volontari sani con una funzionalità renale normale, circa il 70% della dose viene escreta immodificata nell’urina durante le prime 24 ore successive alla somministrazione. L’emivita di eliminazione (t1/2) nel plasma è di 3-5 ore. In uno studio in vitro condotto con modelli cellulari MDCKII e MDCKII-MDR1, plerixafor non ha agito come substrato o inibitore della P-glicoproteina.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Considerando una dose singola da 0,24 mg/kg di plerixafor, la clearance è risultata ridotta in soggetti con gradi variabili di compromissione renale ed è stata correlata positivamente alla clearance della creatinina (CrCl). I valori medi di AUC0-24 di plerixafor in soggetti con compromissione renale lieve (CrCl 51-80 ml/min), moderata (CrCl 31-50 ml/min) e grave (CrCl ≤ 30 ml/min) sono stati, rispettivamente, di 5410, 6780 e 6990 ng x hr/ml, valori superiori rispetto all’esposizione osservata nei soggetti sani con una normale funzionalità renale (5070 ng x hr/ml). La compromissione renale non ha avuto alcun effetto sulla Cmax.
Sesso
Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato alcun effetto del sesso sulla farmacocinetica del plerixafor.
Anziani
Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato alcun effetto dell’età sulla farmacocinetica del plerixafor.
Popolazione pediatrica
I dati farmacocinetici relativi ai pazienti pediatrici sono limitati.
Abbiamo visto come Mozobil agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Mozobil è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Mozobil: dati sulla sicurezza
I risultati ottenuti da studi su dosi singole sottocutanee in topi e ratti hanno mostrato che plerixafor può indurre effetti neuromuscolari transitori ma gravi (movimento scoordinato), effetti simili a quelli dei sedativi (ipoattività), dispnea, decubiti ventrali o laterali e/o spasmi muscolari. Effetti aggiuntivi del plerixafor notati costantemente in studi su animali con dosi ripetute hanno incluso l’aumento dei livelli di globuli bianchi in circolazione e dell’escrezione urinaria di calcio e magnesio in ratti e cani, un leggero aumento del peso della milza nei ratti e diarrea e tachicardia nei cani. I risultati istopatologici dell’ematopoiesi extramidollare sono stati osservati nel fegato e nella milza di ratti e/o cani. Uno o più di questi risultati sono stati in genere osservati a esposizioni sistemiche nello stesso ordine di ampiezza o in un ordine leggermente superiore rispetto all’esposizione clinica dell’uomo.
Uno screening in vitro dell’attività recettoriale generale ha mostrato che plerixafor, a una concentrazione (5 µg/ml) diverse volte superiore al livello massimo sistemico nell’uomo, possiede un’affinità di legame moderata o forte per numerosi recettori diversi, prevalentemente ubicati sulle terminazioni nervose presinaptiche nel Sistema Nervoso Centrale (SNC) e/o nel Sistema Nervoso Periferico (SNP) (recettori del canale del calcio di tipo N, recettori del canale del potassio SK Ca, recettori H3 dell’istamina, recettori muscarinici M1 e M2 dell’acetilcolina, recettori adrenergici α1B e α2C, recettori del neuropeptide Y/Y1 e recettori del glutammato NMDA modulati dalle poliammine). La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.
Gli studi di safety pharmacology sul plerixafor somministrato per via endovenosa nei ratti hanno mostrato effetti depressori cardiaci e respiratori a esposizioni sistemiche leggermente superiori rispetto all’esposizione clinica nell’uomo, mentre la somministrazione sottocutanea ha suscitato effetti respiratori e cardiovascolari solo a livelli sistemici più elevati.
Il ruolo svolto da SDF-1α e CXCR4 nello sviluppo embrio-fetale è considerevole. È stato mostrato che plerixafor causa maggiori riassorbimenti, un minor peso fetale, un ritardo nello sviluppo scheletrico e un aumento delle anormalità fetali in ratti e conigli. I dati ricavati dai modelli animali suggeriscono anche la modulazione dell’ematopoiesi fetale, della vascolarizzazione e dello sviluppo cerebellare da parte di SDF-1α e CXCR4. L’esposizione sistemica al NOAEL (No Observed Adverse Effect Level – Dose senza nessun effetto avverso osservato) per gli effetti teratogenici in ratti e conigli è stata della stessa ampiezza o di ampiezza inferiore rispetto alle dosi terapeutiche nei pazienti. Tale potenziale teratogenico è probabilmente dovuto al meccanismo farmacodinamico di azione.
In studi di distribuzione nei ratti, le concentrazioni di plerixafor radiomarcato sono state rilevate negli organi riproduttivi (testicoli, ovaie, utero), due settimane dopo dosi singole o ripetute per 7 giorni nei soggetti di sesso maschile e dopo dosi ripetute per 7 giorni nei soggetti di sesso femminile. Il tasso di eliminazione dai tessuti è stato basso.
Gli effetti potenziali del plerixafor sulla fertilità maschile e femminile e sullo sviluppo postnatale non sono stati valutati in studi non clinici.
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con il plerixafor. Plerixafor non è risultato genotossico in una batteria adeguata di test di genotossicità.
Plerixafor ha inibito la crescita tumorale nei modelli in vivo di linfoma non Hodgkin, glioblastoma, midolloblastoma e leucemia linfoblastica acuta, se somministrato in modo intermittente. Un incremento della crescita del linfoma non Hodgkin è stato notato dopo una somministrazione continuata di plerixafor per 28 giorni. Il rischio potenziale associato a questo effetto si prevede essere inferiore per la breve durata prevista del dosaggio di plerixafor nell’uomo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Mozobil nella nostra scheda apposita.
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Mozobil
Mozobil: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione. Gli esami in vitro hanno mostrato che plerixafor non è stato metabolizzato dagli enzimi CYP P450 e che non ha inibito né indotto gli enzimi CYP P450. In uno studio in vitro, plerixafor non ha agito come substrato o inibitore della P-glicoproteina.
In studi clinici su pazienti affetti da linfoma non Hodgkin, l’aggiunta di rituximab a un regime di mobilizzazione di plerixafor e G-CSF non ha avuto impatto sulla sicurezza dei pazienti o sulla produzione di cellule CD34+.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco
