Onkotrone: effetti indesiderati e controindicazioni
Onkotrone (Mitoxantrone Cloridrato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie: Mitoxantrone è indicato nel trattamento del carcinoma mammario metastatico. Mitoxantrone è indicato nel trattamento del linfoma non-Hodgkin. Mitoxantrone è indicato per il trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA) negli adulti. Mitoxantrone nei regimi di associazione è indicato come trattamento per l’induzione della remissione della crisi blastica nella leucemia mieloide cronica. Mitoxantrone è indicato in associazione con corticosteroidi come cura palliativa (ad es. sollievo dal dolore) correlata al carcinoma prostatico resistente alla castrazione.
Come tutti i farmaci, però, anche Onkotrone ha effetti indesiderati (spesso anche chiamati effetti collaterali), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Onkotrone, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti indesiderati, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante.
Onkotrone: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo a od uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, inclusi i solfiti che possono essere prodotti durante la produzione di mitoxantrone.
Mitoxantrone è controindicato nelle donne che allattano al seno (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).
Onkotrone: effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Gli effetti collaterali più gravi di mitoxantrone sono tossicità miocardica e mielosoppressione. Gli effetti collaterali più comuni con mitoxantrone (più di 1 paziente su 10) sono anemia, leucopenia, neutropenia, infezioni, amenorrea, alopecia, nausea e vomito.
Tabella delle reazioni avverse
La tabella di seguito si basa sui dati di sicurezza derivati da studi clinici e segnalazioni spontanee. La frequenza è definita in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Frequenza | Reazione avversa |
|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | |
| Molto comune | Infezione (incluso esito fatale) |
| Non comune |
Infezione del tratto urinario Infezione delle vie respiratorie superiori Sepsi Infezioni opportunistiche |
| Raro | Polmonite |
| Neoplasie benigne e maligne (incluse cisti e polipi) | |
| Non comune | Leucemia mieloide acuta Sindrome mielodisplastica Leucemia acuta |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Molto comune | Anemia Neutropenia |
| Leucopenia | |
|---|---|
| Comune | Trombocitopenia Granulocitopenia |
| Non comune | Mielosoppressione Insufficienza midollare Conta leucocitaria anormale |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non comune | Anafilassi/reazioni anafilattoidi (incluso shock) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Comune | Anoressia |
| Non comune | Fluttuazioni del peso Sindrome da lisi tumorale* |
| * La leucemia linfoblastica acuta T e B e i linfomi non-Hodgkin (LNH) sono spesso associati a TLS | |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comune | Letargia |
| Non comune | Ansia Confusione Cefalea Parestesia |
| Patologie dell’occhio | |
| Non comune | Alterazione del colore della sclera |
| Patologie cardiache | |
| Comune |
Insufficienza cardiaca congestizia Infarto del miocardio (incluso eventi fatali) |
| Non comune |
Aritmia Bradicardia sinusale Elettrocardiogramma anormale Frazione di eiezione ventricolare sinistra diminuita |
| Raro | Cardiomiopatia |
| Patologie vascolari | |
| Non comune | Contusione Emorragia Ipotensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Comune | Dispnea |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune | Nausea Vomito |
| Comune | Stipsi Diarrea Stomatite |
| Non comune | Dolore addominale Emorragia gastrointestinale Infiammazione delle mucose Pancreatite |
|---|---|
| Patologie epatobiliari | |
| Non comune |
Epatotossicità Livelli elevati di aspartato amminotransferasi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune | Alopecia |
| Non comune |
Eritema Malattie delle unghie Eruzione cutanea Alterazione del colore della cute Necrosi tissutale (dopo stravaso) |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non comune |
Livelli elevati di creatinina sierica Livelli elevati di azoto ureico ematico Nefropatia tossica Alterazione del colore delle urine |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Non comune | Amenorrea |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Comune | Astenia Stanchezza Piressia |
| Non comune | Edema Stravaso* Disgeusia |
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* È stato segnalato stravaso nel sito di infusione, che può causare eritema, tumefazione, dolore, bruciore e/o colore colorazione blu della pelle. Lo stravaso può causare la necrosi dei tessuti con conseguente necessità di sbrigliamento e innesto cutaneo. È stata segnalata anche flebite al sito di infusione. |
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Descrizione di alcune reazioni avverse
La tossicità miocardica, manifestata nella sua forma più grave da insufficienza cardiaca congestizia potenzialmente irreversibile e fatale (ICC), può verificarsi sia durante la terapia con mitoxantrone che mesi o anni dopo la fine della terapia. Questo rischio aumenta con la dose cumulativa. In studi clinici i pazienti oncologici che ricevevano dosi cumulative di 140 mg/m2, da sole o in associazione con altri agenti chemioterapici, avevano una probabilità cumulativa del 2,6% di insufficienza cardiaca congestizia.
La mielosoppressione è un effetto indesiderato dose-limitante di mitoxantrone. La mielosoppressione può essere più pronunciata e duratura nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia o radioterapia. In uno studio clinico su pazienti con leucemia acuta, si è verificata mielosoppressione significativa in tutti i pazienti che hanno ricevuto la terapia con mitoxantrone. Fra gli 80 pazienti reclutati i valori mediani della conta leucocitaria e piastrinica minima erano di 400/μl (OMS grado
4) e di 9.500/μl (OMS grado 4) rispettivamente. È difficile valutare la tossicità ematologica nella leucemia acuta perché i parametri tradizionali della depressione midollare, come la conta dei globuli bianchi e delle piastrine, sono confusi dalla sostituzione del midollo con cellule leucemiche.
Popolazione pediatrica
Il trattamento con mitoxantrone non è raccomandato nella popolazione pediatrica. La sicurezza e l’efficacia non sono ancora state stabilite.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni- reazioni-avverse.
Onkotrone: avvertenze per l’uso
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale
Mitoxantrone deve essere somministrato lentamente con un’infusione endovenosa a flusso libero. Mitoxantrone non deve essere somministrato per via sottocutanea, intramuscolare o endoarteriosa. Sono stati segnalati casi di neuropatia localizzata/regionale, talora irreversibile, in seguito ad iniezione endoarteriosa. Può verificarsi un grave danno tissutale locale se c’è stravaso durante la somministrazione. Ad oggi, sono stati descritti solo casi isolati di reazioni locali gravi (necrosi) in seguito a stravaso. Mitoxantrone non può essere somministrato per iniezione intratecale. La somministrazione intratecale può causare lesioni gravi con sequele permanenti. Sono state segnalate neuropatia e neurotossicità, sia centrale che periferica, in seguito ad iniezione intratecale. Tali segnalazioni includevano crisi epilettiche fino al coma e sequele neurologiche gravi, e paralisi con disfunzione intestinale e vescicale.
Funzione cardiaca
La tossicità miocardica, manifestata nella forma più grave da insufficienza cardiaca congestizia potenzialmente irreversibile e fatale (ICC), può verificarsi sia durante la terapia con mitoxantrone che mesi o anni dopo la fine della terapia. Il rischio aumenta con la dose cumulativa. I pazienti oncologici che ricevevano dosi cumulative di 140 mg/m2, da sole o in associazione con altri agenti chemioterapici, avevano una probabilità cumulativa del 2,6% di insufficienza cardiaca congestizia. In studi comparativi di oncologia, il tasso di probabilità cumulativa globale delle diminuzioni moderate o gravi della LVEF a questa dose era del 13%.
Patologie cardiovascolari attive o latenti, radioterapia pregressa o concomitante nell’area mediastinica/pericardica, pregressa terapia con altre antracicline o antracenedioni, o uso concomitante di altri medicinali cardiotossici potrebbero aumentare il rischio di tossicità cardiaca. Si raccomanda la valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) con ecocardiogramma o acquisizione a gate multipli (MUGA) prima di somministrare la dose iniziale di mitoxantrone nei pazienti oncologici. La funzione cardiaca dei pazienti oncologici deve essere attentamente monitorata durante il trattamento. Si raccomanda la valutazione della LVEF ad intervalli regolari e/o se si sviluppano segni o sintomi di insufficienza cardiaca congestizia. Può verificarsi cardiotossicità in qualsiasi momento durante la terapia con mitoxantrone, e il rischio aumenta con la dose cumulativa. Può verificarsi tossicità cardiaca con mitoxantrone a dosi cumulative inferiori a prescindere da eventuali fattori di rischio cardiaco.
A causa del potenziale pericolo di effetti cardiaci nei pazienti già trattati con daunorubicina o doxorubicina, si deve determinare il rapporto rischio-beneficio della terapia con mitoxantrone in tali pazienti prima di iniziare la terapia.
L’insufficienza cardiaca congestizia acuta può verificarsi occasionalmente nei pazienti trattati con mitoxantrone per la leucemia mieloide acuta.
Soppressione del midollo osseo
La terapia con mitoxantrone deve essere accompagnata da monitoraggio attento e frequente dei parametri ematologici e chimici di laboratorio, e da frequente osservazione del paziente. Si deve ottenere una conta completa delle cellule ematiche, inclusa la conta piastrinica, prima di somministrare la dose iniziale di mitoxantrone, 10 giorni dopo la somministrazione e prima di ogni infusione successiva, e qualora si sviluppino segni e sintomi di infezione. I pazienti devono essere informati dei rischi, sintomi e segni di leucemia acuta e si deve sottolineare l’importanza di consultare un medico se si verifica uno qualsiasi di tali sintomi, anche dopo che è trascorso il periodo di cinque anni.
La mielosoppressione può essere più grave e prolungata nei pazienti con condizioni generali gravi o con pregressa chemioterapia e/o radioterapia.
Eccetto per il trattamento della leucemia mieloide acuta, la terapia con mitoxantrone non deve essere somministrata ai pazienti con conta basale dei neutrofili inferiore a 1.500 cellule/mm3. Si raccomanda di eseguire frequentemente la conta delle cellule ematiche periferiche su tutti i pazienti che ricevono mitoxantrone per monitorare l’occorrenza di soppressione del midollo osseo, soprattutto neutropenia, che può essere grave e causare infezioni.
Quando mitoxantrone è usato a dosi elevate (> 14 mg/m2/d x 3 giorni) come indicato nel trattamento della leucemia, si verifica mielosoppressione grave.
Si deve prestare particolare attenzione per assicurare la piena ripresa ematologica prima di intraprendere la terapia di consolidamento (se si usa questo trattamento) e i pazienti devono essere monitorati attentamente durante questa fase. Mitoxantrone somministrato a qualsiasi dose può causare mielosoppressione.
Leucemia mieloide acuta secondaria e sindrome mielodisplastica
Gli inibitori della topoisomerasi II, incluso mitoxantrone, quando usati in monoterapia o in concomitanza con altri agenti antineoplastici e/o radioterapia, sono stati associati allo sviluppo di Leucemia Mieloide Acuta o Sindrome Mielodisplastica. A causa del rischio di sviluppare patologie maligne secondarie, si deve determinare il rapporto rischio-beneficio della terapia con mitoxantrone prima di iniziare il trattamento.
Carcinoma mammario non metastatico
In assenza di dati di efficacia sufficienti nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario e riguardanti il rischio aumentato di leucemia, mitoxantrone deve essere usato solo per il carcinoma mammario metastatico.
Infezioni
I pazienti che ricevono agenti immunosoppressivi come mitoxantrone hanno una risposta immunologica ridotta alle infezioni. Le infezioni sistemiche devono essere trattate in concomitanza o subito prima di iniziare la terapia con mitoxantrone.
Vaccinazione
L’immunizzazione con vaccini di virus vivi (ad es. vaccinazione contro la febbre gialla) aumenta il rischio di infezioni e di altre reazioni avverse come vaccinia gangrenosa e vaccinia generalizzata, nei pazienti con immunocompetenza ridotta, ad esempio durante il trattamento con mitoxantrone. Pertanto non si devono somministrare vaccini di virus vivi durante la terapia. Si consiglia di usare i vaccini con virus vivi con cautela dopo l’interruzione della chemioterapia, e di vaccinare non prima di 3 mesi dopo l’ultima dose di chemioterapia (vedere paragrafo 4.5).
Contraccezione nei soggetti maschili e femminili
Mitoxantrone è genotossico ed è considerato un potenziale teratogeno nell’uomo. Pertanto, si deve raccomandare agli uomini in terapia di non concepire e di usare misure contraccettive durante e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia. Le donne in età fertile devono presentare un test di gravidanza negativo prima di ogni dose, e devono usare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia e per almeno 4 mesi dopo la cessazione della terapia.
Allattamento
Mitoxantrone è stato rilevato nel latte materno fino a un mese dopo l’ultima dose. A causa delle potenziali reazioni avverse serie con mitoxantrone nei lattanti, l’allattamento è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento.
Fertilità
Le donne in età fertile devono essere informate dell’aumentato rischio di amenorrea transitoria o persistente (vedere paragrafo 4.6).
Mutagenicità e carcinogenicità
Mitoxantrone è risultato mutageno in sistemi test su batteri e mammiferi, ed in vivo nei ratti. Il principio attivo è risultato cancerogeno sugli animali sperimentali a dosi inferiori alla dose clinica proposta. Pertanto, mitoxantrone ha un potenziale cancerogeno nell’uomo.
Sindrome da lisi tumorale
Con l’uso di mitoxantrone sono stati segnalati casi di sindrome da lisi tumorale. Si devono monitorare i livelli di acido urico, elettroliti ed urea.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco
