Xeomin (Tossina Botulinica Di Clostridium Botulinum Tipo A): sicurezza e modo d’azione
Xeomin (Tossina Botulinica Di Clostridium Botulinum Tipo A) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
XEOMIN è indicato per il trattamento sintomatico del blefarospasmo e della distonia cervicale di forma prevalentemente rotazionale (torcicollo spasmodico) e della spasticità post-ictus dell’arto superiore che si presenta con polso flesso e pugno chiuso nell’adulto.
Xeomin: come funziona?
Ma come funziona Xeomin? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Xeomin
Gruppo farmacoterapeutico: Miorilassante, farmaco ad azione periferica, Codice ATC: M03AX01
La neurotossina botulinica di tipo A blocca la trasmissione colinergica a livello della giunzione neuromuscolare inibendo il rilascio di acetilcolina. Le terminazioni nervose della giunzione neuromuscolare non rispondono più agli impulsi nervosi, e viene bloccata la secrezione del neurotrasmettitore nelle placche motrici (denervazione chimica). Il recupero della trasmissione degli impulsi viene ristabilito dalla formazione di nuove terminazioni nervose e attraverso la riconnessione alle placche motrici.
Meccanismo d’azione
Il meccanismo di azione attraverso il quale la neurotossina botulinica di tipo A esplica i suoi effetti sulle terminazioni nervose colinergiche può essere descritto come un processo sequenziale a quattro fasi che comprende le fasi seguenti:
Legame: la catena pesante della neurotossina botulinica di tipo A si lega con una selettività ed affinità eccezionalmente elevate ai recettori che si trovano esclusivamente a livello delle terminazioni colinergiche.
Internalizzazione: restringimento della membrana della terminazione nervosa e assorbimento della tossina nella terminazione nervosa (endocitosi).
Traslocazione: il segmento amino terminale della catena pesante della neurotossina forma un poro nella membrana della vescicola, il legame disolfuro viene clivato e la catena leggera della neurotossina passa attraverso il poro nel citosol.
Effetto: dopo che è stata rilasciata la catena leggera, questa cliva in modo altamente selettivo una proteina bersaglio (SNAP 25) che è essenziale per il rilascio dell’acetilcolina.
Il completo recupero della funzione della placca motrice/trasmissione dell’impulso dopo l’iniezione intramuscolare avviene normalmente entro 3-4 mesi, man mano che le terminazioni nervose si riformano e si riconnettono alla placca motrice.
Risultati degli studi clinici
La non-inferiorità dell’efficacia di XEOMIN rispetto al prodotto di comparazione contenente il complesso tradizionale di tossina botulinica di tipo A onabotulinumtoxinA (900 kD) è stata dimostrata in due studi di comparazione di fase tre a dose singola, uno su pazienti con blefarospasmo (studio MRZ 60201-0003, n=300) e uno su pazienti con distonia cervicale (studio MRZ 60201-0013=n 463). I risultati di tali studi suggeriscono che XEOMIN e questo prodotto di comparazione hanno profilo di efficacia e sicurezza simili nei pazienti affetti da blefarospasmo e da distonia cervicale, quando usati in un rapporto di conversione di dose di 1:1 (vedere paragrafo 4.2).
Blefarospasmo
XEOMIN è stato studiato in uno studio multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su un totale di 109 pazienti affetti da blefarospasmo. I pazienti avevano una diagnosi clinica di blefarospasmo essenziale benigno, con un sottopunteggio basale per la gravità sulla Scala di Valutazione Jankovic (JRS), ?2 e una risposta terapeutica stabile soddisfacente alle precedenti somministrazioni di onabotulinumtoxinA (Botox).
I pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere una singola somministrazione di XEOMIN (n=75) oppure placebo (n=34) a una dose simile (+/-10%) alle due sedute di iniezione più recenti con onabotulinumtoxinA prima dell’ingresso nello studio. La dose più elevata consentita in questo studio è stata di 50 unità per occhio; la dose media di XEOMIN è stata di 32 unità per occhio.
L’endpoint primario di efficacia è stato il cambiamento del sottopunteggio per la Gravità della scala JRS rispetto al basale alla settimana 6 dopo l’iniezione, nella popolazione intention-to-treat (ITT), con la sostituzione dei valori mancanti con il valore più recente per il paziente (ultima osservazione eseguita). Nella popolazione ITT la differenza tra il gruppo XEOMIN e il gruppo placebo nel cambiamento del sottopunteggio per la Gravità della scala JRS rispetto al basale alla settimana 6 è stato
-1,0 (IC 95% -1,4; -0,5) punti e era statisticamente significativo (p<0,001).
Se era necessaria una nuova iniezione, i pazienti potevano proseguire con un Periodo di Estensione. I pazienti hanno ricevuto fino a 5 iniezioni di XEOMIN con un intervallo minimo tra le due iniezioni di almeno 6 settimane (durata totale dello studio 48-69 settimane e una dose massima di 50 unità per occhio). Nell’arco dell’intero studio, l’intervallo mediano tra le iniezioni nei soggetti trattati con NT 201 variava tra 10,14 (1° intervallo) e 12,0 settimane (dal 2° al 5° intervallo).
Torcicollo spasmodico
XEOMIN è stato studiato in uno studio multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su un totale di 233 pazienti affetti da distonia cervicale. I pazienti avevano una diagnosi di distonia cervicale prevalentemente rotazionale, con un punteggio totale al basale sulla Scala Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) di ?20. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere una singola somministrazione di XEOMIN 240 unità (n=81), XEOMIN 120 unità (n=78) oppure placebo (n=74). Il numero e siti delle iniezioni sono stati determinati dallo sperimentatore.
La variabile primaria di efficacia è stata la variazione media LS rispetto al basale alla settimana 4 dopo l’iniezione del punteggio totale TWSTRS, nella popolazione intention-to-treat (ITT), con la sostituzione dei valori mancanti con il valore al basale per il paziente (modello statistico completo). Il cambiamento nel punteggio totale TWSTRS rispetto al basale alla settimana 4 è stato significativamente maggiore nel gruppo NT 201 rispetto al cambiamento nel gruppo placebo (p<0,001 in tutti i modelli statistici). Queste differenze sono state inoltre clinicamente significative: ad es. -9,0 punti per le 240 unità vs. placebo e -7,5 punti per le 120 unità vs. placebo nel modello statistico completo.
Se era necessaria una nuova iniezione, i pazienti potevano proseguire con un Periodo di Estensione. I pazienti hanno ricevuto fino a 5 iniezioni di 120 unità o 240 unità di XEOMIN con un intervallo minimo tra le due iniezioni di almeno 6 settimane (durata totale dello studio 48-69 settimane). Nell’arco dell’intero studio, l’intervallo mediano tra le iniezioni nei soggetti trattati con NT 201 variava tra 10,00 (1° intervallo) e 13,14 settimane (dal 3° al 6° intervallo).
Spasticità post-ictus dell’arto superiore
Nello studio chiave (doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico) condotto in pazienti con spasticità post-ictus dell’arto superiore, 148 pazienti sono stati randomizzati a ricevere XEOMIN (n=73) o placebo (n=75) in base alle dosi raccomandate per il trattamento iniziale presentate nel paragrafo 4.2 dell’RCP. In uno studio clinico la dose cumulativa fino a 6 trattamenti ripetuti è stata in media 1333 unità (massimo 2395 Unità) su un periodo fino a 89 settimane.
Come determinato per il parametro di efficacia primaria (tassi di risposta per i flessori del polso, punteggio della Scala Ashworth alla Settimana 4, risposta definita come miglioramento di almeno 1 punto sui 5 punti della Scala di Ashworth), i pazienti trattati con XEOMIN (tasso di risposta: 68,5%) hanno avuto una possibilità 3,97 volte maggiore di risposta rispetto ai pazienti trattati con placebo (tasso di risposta: 37,3%; IC 95%: da 1,90 a 8,30; p<0.001, popolazione ITT).
Questo studio a dose fissa non era stato disegnato per differenziare tra pazienti maschi e femmine, tuttavia in un’analisi post-hoc i tassi di risposta sono stati più alti nelle pazienti donne (89,3%) rispetto agli uomini (55,6%), e la differenza è stata statisticamente significativa solo per le donne. Tuttavia, nei pazienti maschi i tassi di risposta nella Scala di Ashworth dopo 4 settimane nei pazienti trattati con XEOMIN sono stati consistentemente più elevati in tutti i gruppi muscolari rispetto al placebo.
I tassi di risposta sono stati simili negli uomini rispetto alle donne nel periodo di estensione in aperto dello studio chiave (in questo periodo dello studio era possibile un dosaggio flessibile), nel quale sono stati arruolati 145 pazienti e gli sono state somministrate fino a 5 cicli di iniezioni, così come nello studio in cieco per l’ osservatore (Numero EudraCT 2006-003036-30), nel quale sono state valutate l’efficacia e la sicurezza di XEOMIN in due diverse diluizioni in 192 pazienti con spasticità dell’arto superiore di varia eziologia.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con XEOMIN in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della distonia e nei neonati e nei bambini da 0 a 24 mesi nel trattamento della spasticità muscolare (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Xeomin: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Xeomin, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Xeomin
Caratteristiche generali del principio attivo
Gli studi classici sulla cinetica e sulla distribuzione non possono essere effettuati con la neurotossina botulinica di tipo A perché il principio attivo viene applicato in quantità estremamente piccole (picogrammi per iniezione) e si lega in maniera rapida ed irreversibile alle terminazioni nervose colinergiche.
La tossina botulinica naturale è un complesso ad alto peso molecolare che, oltre alla neurotossina (150 kD), contiene altre proteine non tossiche, come le emoagglutinine e le non emoagglutinine. Contrariamente ai preparati tradizionali contenenti il complesso della tossina botulinica di tipo A, XEOMIN contiene la neurotossina pura (150 kD), perché è libera dalle proteine complessanti e ha dunque un basso contenuto di proteine estranee. Il contenuto di proteine estranee somministrato è considerato uno dei fattori del fallimento secondario della terapia.
È stato evidenziato che la neurotossina botulinica di tipo A, come molte altre proteine, va incontro a trasporto assonale retrogrado dopo iniezione per via intramuscolare. Tuttavia, non è stato rilevato passaggio trans-sinaptico retrogrado della neurotossina botulinica attiva di tipo A nel sistema nervoso centrale.
La neurotossina botulinica di tipo A legata ai recettori entra all’interno delle terminazioni nervose per endocitosi prima di raggiungere il suo bersaglio (SNAP 25) e viene poi degradata a livello intracellulare. Le molecole di neurotossina botulinica di tipo A libere in circolo che non si sono legate ai recettori delle terminazioni nervose colinergiche presinaptiche sono inglobate per fagocitosi o pinocitosi e degradate come qualsiasi altra proteina libera circolante.
Distribuzione del principio attivo nei pazienti
Non sono stati eseguiti studi di farmacocinetica con XEOMIN nell’uomo per i motivi sovraesposti.
Xeomin: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Xeomin agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Xeomin è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Xeomin: dati sulla sicurezza
Dati non-clinici non hanno messo in evidenza alcun rischio particolare per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di farmacologia per la valutazione della sicurezza cardiovascolare.
I rilievi degli studi di tossicità a dosi ripetute sulla tossicità sistemica di XEOMIN negli animali riguardavano principalmente i suoi effetti farmacodinamici, ad es. atonia, paresi e atrofia nel muscolo iniettato.
Non è stata evidenziata intolleranza a livello locale. Gli studi sulla tossicità riproduttiva con XEOMIN non hanno evidenziato né effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile nel coniglio nè effetti diretti sullo sviluppo embriofetale o pre- e post-natale nel ratto e/o nel coniglio. Tuttavia, la somministrazione di XEOMIN a intervalli giornalieri, settimanali o bisettimanali in studi di embriotossicità a livelli che avevano evidenziato riduzioni di peso corporeo della madre ha aumentato il numero degli aborti nel coniglio e ha ridotto lievemente il peso fetale nel ratto. Non si può presumere che sia indispensabile una esposizione sistemica continua delle madri durante la fase sensibile (sconosciuta) della organogenesi per l’induzione di effetti teratogeni.
Di conseguenza, i margini di sicurezza relativamente alla terapia clinica sono stati generalmente bassi in termini di dosi cliniche elevate.
Non sono stati condotti studi di genotossicità o carcinogenesi con XEOMIN.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Xeomin: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Xeomin
Xeomin: interazioni
Non sono stati eseguiti studi di interazione.
In teoria, l’effetto della tossina botulinica può essere potenziato dagli antibiotici aminoglicosidici o da altri medicinali che interferiscono con la trasmissione neuromuscolare, quali i miorilassanti di tipo tubocurarinico.
Pertanto, l’uso concomitante di XEOMIN con gli aminoglicosidi o la spectinomicina richiede particolare cautela. I miorilassanti periferici devono essere usati con cautela. Ove necessario, ridurre la dose iniziale del miorilassante o usare una sostanza ad azione intermedia, come il vecuronio o l’atracurio, al posto di sostanze aventi una maggiore durata d’azione.
Le 4-aminochinoline possono ridurre l’effetto di XEOMIN.
Xeomin: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Xeomin: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
XEOMIN altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Si deve consigliare ai pazienti di evitare di guidare o di impegnarsi in attività potenzialmente pericolose se si verificano astenia, debolezza muscolare, vertigini disturbi visivi e palpebre cadenti.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco