Neophyr: effetti indesiderati e controindicazioni
Neophyr (Ossido Di Azoto) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie: Neophyr, unitamente a supporto ventilatorio e ad altri principi attivi idonei, è indicato: come parte del trattamento dell’ipertensione polmonare peri-operatoria negli adulti e nei neonati, negli infanti, nei bambini e negli adolescenti, di età compresa tra 0 e 17 anni in concomitanza con un intervento cardiochirurgico, onde ridurre selettivamente la pressione arteriosa polmonare e migliorare la funzionalità ventricolare destra e l’ossigenazione.
Come tutti i farmaci, però, anche Neophyr ha effetti indesiderati (spesso anche chiamati effetti collaterali), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Neophyr, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti indesiderati, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante.
Neophyr: controindicazioni
Neonati con dipendenza nota dallo shunt ematico da destra a sinistra, o con significativo shunt da sinistra a destra.
Pazienti con carenza congenita o acquisita di reduttasi della metaemoglobina (MetHb riduttasi) o glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Neophyr: effetti indesiderati
Sintesi del profilo di sicurezza
La sospensione repentina della somministrazione di ossido di azoto per inalazione può causare reazioni di rebound, diminuzione dell’ossigenazione e incremento della pressione centrale, con conseguente diminuzione della pressione sanguigna sistemica. La reazione di rebound è la reazione avversa più comunemente correlata all’uso clinico di Neophyr. Può essere osservata sia nel primo periodo sia in tempi più avanzati della terapia.
In uno studio clinico (NINOS) i gruppi di trattamento sono risultati simili nell’incidenza e nella gravità di emorragia intracranica, emorragia di IV grado, leucomalacia periventricolare, infarto cerebrale, convulsioni necessitanti terapia anticonvulsiva, emorragia polmonare o gastrointestinale.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse elencate derivano dallo studio CINRGI, revisione di letteratura scientifica di pubblico dominio e sorveglianza post-marketing sulla sicurezza (la tabella che segue presenta reazioni avverse avvenute almeno nel 5% dei pazienti trattati con iNO nello studio CINRGI). Le reazioni avverse sono elencate secondo la convenzione di frequenza MedDRA: molto comune
( 1/10), comune ( 1/100, < 1/10), non comune ( 1/1000, < 1/100), raro ( 1/10.000, < 1/1000), molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non nota |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Trombocitopenia | – | – |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipocalemia | – | – |
| Patologie del sistema nervoso | – | Cefalea* | |
| Patologie vascolari | Ipotensione | – | Aumento della pressione arteriosa polmonare** Ipotensione** |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Atelettasia | – | – |
| Patologie epatobiliari | Iperbilirubinemia | ||
| Esami diagnostici | Aumento della metaemoglobina, Ipossemia** |
* Dati di sorveglianza post-marketing di sicurezza (PMSS), sintomo avvertito da personale coinvolto in esposizione ambientale accidentale
**Dati PMSS, effetti associati a sospensione improvvisa del medicinale ed errori di dosaggio associati al sistema di erogazione. Sono state descritte reazioni di rebound rapido, quali vasocostrizione polmonare intensificata dopo la sospensione improvvisa della terapia a base di inalazione di ossido di azoto, in grado di scatenare un collasso cardiovascolare.
Descrizione di reazioni indesiderate selezionate
La terapia con ossido di azoto per inalazione può causare un aumento della metaemoglobina.
Neophyr: avvertenze per l’uso
Precauzioni per evitare esposizioni durante la terapia inalatoria con Neophyr
Durante la preparazione e l’utilizzo di Neophyr seguire le procedure operative standard.
Installare sistemi di purificazione sui ventilatori per convogliare l’aria esalata dal paziente.
Durante l’addestramento dei terapisti sull’utilizzo del trattamento iNO, prendere campioni di aria.
È possibile fare uso di dispositivi di allarme portatili personali che avvisino il personale se i livelli ambientali di NO o NO2 dovessero salire al di sopra dei limiti di sicurezza occupazionali.
Precauzioni per evitare lo svuotamento accidentale della bombola e ulteriori azioni
La perdita spontanea di ossido di azoto da una bombola di gas è molto rara grazie agli approfonditi controlli nelle aree di riempimento. Un rilascio accidentale può avvenire se la bombola cade pesantemente e la valvola subisce un danno. Per evitare questa situazione:
Il personale ospedaliero deve sempre collocare la bombola in posizione verticale e assicurarsi che sia saldamente fissata per evitare che cada o che qualcuno possa rovesciarla.
Le bombole devono essere maneggiate con cura, facendo attenzione a non scuoterle bruscamente e a non farle cadere.
Spostare le bombole utilizzando solo mezzi di tipo e dimensioni adeguati e apposite attrezzature.
Se si verifica una fuoriuscita accidentale, la perdita gassosa di NO è rilevabile per il caratteristico colore arancio-bruno e il pungente odore dolce e metallico. Le azioni raccomandate sono di evacuare la stanza e aprire finestre verso l’esterno.
In armadi o ripostigli deve essere installato un ventilatore che diriga l’aria verso l’esterno per mantenere una pressione negativa all’interno del luogo di deposito delle bombole.
L’installazione di sistemi per il monitoraggio della concentrazione di NO e N2 nelle zone di deposito chiuse delle bombole di NO e nei locali di terapia intensiva per un controllo continuo dei due gas e avvertire il personale in caso di fuoriuscita accidentale, potrebbe essere utile (il gas di azoto potrebbe sostituirsi all’aria circostante e ridurre il livello di ossigeno nell’ambiente).
Valutazione della risposta al trattamento
Tra i neonati > 34 settimane di gestazione, affetti da insufficienza respiratoria ipossica associata ad evidenza clinica o ecocardiografica di ipertensione polmonare, una percentuale di pazienti che riceve la terapia a base di NO per inalazione non risponde al trattamento. Tale percentuale varia tra il 30% e il 45% in base ai valori clinici prestabiliti per una risposta favorevole. Gli indicatori di risposta convenzionale comprendono un aumento del 20% dell’indice di ossigenazione e/o una riduzione del 20% della pressione polmonare arteriosa. Nei bambini, è stata indicata una inferiore risposta di ossigenazione nei neonati con sindrome da aspirazione di meconio.
Inoltre, l’efficacia dell’uso di NO per inalazione nei pazienti con ernia diaframmatica congenita non è stata dimostrata da studi clinici.
Se si ritiene che dopo 4-6 ore dall’inizio della somministrazione di Neophyr la risposta clinica sia inadeguata, si deve considerare quanto segue:
In presenza di continuo peggioramento o di mancato miglioramento, in base a criteri prestabiliti, delle condizioni del paziente, si dovrà prendere in considerazione l’impiego di un sistema di soccorso, come ad esempio un respiratore extracorporeo a membrana (Extra Corporeal Membrane Oxygenation, ECMO) ove indicato e possibile. Livelli persistentemente elevati dell’indice di ossigenazione (> 20) o un gradiente alveolo-arterioso di ossigeno (Aao2) > 600 dopo 4 ore di terapia iNO indicano una urgente necessità di avviare una terapia con ECMO.
In una situazione di non risposta alla somministrazione di Neophyr, il trattamento deve essere sospeso, ma non deve essere interrotto repentinamente in quanto può provocare un aumento della pressione arteriosa polmonare (PAP) e/o un peggioramento dell’ossigenazione del sangue (PaO2). Entrambe le situazioni possono anche verificarsi in neonati che non presentino una chiara risposta al trattamento con Neophyr. L’interruzione graduale di inalazione di ossido di azoto deve essere effettuata con attenzione (vedere 4.2 Posologìa e modo dì sommìnìstrazìone: dìsassuefazìone).
Nel caso di pazienti da trasferire ad un altro ospedale, per evitare il peggioramento delle loro condizioni dovute all’interruzione improvvisa del trattamento con Neophyr, la disponibilità di ossido di azoto durante il trasporto deve essere garantita.
Monitoraggio della funzione ventricolare
Per quanto riguarda la comunicazione interventricolare o interauricolare, l’inalazione di Neophyr determina un aumento dello shunt da sinistra a destra dovuto all’effetto vasodilatatore dell’ossido di azoto nel polmone.
L’aumento di flusso di sangue polmonare nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra può provocare insufficienza cardiaca e formazione di edema polmonare. L’attento monitoraggio della gittata cardiaca, della pressione atriale sinistra o della pressione di incuneamento del capillare polmonare è importante in questa situazione. Prima di somministrare ossido di azoto si raccomanda pertanto la cateterizzazione dell’arteria polmonare o l’esecuzione un esame ecocardiografico dell’emodinamica centrale.
L’ossido di azoto per inalazione deve essere utilizzato con cautela in pazienti con difetti cardiaci complessi dove l’elevata pressione nell’arteria polmonare è importante per il mantenimento della circolazione.
L’ossido di azoto inalato deve inoltre essere utilizzato con cautela in pazienti con funzione ventricolare sinistra compromessa ed elevata pressione di incuneamento del capillare polmonare (PCWP) di base in quanto soggetti a maggior rischio di sviluppo di insufficienza cardiaca (ad es. edema polmonare).
Per l’identificazione di riceventi di trapianto cardiaco in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica, la terapia endovenosa di vasodilatazione e inotropica contribuiscono ad una migliore compliance ventricolare ed evitano un ulteriore incremento della pressione di riempimento di sinistra risultante da un maggiore ritorno venoso polmonare.
Monitoraggio dell’emostasi
I test sugli animali hanno dimostrato che l’ossido di azoto può interagire con l’emostasi provocando un incremento del tempo di sanguinamento. I dati nell’essere umano adulto sono contradditori e non è stato dimostrato un incremento di complicanze significative di sanguinamento in studi controllati randomizzati su neonati.
Si raccomanda un monitoraggio dei tempi di sanguinamento nel corso della somministrazione di Neophyr per un periodo di oltre 24 ore in pazienti che soffrono di anomalie piastriniche numeriche o funzionali, di deficit dei fattori di coagulazione o che sono in terapia anticoagulante.
Interruzione della terapia
La dose di Neophyr non deve essere interrotta repentinamente, poiché si rischia di far aumentare la pressione arteriosa polmonare (PAP) e/o di peggiorare l’ossigenazione del sangue (PaO2). Un deterioramento dell’ossigenazione ed un aumento della PAP possono insorgere anche in neonati senza una risposta evidente a Neophyr. La disassuefazione della terapia con l’ossido di azoto deve essere effettuata con cautela. Nel caso di pazienti trasportati in altre strutture per ulteriori trattamenti, che abbiano necessità di continuare l’inalazione di ossido di azoto, devono essere adottati dei provvedimenti al fine di assicurare l’alimentazione continua di ossido di azoto per inalazione durante il trasporto. Il medico deve avere accesso ad un sistema di erogazione di riserva per l’ossido di azoto accanto al letto del paziente.
Formazione di metaemoglobina
Gran parte dell’ossido di azoto da inalazione viene assorbito per via sistemica. I prodotti finali dell’ossido di azoto che entrano nella circolazione sistemica sono prevalentemente metaemoglobina e nitrato. Le concentrazioni di metaemoglobina nel sangue devono essere monitorate (vedere paragrafo 4.2).
Formazione di NO2
L’NO2 si forma rapidamente all’interno di miscele gassose contenenti ossido di azoto e O2 e in tal modo può causare infiammazione e lesioni a carico delle vie respiratorie. La dose di ossido di azoto deve essere ridotta se la concentrazione di biossido di azoto supera 0,5 ppm.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco
