Oxaliplatino: effetti indesiderati e controindicazioni
Oxaliplatino (Oxaliplatino) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie: L’oxaliplatino in associazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (AF) è indicato per: Trattamento adiuvante dei tumori al colon stadio III (C di Duke) dopo resezione completa del tumore primario Trattamento del tumore colonrettale metastatico
Come tutti i farmaci, però, anche Oxaliplatino ha effetti indesiderati (spesso anche chiamati effetti collaterali), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Oxaliplatino, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti indesiderati, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante.
Oxaliplatino: controindicazioni
IpersensibilitĂ al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Allattamento
Mielosoppressione antecedente all’inizio del primo ciclo, come evidenziato in condizioni basali da neutrofili <2×109/l e/o conta piastrinica <100×10 9/l
Neuropatia sensoriale periferica con compromissione funzionale antecedente al primo ciclo;
FunzionalitĂ renale gravemente compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min)
Oxaliplatino: effetti indesiderati
Gli eventi avversi più frequenti dell’oxaliplatino in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) sono stati di tipo gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucositi), ematologico (neutropenia, trombocitopenia) e neurologico (neuropatia sensoriale periferica in seguito a dose singola o dosi ripetute). In generale questi eventi avversi sono stati più frequenti e gravi con l’oxaliplatino in associazione con 5-FU/AF che con i soli 5-FU/AF.
Le frequenze segnalate nella tabella sottostante derivano da studi clinici effettuati nel metastatico e nell’adiuvante (che comprendevano rispettivamente 416 e 1108 pazienti nel gruppo di trattamento oxaliplatino più 5-FU/AF) e dall’esperienza post-marketing.
In questa tabella le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, ≤1/100), raro (≥1/10,000, ≤1/1000), molto raro (<1/10,000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Ulteriori dettagli sono forniti dopo la tabella.
| Eventi avversi per classe sistemico organica | Molto comune | Comune | Non comune | Raro |
| Infezioni e infestazioni* | Infezione | Rinite; infezione del tratto respiratorio superiore; sepsi neutropenica | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico* | Anemia; neutropenia; trombocitopenia; leucopenia; linfopenia | Neutropenia febbrile | Trombocitopenia autoimmune; anemia emolitica | |
| Disturbi del sistema immunitario* | Allergia/reazioni allergiche | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia; iperglicemia; ipokaliemia; iponatriemia | Disidratazione | Acidosi metabolica | |
| Disturbi psichiatrici | Depressione; insonnia | Nervosismo | ||
| Patologie del sistema nervoso* | Neuropatia sensoriale periferica; disturbi sensori; disgeusia; cefalea | Vertigini; nevrite motoria; meningismo | Disartria | |
| Patologie dell’occhio | Congiuntivite; disturbi della vista | Transitoria diminuzione dell’acuità visiva; difetti al campo visivo; nevrite ottica | ||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Ototossicità | Sordità | ||
| Patologie vascolari | Emorragia; vampate; trombosi venosa profonda | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea; tosse; epistassi | Singhiozzo; embolia polmonare | Patologia polmonare interstiziale; fibrosi polmonare | |
| Patologie gastrointestinali* | Nausea; diarrea; vomito; stomatite/mucosità; dolore addominale; costipazione | Dispepsia; reflusso gastroesofageo; emorragia rettale | Ileo; ostruzione intestinale | Colite, compresa diarrea da Clostridium difficile |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Patologie della pelle; alopecia | Esfoliazione della cute (es. sindrome mano piede); eruzione eritematosa; eruzione cutanea; aumento della sudorazione; alterazioni delle unghie | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolore alla schiena | Artralgia; dolore alle ossa | ||
| Patologie renali e urinarie | Ematuria; disuria; anormale frequenza di minzione | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Fatica; febbre ++; astenia; dolore; reazioni nella sede di iniezione+++ | Dolore al petto | ||
| Esami dignostici | Aumento degli enzimi epatici; aumento della fosfatasi alcalina ematica; aumento della bilirubina ematica; aumento della lattico deidrogenasi; aumento di peso (nell’adiuvante) | Aumento della creatinina; diminuzione di peso (nel metastatico); aumento di peso (nell’adiuvante) |
* Vedere il paragrafo dettagliato sottostante
** Vedere paragrafo 4.4
Reazioni allergiche comuni come eruzione cutanea (in particolare orticaria), congiuntivite, rinite. Reazioni anafilattiche comuni, incluso broncospasmo, sensazione di dolore al petto, angioedema, ipotensione e shock anafilattico
++ Molto comune febbre, rigor (tremori), o causati da infezioni (con o senza neutropenia febbrile) o febbre isolata forse causata da un meccanismo immunologico
+++ Sono state segnalate reazioni nella sede di iniezione incluso dolore addominale, rossore, gonfiore e trombosi. Lo stravaso può anche portare a dolore locale e infiammazioni, che possono essere gravi e portare a complicazioni inclusa necrosi, in particolar modo quando l’oxaliplatino viene infuso attraverso una vena periferica (vedere 4.4).
Patologie epato-biliari
Molto rari (≤ 1/10.000):
Sindrome da ostruzione sinusoidale, anche nota come patologia veno-occlusiva del fegato, o manifestazioni patologiche correlate a tali patologie del fegato, inclusa porpora epatica, iperplasia nodulare rigenerativa, fibrosi perisinusoidale. Manifestazioni cliniche possono essere ipertensione portale e/o transaminasi aumentate.
Patologie renali e urinarie
Molto rari (≤ 1/10.000):
Nefropatia tubulo-interstiziale acuta che causa insufficienza renale acuta.
Tossicità ematologica :
Incidenza per paziente (%), per grado
| Oxaliplatino e 5-FU/AF 85mg/m² | Metastatico | Adiuvante | ||||
| Ogni 2 settimane | Tutti i gradi | Grado 3 | Grado 4 | Tutti i gradi | Grado 3 | Grado 4 |
| Anemia | 82,2 | 3 | <1 | 75,6 | 0,7 | 0,1 |
| Neutropenia | 71,4 | 28 | 14 | 78,9 | 28,8 | 12,3 |
| Trombocitopenia | 71,6 | 4 | <1 | 77,4 | 1,5 | 0,2 |
| Neutropenia febbrile | 5,0 | 3,6 | 1,4 | 0,7 | 0,7 | 0,0 |
| Sepsi neutropenica | 1,1 | 0,7 | 0,4 | 1,1 | 0,6 | 0,4 |
TOSSICITà DIGESTIVA
Incidenza per paziente (%), per grado
| Oxaliplatino e 5-FU/AF 85mg/m² | Metastatico | Adiuvante | ||||
| Ogni due settimane | Tutti i gradi | Grado 3 | Grado 4 | Tutti i gradi | Grado 3 | Grado 4 |
| Nausea | 69,9 | 8 | <1 | 73,7 | 4,8 | 0,3 |
| Diarrea | 60,8 | 9 | 2 | 56,3 | 8,3 | 2,5 |
| Vomito | 49,0 | 6 | 1 | 47,2 | 5,3 | 0,5 |
| Mucosite/Stomatite | 39,9 | 4 | <1 | 42,1 | 2,8 | 0,1 |
Sono indicati la profilassi e/o il trattamento con potenti agenti antiemetici.
Disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione renale possono essere causate da diarrea/emesi grave, in particoalre quando si associa oxaliplatino con 5-fluorouracile (vedere apragrafo 4.4).
Sistema nervoso
La tossicità che limita la dose di oxaliplatino è neurologica. Essa è rappresentata da una neuropatia sensitiva periferica caratterizzata da disestesia e/o parestesia delle estremità con o senza crampi, spesso provocati dal freddo. Questi sintomi si verificano in più del 95% dei pazienti trattati. La durata di questi sintomi, che di solito regrediscono nel corso del trattamento, aumenta con il numero dei cicli di trattamento.
L’inizio del dolore e/o di un disturbo funzionale sono indicazioni, in modo dipendente dalla durata dei sintomi, per un aggiustamento della dose o per un interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Questo disordine funzionale include difficoltà nell’eseguire movimenti delicati ed è una possibile conseguenza della compromissione sensoriale. Il rischio di comparsa di sintomi persistenti per una dose complessiva di 850 mg/m² (10 cicli) è circa 10% e 20% per una dose complessiva di 1020 mg/m²(12 cicli).
Nella maggioranza dei casi, i segni e i sintomi neurologici migliorano o scompaiono completamente con l’interruzione del trattamento. Nel trattamento adiuvante del tumore del colon, 6 mesi dopo la fine del trattamento l’87% dei pazienti non aveva nessun sintomo o aveva sintomi lievi. Nel follow up fino a 3 anni dopo, circa il 3% dei pazienti presentava parestesie localizzate persistenti di intensità moderata (2,3%) o parestesie che possono interferire con le attività funzionali (0,5%).
Sono state segnalate reazioni neurosensoriali acute (vedere paragrafo 5.3). Queste iniziano entro ore dalla somministrazione e spesso si verificano con l’esposizione al freddo. Si possono manifestare come parestesia transitoria, disestesia e ipoestesia o come sindrome acuta di disestesia faringolaringea. Questa sindrome acuta di disestesia faringolaringea, con una incidenza stimata tra 1% e 2%, è caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea/sensazione di soffocamento, senza evidenze oggettive di turbe respiratorie (nessuna cianosi o ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (nessuno stridore o sibilo).
Sebbene in questi casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, i sintomi sono rapidamente reversibili anche senza trattamento. Il prolungamento dell’infusione aiuta a ridurre l’incidenza di queste sindromi (vedere paragrafo 4.4).
Occasionalmente altri sintomi osservati includono spasmo della mandibola/spasmo muscolare/contrazioni muscolari involontarie/contratture muscolari/mioclono, coordinazione anormale /andamento anormale/atassia/disturbi dell’equilibrio, tensione/disagio/fastidio/dolore della gola o del torace. In aggiunta, possono essere associate disfunzioni dei nervi cranici, o si possono verificare eventi isolati come ptosi, diplopia, afonia/disfonia/raucedine, alcune volte descritta come paralisi delle corde vocali, sensazione anormale nella lingua o disartria, alcune volte descritta come afasia, nevralgia del trigemino/ dolore facciale/dolore agli occhi, diminuzione dell’acutezza visiva, disturbi del campo visivo.
Durante la terapia con oxaliplatino sono stati segnalati altri sintomi neurologici come disartria, perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermittes. Sono stati segnalati casi isolati di nevrite ottica.
Reazioni allergiche:
Incidenza per paziente (%), per grado
| Oxaliplatino e 5-FU/AF 85mg/m² | Metastatico | Adiuvante | ||||
| Ogni due settimane | Tutti i gradi | Grado 3 | Grado 4 | Tutti i gradi | Grado 3 | Grado 4 |
| Reazioni allergiche/Allergia | 9,1 | 1 | <1 | 10,3 | 2,3 | 0,6 |
Oxaliplatino: avvertenze per l’uso
L’oxaliplatino deve essere utilizzato solo nei reparti specializzati di oncologia e deve essere somministrato sotto la supervisione di un oncologo esperto.
A causa delle limitate informazioni sulla sicurezza nei pazienti con funzionalitĂ renale moderatamente compromessa, la sua somministrazione deve essere considerata solo dopo una adeguata valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente.
In questa situazione deve essere attentamente monitorata la funzionalitĂ renale e la dose deve essere aggiustata in base alla tossicitĂ .
Reazioni di ipersensibilitĂ
Un monitoraggio particolarmente attento deve essere garantito per i pazienti con anamnesi di manifestazioni allergiche ad altri prodotti contenenti derivati del platino. In caso di comparsa di manifestazioni anafilattiche, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento sintomatico appropriato. In questi pazienti una nuova somministrazione di oxaliplatino
è controindicata. Sono state riportate reazioni crociate, talvolta fatali, con tutti i composti del platino.
In caso di stravaso di oxaliplatino, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e si deve iniziare un trattamento sintomatico locale.
Sintomi neurologici
La tossicità neurologica dell’oxaliplatino deve essere monitorata attentamente, in particolare se co- somministrato con altri medicinali con una tossicità neurologica specifica. Deve essere effettuato un esame neurologico prima di ogni somministrazione e periodicamente in seguito.
Nei pazienti che sviluppano disestesia laringofaringea acuta (vedere paragrafo 4.8), durante o nelle ore che seguono l’infusione di due ore, la successiva infusione di oxaliplatino deve essere effettuata dopo 6 ore.
Neuropatia periferica
Se compaiono sintomi neurologici (parestesia, disestesia), si raccomanda di aggiustare la dose di oxaliplatino sulla base della durata e della gravitĂ di questi sintomi:
se i sintomi durano più di 7 giorni e sono dolorosi, la dose di oxaliplatino successiva deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m2 (nel metastatico) o 75 mg/m2 (nell’adiuvante).
se le parestesie, senza compromissione della funzionalità , persistono fino al ciclo seguente, la dose di oxaliplatino successiva deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m2 (nel metastatico) o 75 mg/m2 (nell’adiuvante).
se la parestesia con compromissione della funzionalità persiste fino al ciclo successivo, l’oxaliplatino deve essere interrotto.
se questi sintomi migliorano dopo l’interruzione del trattamento, si deve considerare la ripresa della terapia.
I pazienti devono essere informati della possibilitĂ di sintomi persistenti di neuropatia sensoriale periferica dopo la fine del trattamento. Parestesie moderate localizzate o parestesie che possono interferire con le attivitĂ funzionali possono persistere fino a 3 anni dopo la fine del trattamento adiuvante.
Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (RPLS)
Sono stati riportati casi di Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (RPLS,) nei pazienti trattati con chemioterapia di associazione con oxaliplatino. La RPLS è una condizione neurologica rara, reversibile a rapida
evoluzione che può manifestare convulsioni, ipertensione, cefalea, stato confusionale, cecità e altre alterazioni visive e neurologiche (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di RPLS è basata su conferma da
diagnostica cerebrale per immagini, preferibilmente MRI (risonanza magnetica).
Nausea, vomito, diarrea, disidratazione
La tossicitĂ gastrointestinale, che si manifesta come nausea e vomito, giustifica una terapia antiemetica profilattica e/o curativa (vedere paragrafo 4.8).
Disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione renale possono essere causate da diarrea/vomito grave in particolare quando si associa l’oxaliplatino con il 5-fluorouracile (5 FU)..
Se si verifica tossicitĂ ematologica (neutrofili < 1,5Ă—10 9/l o piastrine < 50Ă—109/l), deve essere ritardato il ciclo seguente di terapia fino a che i valori ematologici ritornano a livelli accettabili. Prima di iniziare la terapia con oxaliplatino e prima di ogni nuovo ciclo, deve essere effettuata una completa conta del sangue con formula leucocitaria.
I pazienti devono essere informati in modo adeguato riguardo il rischio di diarrea/vomito, mucosite/stomatite e neutropenia dopo somministrazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile in modo da poter contattare con urgenza il medico che li ha in cura, per un adeguato trattamento. Se si presenta mucosite/stomatite con o senza neutropenia, il trattamento successivo deve essere rimandato fino a che il recupero dalla mucosite/stomatite sia di grado 1 o inferiore e/o fino a che la conta dei neutrofili sia >1,5Ă—109/l.
Per l’oxaliplatino in associazione con 5-fluorouracile (con o senza acido folinico (FA)), bisogna comunque effettuare gli usuali aggiustamenti di dose per le tossicità associate del 5-fluorouracile.
Se si verifica diarrea di grado 4, neutropenia di grado 3 o 4 (neutrofili <1,0×10 9/l) o di trombocitopenia di grado 3 o 4 (piastrine <50×10 9/l), bisogna ridurre da 85 a 65 mg/m² (nel
metastatico) o 75 mg/m2 (nell’adiuvante) la dose di oxaliplatino e in aggiunta adattare quella di 5- fluorouracile (5-FU).
In caso di sintomi respiratori inspiegabili quali tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari radiologici, si deve interrompere il trattamento con oxaliplatino fino a quando ulteriori esami polmonari escludano una malattia polmonare interstiziale o la fibrosi polmonare (vedere paragrafo 4.8).
Fegato
Nei casi di risultati anomali dei test di funzionalitĂ epatica o di ipertensione portale, che non deriva necessariamente da metastasi epatiche, devono essere presi in considerazione casi molto rari di disturbi vascolari epatici indotti dal farmaco.
Per l’uso nelle donne in gravidanza vedere paragrafo 4.6.
FertilitĂ
Negli studi preclinici con oxaliplatino sono stati osservati effetti genotossici. Quindi, ai pazienti maschi trattati con oxaliplatino si raccomanda di non concepire un figlio fino a 6 mesi dopo il trattamento e di chiedere un parere sulla conservazione dello sperma prima del trattamento, poiché l’oxaliplatino può avere un effetto antifertilità che può essere irreversibile.
Le donne non devono programmare una gravidanza durante il trattamento con oxaliplatino e devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace (vedere paragrafo 4.6).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco
