Nplate: effetti indesiderati e controindicazioni
Nplate (Romiplostim) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie: Nplate è indicato in pazienti adulti affetti da porpora trombocitopenica autoimmune (idiopatica) (PTI) cronica che sono refrattari ad altri trattamenti (ad es. corticosteroidi, immunoglobuline) (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).
Come tutti i farmaci, però, anche Nplate ha effetti indesiderati (spesso anche chiamati effetti collaterali), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Nplate, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti indesiderati, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante.
Nplate: controindicazioni
IpersensibilitĂ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, oppure alle proteine derivate da Escherichia coli.
Nplate: effetti indesiderati
Riepilogo del profilo di sicurezza
In base ad un’analisi di tutti i pazienti adulti con PTI trattati con romiplostim in 4 studi clinici controllati e 5 non controllati, l’incidenza totale di tutte le reazioni avverse nei pazienti trattati con romiplostim è stata del 91,5% (248/271). La durata media di esposizione al trattamento con romiplostim in questa popolazione in studio è stata di 50 settimane.
Le reazioni avverse più gravi che si possono verificare durante il trattamento con Nplate includono: ricomparsa della trombocitopenia e sanguinamento dopo cessazione del trattamento, aumento della reticolina nel midollo osseo, complicazioni trombotiche/tromboemboliche, errori terapeutici e progressione di SMD esistenti a LMA. Le più comuni reazioni avverse osservate comprendono reazioni di ipersensibilità (inclusi casi di eruzione cutanea, orticaria e angioedema) e mal di testa.
Tabella delle reazioni avverse
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100,< 1/10) e non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000,< 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi e classe di frequenza, secondo MedDRA, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune | Comune | Non comune |
|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Infezione del tratto respiratorio superiore | Gastroenterite | Influenza Infezioni localizzate Nasofaringite |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti, e polipi compresi) | Mieloma multiplo Mielofibrosi | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Alterazioni del midollo osseo* Trombocitopenia* | Anemia Anemia aplastica Insufficienza midollare Leucocitosi Splenomegalia Trombocitemia Incremento della conta piastrinica Anormalità della conta piastrinica | |
| Disordini del sistema immunitario | Ipersensibilità** | Angioedema | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Intolleranza all’alcool Anoressia Diminuzione dell’appetito Disidratazione Gotta | ||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Depressione Sogni anormali | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Capogiri Emicrania Parestesie | Clono Disgeusia Ipoestesia Ipogeusia Neuropatia periferica Trombosi del seno trasverso |
| Patologie dell’occhio | Emorragia congiuntivale Disturbi dell’accomodazione Cecità Disturbi dell’occhio Prurito oculare Aumento della lacrimazione Papilledema Disturbi visivi | ||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigini | ||
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Infarto del miocardio Aumento del battito cardiaco | |
| Patologie vascolari | Vampate | Trombosi venosa profonda Ipotensione Embolismo periferico Ischemia periferica Flebite Tromboflebite superficiale Trombosi Eritromelalgia | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Embolia polmonare* | Tosse Rinorrea Gola secca Dispnea Congestione nasale Respirazione dolorosa | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea Diarrea Dolore addominale Costipazione Dispepsia | Vomito Emorragia rettale Odore del respiro Disfagia Malattia da reflusso gastroesofageo Ematochezia Emorragia della bocca Disturbi gastrici Stomatite Discolorazione dentale | |
| Patologie epatobiliari | Trombosi della vena porta Aumento delle transaminasi | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito Ecchimosi Rash | Alopecia Reazioni di fotosensibilizzazione Acne Dermatiti da contatto Pelle secca Eczema Eritema Rash esfoliativo Crescita anormale dei capelli Prurito Porpora Rash papulare Rash pruriginoso Nodulo cutaneo Odore cutaneo anomalo Orticaria | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia Mialgia Spasmi muscolari Dolore alle estremità Dolore alla schiena Dolore osseo | Rigidità muscolare Debolezza muscolare Dolore alle spalle Fascicolazioni muscolari | |
| Patologie renali e urinarie | Presenza di proteine nelle urine | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Emorragia vaginale | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento Edema periferico Sindrome simile-influenzale Dolore Astenia Piressia Brividi Reazioni nel sito di iniezione | Emorragia nel sito di iniezione Dolore toracico Irritabilità Malessere Edema facciale Vampate di calore Agitazione | |
| Esami diagnostici | Aumento della pressione sanguigna Aumento della lattato deidrogenasi nel sangue Aumento della temperatura corporea Diminuzione di peso Aumento di peso | ||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Contusioni |
*vedere paragrafo 4.4
**Reazioni di ipersensibilità inclusi casi di rash, orticaria e angioedema
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
In aggiunta, anche le reazioni elencate di seguito sono state ritenute essere correlate al trattamento con romiplostim.
Trombocitosi
In base ad un’analisi di tutti i pazienti con PTI trattati con romiplostim in 4 studi clinici controllati e 5 non controllati, sono stati segnalati 3 eventi di trombocitosi, n = 271. Non sono state segnalate sequele cliniche in associazione con l’elevata conta piastrinica in nessuno dei 3 soggetti.
Trombocitopenia dopo interruzione del trattamento
In base ad un’analisi di tutti i pazienti con PTI trattati con romiplostim in 4 studi clinici controllati e 5 non controllati, sono stati riportati 4 eventi di trombocitopenia dopo interruzione del trattamento, n = 271 (vedere paragrafo 4.4).
Progressione di esistenti sindromi mielodisplastiche (SMD)
In uno studio randomizzato controllato verso placebo in soggetti con SMD, il trattamento con romiplostim è stato prematuramente interrotto a causa di un aumento numerico dei casi di progressione di malattia da SMD a LMA e di un aumento transitorio della conta dei blasti nei pazienti trattati con romiplostim rispetto al placebo. Dei casi osservati di progressione di malattia da SMD a LMA, i pazienti con SMD classificata RAEB-1 al baseline avevano una più alta probabilità di progredire a LMA (vedere paragrafo 4.4). La sopravvivenza globale è stata simile al placebo.
Aumento della reticolina nel midollo osseo
Negli studi clinici, il trattamento con romiplostim è stato interrotto in 4 dei 271 pazienti a causa del deposito di reticolina nel midollo osseo. In altri 6 pazienti la reticolina è stata osservata in seguito a biopsia del midollo osseo (vedere paragrafo 4.4).
Immunogenicità
Negli studi clinici in pazienti adulti con PTI sono stati esaminati gli anticorpi anti-romiplostim.
Mentre il 5,8% e il 3,9% dei soggetti sono risultati positivi allo sviluppo di anticorpi capaci di legarsi a romiplostim ed alla TPO rispettivamente, soltanto 2 soggetti (0,4%) sono risultati positivi ad anticorpi neutralizzanti romiplostim, ma questi anticorpi non hanno mostrato reazioni crociate con la TPO endogena. Entrambi i soggetti sono risultati negativi alla ricerca di anticorpi neutralizzanti romiplostim 4 mesi dopo l’interruzione del dosaggio. L’incidenza di anticorpi preesistenti contro romiplostim e la TPO era rispettivamente dell’8% e del 5,4%.
Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste una potenziale immunogenicità. Se si sospetta la formazione di anticorpi neutralizzanti, contattare il rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (vedere paragrafo 6 del Foglio Illustrativo) per l’analisi anticorpale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione (Agenzia Italiana del Farmaco – Sito web: https://Responsabili Farmacovigilanza).
Nplate: avvertenze per l’uso
Recidiva della trombocitopenia e sanguinamento dopo cessazione del trattamento
In seguito all’interruzione del trattamento con romiplostim è probabile che si manifesti di nuovo la trombocitopenia. Se si interrompe la somministrazione di romiplostim in presenza di una terapia con anticoagulanti o antipiastrinici, il rischio di sanguinamento risulta aumentato. Dopo interruzione del trattamento con romiplostim, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare un’eventuale riduzione della conta piastrinica ed essere sottoposti a trattamento medico per evitare che si verifichino sanguinamenti. In caso di interruzione del trattamento con romiplostim si raccomanda di riprendere il trattamento della PTI secondo le linee guida terapeutiche più attuali. La gestione medica supplementare può comprendere la cessazione della terapia anticoagulante e/o antipiastrinica, l’inibizione dell’anticoagulazione o l’infusione di piastrine.
Aumento della reticolina nel midollo osseo
Si ritiene che l’aumento della reticolina nel midollo osseo sia il risultato della stimolazione del recettore della TPO, che comporta un aumento del numero di megacariociti nel midollo osseo ed il conseguente rilascio di citochine da parte di questi. L’aumento della reticolina può essere suggerito dalle variazioni morfologiche delle cellule ematiche periferiche e può essere rilevato mediante biopsia midollare. Per questo motivo, si raccomanda di eseguire l’esame dello striscio di sangue periferico per rilevare eventuali anomalie citomorfologiche e l’emocromo completo prima e durante il trattamento con romiplostim. Vedere il paragrafo 4.8 per le informazioni sugli aumenti della reticolina osservati negli studi clinici condotti con romiplostim.
Qualora si rilevi nei pazienti una perdita di efficacia ed anomalie in uno striscio di sangue periferico, si deve interrompere la somministrazione di romiplostim, si deve effettuare un esame obiettivo completo ed eventualmente si deve considerare l’esecuzione di una biopsia midollare con colorazione specifica per la reticolina. Se disponibile, si deve effettuare un confronto con una precedente biopsia midollare. Se l’efficacia è mantenuta e si osservano anomalie nello striscio di sangue periferico, il medico deve effettuare una adeguata valutazione clinica, considerando anche l’esecuzione di una biopsia midollare e devono essere rivalutati il rapporto rischio-beneficio di romiplostim e le opzioni terapeutiche alternative per il trattamento della PTI.
Complicanze trombotiche/tromboemboliche
Conte piastriniche superiori al range di normalità presentano un rischio di complicanze trombotiche/tromboemboliche. L’incidenza di eventi trombotici/tromboembolici osservata negli studi clinici è stata 6,0% con romiplostim e 3,6% con placebo. Deve essere prestata attenzione nel caso si somministri romiplostim a pazienti per i quali siano noti fattori di rischio per tromboembolismo fra cui, ma non solo, fattori di rischio ereditari (per es. Factor V Leiden) o acquisiti (per es. carenza del fattore ATIII, sindrome antifosfolipidica), età avanzata, pazienti sottoposti a prolungati periodi di immobilizzazione, tumori, terapie contraccettive e ormonali sostitutive, chirurgia/traumi, obesità e fumo.
Casi di eventi tromboembolici (TEE) inclusi trombosi venosa portale, sono stati riportati in pazienti con malattia epatica cronica trattati con romiplostim. Romiplostim deve essere usato con attenzione in queste popolazioni. In questi casi si devono seguire le linee guida sugli aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.2).
Errori terapeutici
In pazienti trattati con Nplate sono stati riportati errori terapeutici inclusi sovradosaggio e sottodosaggio; si devono seguire le linee guida sul calcolo e sugli aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.2).
Il sovradosaggio potrebbe comportare un eccessivo aumento della conta piastrinica associato a complicazioni trombotiche/tromboemboliche. Se la conta piastrinica risulta eccessivamente aumentata, interrompere Nplate e monitorare la conta piastrinica. Ricominciare il trattamento con Nplate in accordo alle raccomandazioni su dosaggio e somministrazione. Il sottodosaggio potrebbe comportare una conta piastrinica più bassa di quanto atteso e potenziali sanguinamenti. La conta piastrinica deve essere monitorata in pazienti trattati con Nplate (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.9).
Progressione di esistenti sindromi mielodisplastiche (SMD)
Il rapporto beneficio/rischio positivo per romiplostim è stabilito solo per il trattamento della trombocitopenia associata a PTI cronica e romiplostim non deve essere usato in altre condizioni cliniche associate a trombocitopenia.
La diagnosi di PTI nei soggetti adulti ed anziani deve essere confermata dalla esclusione di altre patologie che si manifestano con trombocitopenia, in particolare deve essere esclusa la diagnosi di SMD. Durante il corso della malattia e del trattamento, devono normalmente essere stati eseguiti un aspirato e biopsia midollare, in particolare nei pazienti con piĂą di 60 anni di etĂ , ed in quelli con sintomi sistemici o segni anormali tali come aumento delle cellule blastiche circolanti.
In studi clinici in pazienti con SMD in trattamento con romiplostim, sono stati osservati casi di aumento transitorio della conta dei blasti e casi di SMD che sono progrediti a leucemia mieloide acuta (LMA). In uno studio randomizzato, controllato verso placebo in pazienti con SMD, il trattamento con romiplostim è stato interrotto prematuramente a causa di un eccesso numerico di progressioni della malattia a LMA e ad un aumento della conta dei blasti circolanti maggiore del 10% nei pazienti in trattamento con romiplostim. Dei casi di progressione di SMD a LMA osservati, i pazienti con SMD classificata RAEB-1 al baseline avevano una più alta probabilità di progredire a LMA rispetto a SMD a rischio inferiore.
Romiplostim non deve essere impiegato per il trattamento della trombocitopenia da SMD o da qualunque altra causa di trombocitopenia diversa dalla PTI, al di fuori di studi clinici.
Perdita di risposta al romiplostim
La perdita di risposta o l’incapacità di mantenere una risposta piastrinica con romiplostim nel range di dosaggio raccomandato deve spingere ad un accertamento dei fattori causali, compresa un’eventuale immunogenicità (vedere paragrafo 4.8) ed un aumento della reticolina nel midollo osseo (vedere sopra).
Effetti di romiplostim su globuli rossi e bianchi
Alterazioni nei parametri dei globuli rossi (diminuzione) e dei globuli bianchi (aumento) sono state osservate negli studi tossicologici non clinici (ratto e scimmia), così come nei pazienti affetti da PTI. Anemia e leucocitosi concomitanti (entro una finestra di 4 settimane) possono manifestarsi nei pazienti indipendentemente dallo stato di splenectomia, ma sono stati osservati più frequentemente nei pazienti che avevano avuto una precedente splenectomia. Il monitoraggio di questi parametri deve essere considerato nei pazienti in trattamento con romiplostim.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco
