Pioglitazone: effetti indesiderati e controindicazioni
Pioglitazone (Pioglitazone) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie: Pioglitazone è indicato come trattamento di seconda o terza linea del diabete mellito tipo 2 come descritto di seguito: come monoterapia in pazienti adulti (in particolare pazienti sovrappeso) non adeguatamente controllati dalla dieta e dall’esercizio fisico per i quali il trattamento con metformina è inappropriato a causa di controindicazioni o intolleranza. come duplice terapia orale in combinazione con metformina, in pazienti adulti (in particolare pazienti sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante la massima dose tollerata di monoterapia con metformina una sulfonilurea, solo in pazienti adulti che mostrano intolleranza a metformina o per i quali metformina è controindicata, con insufficiente controllo glicemico nonostante la massima dose tollerata di monoterapia con una sulfonilurea. come triplice terapia orale in combinazione con metformina e una sulfonilurea, in pazienti adulti (in particolare pazienti sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante la duplice terapia orale. Pioglitazone è anche indicato in combinazione con insulina nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 con insufficiente controllo glicemico con insulina, per i quali l’uso di metformina è inappropriato a causa di controindicazioni o intolleranza (vedere paragrafo 4.4). Dopo l’inizio della terapia con pioglitazone, i pazienti devono essere rivisti dopo 3 – 6 mesi per valutare l’adeguatezza della risposta al trattamento (ad esempio la riduzione in HbA1c). Nei pazienti che non riescono a mostrare una risposta adeguata, pioglitazone deve essere interrotto. Alla luce dei rischi potenziali con la terapia prolungata, i prescrittori devono confermare nei successivi esami di routine che il beneficio di pioglitazone è mantenuto (vedere paragrafo 4.4).
Come tutti i farmaci, però, anche Pioglitazone ha effetti indesiderati (spesso anche chiamati effetti collaterali), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Pioglitazone, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti indesiderati, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante.
Pioglitazone: controindicazioni
Pioglitazone è controindicato in pazienti con:
ipersensibilitĂ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
insufficienza cardiaca o storia di insufficienza cardiaca (NYHA stadi da I a IV)
insufficienza epatica
chetoacidosi diabetica
cancro della vescica in corso o anamnesi di cancro alla vescica
ematuria macroscopica non verificata
Pioglitazone: effetti indesiderati
Le reazioni avverse riportate in misura maggiore (> 0,5%) rispetto al placebo e in più di un caso isolato in pazienti che ricevevano pioglitazone in studi in doppio-cieco sono elencate sotto, secondo la terminologia MedDRA per classe sistemica organica e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita dai dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di incidenza e di gravità.
| Reazione avversa | Frequenza delle reazioni avverse a pioglitazone per regime di trattamento | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Monoterapia | Associazione | ||||
| conmetformina | con sulfonilurea | con metforminae sulfonilurea | con insulina | ||
| Infezioni ed infestazioni | |||||
| infezioni delle vie aeree superiori | comune | comune | comune | comune | comune |
| bronchite | comune | ||||
| sinusite | non comune | non comune | non comune | non comune | non comune |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |||||
| anemia | comune | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |||||
| ipoglicemia | non comune | molto comune | comune | ||
| aumento dell’appetito | non comune | ||||
| Patologie del sistema nervoso | |||||
| ipo-estesia | comune | comune | comune | comune | comune |
| cefalea | comune | non comune | |||
| capogiro | comune | ||||
| insonnia | non comune | non comune | non comune | non comune | non comune |
| Patologie dell’occhio | |||||
| disturbi visivi¹ | comune | comune | non comune | ||
| edema maculare² | non nota | non nota | non nota | non nota | non nota |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |||||
| vertigini | non comune | ||||
| Patologie cardiache | |||||
| scompenso cardiaco³ | comune | ||||
| Neoplasie benigne, maligne e non specificate (compresi cisti e polipi) | |||||
| cancro della vescica | non comune | non comune | non comune | non comune | non comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |||||
| dispnea | comune | ||||
| Patologie gastrointestinali | |||||
| flatulenza | non comune | comune | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |||||
| sudorazione | non comune | ||||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |||||
| fratture ossee4 | comune | comune | comune | comune | comune |
| artralgia | comune | comune | comune | ||
| dolore alla schiena | comune | ||||
| Patologie renali e urinarie | |||||
| ematuria | comune | ||||
| glicosuria | non comune | ||||
| proteinuria | non comune | ||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |||||
| disfunzione erettile | comune | ||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |||||
| edema | molto comune | ||||
| affaticamento | non comune | ||||
| Esami diagnostici | |||||
| Aumento ponderale5 | comune | comune | comune | comune | comune |
| aumento della creatina fosfochinasi nel sangue | comune | ||||
| aumento della latticodeidrogenasi | non comune | ||||
| aumento della alanina aminotransferasi6 | non nota | non nota | non nota | non nota | non nota |
¹ Disturbi visivi sono stati riportati principalmente all’inizio del trattamento e sono correlati alle modifiche della glicemia dovuti ad un’alterazione temporanea della turgidità e dell’indice di rifrazione del cristallino come osservato con altri agenti ipoglicemizzanti.
² E’ stato riportato edema nel 6-9% dei pazienti trattati con pioglitazone per un anno in studi clinici controllati. Le percentuali di edema nei gruppi di confronto (sulfonilurea, metformina) sono stati del 2-5%. I casi di edema sono stati generalmente da lievi a moderati e di solito non hanno richiesto l’interruzione del trattamento.
³ In studi clinici controllati l’incidenza di segnalazioni di insufficienza cardiaca riportate con il trattamento con pioglitazone è stata la stessa osservata nei gruppi trattati con placebo, metformina e sulfonilurea, ma era aumentata quando pioglitazone è stato utilizzato in terapia di combinazione con insulina. In uno studio di outcome su pazienti con malattia macrovascolare maggiore preesistente, l’incidenza di insufficienza cardiaca grave è stata dell’1,6% più alta con pioglitazone rispetto al placebo, quando aggiunti ad una terapia che includeva insulina. Tuttavia, ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio. Raramente è stata riportata insufficienza cardiaca durante la commercializzazione di pioglitazone, ma più frequentemente quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca.
4E’ stata condotta un’analisi cumulativa delle reazioni avverse di fratture ossee riportate da studi clinici randomizzati, controllati verso farmaco di confronto, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con farmaco di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni.
Un’incidenza più elevata di fratture è stata osservata nelle donne trattate con pioglitazone (2,6%) rispetto a quelle trattate con farmaco di confronto (1,7%). Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto a quelli trattati con farmaco di confronto (1,5%).
Nello studio PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%) pazienti di sesso femminile trattati con pioglitazone sono andati incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%) pazienti di sesso femminile trattati con farmaco di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con farmaco di confronto (2,1%).
5In studi controllati con farmaco attivo l’aumento di peso medio con pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia è stato di 2-3 kg. Questo risultato è stato simile a quello osservato nel gruppo di confronto con sulfonilurea. L’aumento di peso medio è stato di 1,5 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a metformina e di 2,8 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a sulfonilurea per più di un anno. Nei gruppi di confronto l’aggiunta di sulfonilurea a metformina ha determinato un aumento del peso medio di 1,3 kg e l’aggiunta di metformina a sulfonilurea ha determinato una perdita di peso medio di 1,0 kg.
6Negli studi clinici con pioglitazone, l’incidenza dell’aumento dell’ALT di 3 volte i limiti superiori della norma è stata uguale al placebo ma inferiore a quella osservata nei gruppi di confronto trattati con metformina o sulfonilurea. I livelli medi degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con pioglitazone. Nell’esperienza post-marketing si sono manifestati rari casi di aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epatocellulare. Sebbene in casi molto rari siano stati riportati eventi fatali, la relazione causale non è stata stabilita.
Pioglitazone: avvertenze per l’uso
Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca
Pioglitazone può causare ritenzione idrica che può esacerbare o precipitare una insufficienza cardiaca. Quando vengono trattati pazienti che presentano almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia (es. precedente infarto del miocardio o malattia coronarica sintomatica o gli anziani), i medici devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile e aumentare la dose gradualmente. I pazienti devono essere osservati relativamente a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso o edema, particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca.
Sono stati segnalati nel post-marketing casi di insufficienza cardiaca quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere osservati rispetto a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema quando pioglitazone è usato in combinazione con insulina. Poiché insulina e pioglitazone sono associati entrambi a ritenzione idrica, la somministrazione concomitante può aumentare il rischio di edema. Pioglitazone deve essere sospeso se si manifesta qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco.
Uno studio di outcome cardiovascolare di pioglitazone è stato effettuato in pazienti di età inferiore a 75 anni con diabete mellito di tipo 2 e preesistente malattia macrovascolare maggiore. Pioglitazone o placebo sono stati aggiunti alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso fino a 3,5 anni.
Questo studio ha mostrato un aumento nelle segnalazioni di insufficienza cardiaca, tuttavia ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio.
Anziani
L’uso in combinazione con insulina deve essere considerato con cautela nei pazienti anziani a causa di un aumentato rischio di insufficienza cardiaca grave.
Alla luce dei rischi legati all’età (in particolare il cancro della vescica, fratture e scompenso cardiaco), negli anziani deve essere considerato con attenzione il bilancio dei benefici e dei rischi, sia prima che durante il trattamento.
Carcinoma alla vescica
In una metanalisi su studi clinici controllati i casi di carcinoma della vescica sono stati segnalati piĂą
frequentemente con pioglitazone (19 casi di 12506 pazienti, 0,15%) rispetto ai gruppi di controllo (7 casi di 10212 pazienti, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31, P = 0,029). Dopo aver escluso i pazienti nei quali l’esposizione al farmaco in studio è stato meno di un anno al momento della diagnosi di carcinoma alla vescica, ci sono stati 7 casi (0,06%) su pioglitazone e 2 casi (0,02%) nel gruppo di controllo. Inoltre, studi epidemiologici hanno suggerito un lieve aumento del rischio di carcinoma della vescica nei pazienti diabetici trattati con pioglitazone, sebbene non tutti gli studi abbiano identificato un aumento statisticamente significativo del rischio.
I fattori di rischio per il carcinoma della vescica devono essere valutati prima di iniziare il trattamento con pioglitazone (i rischi comprendono l’età , l’abitudine al fumo, l’esposizione ad alcuni agenti professionali o chemioterapici ad es. ciclofosfamide o radioterapia preventiva nella regione pelvica). Qualsiasi ematuria macroscopica deve essere esaminata prima di iniziare la terapia con pioglitazone.
I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi immediatamente al proprio medico in caso di ematuria macroscopica o altri sintomi come disuria o urgenza urinaria sviluppate durante il trattamento.
Monitoraggio della funzionalitĂ epatica
Durante l’esperienza post-marketing raramente è stata segnalata disfunzione epatocellulare (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda, quindi, che i pazienti trattati con pioglitazone siano sottoposti a monitoraggio periodico degli enzimi epatici. Gli enzimi epatici devono essere controllati prima di iniziare la terapia con pioglitazone in tutti i pazienti. La terapia con pioglitazone non deve essere iniziata in pazienti con aumentati livelli basali degli enzimi epatici (ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma) o con qualsiasi evidenza di malattia epatica.
Dopo l’inizio della terapia con pioglitazone, si raccomanda di monitorare gli enzimi epatici periodicamente secondo necessità clinica. Se i livelli di ALT sono aumentati di 3 volte il limite superiore della norma durante la terapia con pioglitazone, i livelli degli enzimi epatici devono essere rivalutati appena possibile. Se i livelli
di ALT rimangono > 3 volte il limite superiore della norma, la terapia deve essere interrotta. Se qualche paziente manifesta sintomi che suggeriscono disfunzione epatica, che possono includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, devono essere controllati gli enzimi epatici. La decisione se continuare a trattare il paziente con pioglitazone deve essere guidata dal giudizio clinico in attesa delle valutazioni di laboratorio. Se si manifesta ittero, il medicinale deve essere sospeso.
Aumento di peso
Negli studi clinici con pioglitazone si è evidenziato aumento di peso dose correlato, che può essere dovuto ad accumulo di adipe e in qualche caso associato a ritenzione idrica. In alcuni casi l’aumento di peso può essere un sintomo di insufficienza cardiaca, quindi il peso deve essere attentamente monitorato. Il controllo della dieta fa parte del trattamento del diabete. I pazienti devono essere informati che devono seguire rigorosamente una dieta a calorie controllate.
Ematologia
E’ stata osservata una lieve riduzione dell’emoglobina media (riduzione relativa del 4%) e dell’ematocrito (riduzione relativa del 4,1%) durante la terapia con pioglitazone, consistente in emodiluizione. Modifiche simili sono state osservate in pazienti trattati con metformina (riduzione relativa dell’emoglobina 3-4% e dell’ematocrito 3,6-4,1%) ed in misura minore in quelli trattati con sulfonilurea e insulina (riduzione relativa dell’emoglobina 1-2% e dell’ematocrito 1-3,2%) in studi comparativi controllati con pioglitazone.
Ipoglicemia
Come conseguenza dell’aumentata sensibilità all’insulina, i pazienti che ricevono pioglitazone in duplice o triplice terapia orale con una sulfonilurea o in duplice terapia con insulina possono essere a rischio di ipoglicemia dose-correlata, e può essere necessaria una riduzione nella dose della sulfonilurea o dell’insulina.
Disturbi visivi
Sono stati segnalati con i tiazolidinedioni, incluso pioglitazone, casi post-marketing di nuova insorgenza o peggioramento di edema maculare diabetico, con diminuzione della acuità visiva. Molti di questi pazienti hanno manifestato edema periferico concomitante. Non è chiaro se esista o meno un’associazione diretta tra pioglitazone ed edema maculare, ma i medici devono fare attenzione alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi della acuità visiva; si deve considerare l’opportunità di una appropriata visita oculistica.
Altro
In un’analisi cumulativa delle reazioni avverse di fratture ossee segnalate da studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con farmaco di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni, è stata osservata un’aumentata incidenza di fratture ossee nelle donne.
Sono state osservate fratture nel 2,6% delle donne trattate con pioglitazone rispetto all’1,7% di donne trattate con farmaco di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto al gruppo di confronto (1,5%).
L’incidenza calcolata delle fratture è stata pari a 1,9 fratture per 100 pazienti-anno nelle donne trattate con pioglitazone e ad 1,1 fratture per 100 pazienti-anno nelle donne trattate con un farmaco di confronto.
Pertanto l’aumento del rischio di fratture per le donne in questo set di dati relativamente a pioglitazone risulta essere di 0,8 fratture per 100 pazienti-anno.
Nello studio sul rischio cardiovascolare PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%; 1,0 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%; 0,5 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate con farmaco di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con farmaco di confronto (2,1%).
Alcuni studi epidemiologici hanno suggerito un simile aumento del rischio di fratture sia negli uomini che nelle donne.
Il rischio di fratture deve essere preso in considerazione nella terapia a lungo termine nei pazienti trattati con pioglitazone (vedere paragrafo 4.8).
Come conseguenza dell’aumentata azione dell’insulina, il trattamento con pioglitazone in pazienti con sindrome dell’ovaio policistico può causare la ripresa dell’ovulazione. Queste pazienti possono essere
a rischio di gravidanza. Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e se la paziente desidera intraprendere una gravidanza o se interviene una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.6).
Pioglitazone deve essere usato con cautela durante la somministrazione concomitante di inibitori (es. gemfibrozil) o induttori (es. rifampicina) del citocromo P450 2C8. Il controllo glicemico deve essere
monitorato attentamente. Si devono considerare la modifica della dose di pioglitazone all’interno della posologia raccomandata o modifiche nel trattamento del diabete (vedere paragrafo 4.5)
Le compresse di Pioglitazone Aurobindo contengono lattosio monoidrato e quindi non devono essere somministrate a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o
malassorbimento di glucosio-galattosio.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco
