Xydalba (Dalbavancina Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Xydalba (Dalbavancina Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Xydalba è indicato negli adulti per il trattamento delle infezioni batteriche acute della cute e della struttura cutanea (ABSSSI) (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Occorre prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
Xydalba: come funziona?
Ma come funziona Xydalba? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Xydalba
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, antibatterici glicopeptidici, codice ATC: J01XA04.
Meccanismo d’azione
La dalbavancina è un lipoglicopeptide battericida.
Il suo meccanismo di azione sui batteri Gram-positivi sensibili consiste nell’interruzione della sintesi della parete cellulare, attraverso il legame al terminale D-alanil-D-alanina dell’estremità peptidica nel peptidoglicano della parete cellulare nascente, prevenendo il cross-linking (transpeptidazione e transglicolazione) delle subunità del disaccaride; il risultato è la morte della cellula batterica.
Meccanismo di resistenza
Tutti i batteri Gram-negativi sono intrinsecamente resistenti alla dalbavancina.
La resistenza alla dalbavancina nello Staphylococcus spp. e nell’Enterococcus spp. è mediato da VanA, un genotipo che provoca la modifica del peptide bersaglio nella parete cellulare nascente. Sulla base di studi in vitro l’attività della dalbavancina non è influenzata da altre classi di geni resistenti alla vancomicina.
I MIC della dalbavancina sono più elevati per gli stafilococchi con resistenza intermedia alla vancomicina (VISA) rispetto a quanto osservato per i ceppi con sensibilità completa alla vancomicina. Se gli isolati con MIC della dalbavancina elevati, rappresentano fenotipi stabili e sono correlati con la resistenza agli altri glicopeptidi, il meccanismo probabile sarebbe un aumento del numero di bersagli glicopeptidici nel peptidoglicano nascente.
Negli studi in vitro non è stata osservata alcuna resistenza crociata tra la dalbavancina e altre classi di antibiotici.
La resistenza alla meticillina non ha impatto sull’attività della dalbavancina. Interazioni con altri agenti antibatterici
Negli studi in vitro non è stato osservato alcun antagonismo tra la dalbavancina e altri antibiotici comunemente usati (cefepime, ceftazidime, ceftriaxone, imipenem, meropenem, amikacina, aztreonam, ciprofloxacina, piperacillina/tazobactam e trimetoprim/sulfametossazolo), quando è stata testata contro 12 specie di patogeni gram-negativi (vedere paragrafo 4.5).
Breakpoint dei test di sensibilità
I breakpoint della concentrazione minima inibente (MIC) determinati dalla Commissione Europea sulla base dei Test di Sensibilità Antibatterica (EUCAST) sono:
Staphylococcus spp: Sensibile ? 0,125 mg/l; Resistente > 0,125 mg/l,
Streptococchi beta-emolitici dei gruppi A, B, C, G: Sensibile ? 0,125 mg/l; Resistente > 0,125 mg/l,
Gruppo streptococchi viridans (solo il gruppo dello Streptococcus anginosus): Sensibile ? 0,125 mg/l; Resistente > 0,125 mg/l.
Relazione PK/PD
L’attività battericida contro gli stafilococchi in vitro è tempo dipendente con concentrazioni sieriche di dalbavancina simili a quelle ottenute alle dosi raccomandate nell’uomo. Il rapporto PK/PD in vivo della dalbavancina per lo S. aureus è stato studiato utilizzando un modello di neutropenia di infezione animale che ha dimostrato che la riduzione netta nel log10 di unità formanti colonie (CFU) era maggiore quando dosi più elevate venivano somministrate con minore frequenza.
Efficacia clinica contro patogeni specifici
L’efficacia è stata dimostrata in studi clinici contro i patogeni elencati per ABSSSI che erano sensibili alla dalbavancina in vitro:
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Streptococcus agalactiae,
Streptococcus dysgalactiae,
Gruppo Streptococcus anginosus (comprende S. anginosus, S. intermedius e
S. constellatus),
Attività antibatterica contro altri patogeni rilevanti
L’efficacia clinica nei confronti dei seguenti patogeni non è stata definita, sebbene studi in vitro
suggeriscano una suscettibilità alla dalbavancina, in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza:
Streptococco Gruppo G
Clostridium perfringens,
Peptostreptococcus spp.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Xydalba in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica con ABSSSI (vedere paragrafì 4.2 e 5.2 per le ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Xydalba: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Xydalba, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Xydalba
La farmacocinetica della dalbavancina è stata caratterizzata in soggetti sani, pazienti e popolazioni speciali. Le esposizioni sistemiche alla dalbavancina sono proporzionali alla dose dopo singole dosi in un range di 140-1.120 mg, indicando una farmacocinetica lineare della dalbavancina. Negli adulti sani non è stato osservato alcun accumulo della dalbavancina dopo infusioni endovenose multiple somministrate una volta alla settimana per un massimo di 8 settimane (1.000 mg al giorno 1, seguito da un massimo di 7 dosi settimanali da 500 mg).
La media relativa all’emivita di eliminazione (t½) era di 372 (intervallo da 333 a 405) ore. La farmacocinetica della dalbavancina è descritta in maniera ottimale usando un modello a tre compartimenti (fasi distributive α e β seguite da una fase di eliminazione). Così, l’emivita distributiva (t½β), che costituisce la maggior parte del profilo di concentrazione-tempo clinicamente rilevante, variava da 5 a 7 giorni ed è coerente con il dosaggio una volta alla settimana.
I parametri farmacocinetici stimati della dalbavancina successivi al regime a due dosi e al regime a dose singola, rispettivamente, sono quelli riportati nella tabella 2 di seguito.
Tabella 2
Parametri farmacocinetici medi (DS) della dalbavancina utilizzando l’analisi farmacocinetica della popolazione¹
| Parametro | Regime a due dosi² | Regime a dose singola³ |
|---|---|---|
| Cmax (mg/L) | Giomo 1: 281 (52) | Giomo 1: 411 (86) |
| Giomo 8: 141 (26) | ||
| AUC0-Giomo14 (mg•h/L) | 18100 (4600) | 20300 (5300) |
| CL (L/h) | 0,048 (0,0086) | 0,049 (0,0096) |
| 1 Fonte: DAL-MS-01. | ||
| 2 1.000 mg il Giomo 1 + 500 mg il Giomo 8; Studio DUR001-303 soggetti con campione per analisi farmacocinetica valutabile. | ||
| 3 1.500 mg; Studio DUR001-303 soggetti con campione per analisi farmacocinetica valutabile. | ||
Distribuzione
La clearance e il volume di distribuzione allo stato stazionario tra soggetti sani e pazienti con infezioni sono comparabili. Il volume di distribuzione allo stato stazionario era simile al volume di fluido extracellulare. La dalbavancina si lega reversibilmente alle proteine plasmatiche umane, principalmente all’albumina. Il legame della dalbavancina alle proteine plasmatiche è del 93% e non viene modificato in funzione della concentrazione del farmaco, dell’insufficienza renale o dell’insufficienza epatica. A seguito di una singola dose per via endovenosa di 1.000 mg in volontari sani, l’AUC nel fluido delle vescicole (legato e non legato alla dalbavancina) era pari a circa il 60% della AUC plasmatica al giorno 7 dopo la somministrazione
Biotrasformazione
Nel plasma umano non sono stati osservati metaboliti in quantità significativa. I metaboliti dell’idrossidalbavancina e dell’aglicone mannosio sono stati rilevati nelle urine (< 25% della dose somministrata).
Le vie metaboliche responsabili della produzione di questi metaboliti non sono state identificate; tuttavia, grazie al contributo relativamente minore del metabolismo all’eliminazione complessiva della dalbavancina, non sono previste interazioni farmaco-farmaco associate all’inibizione o all’induzione del metabolismo di dalbavancina. L’idrossi-dalbavancina e l’aglicone mannosio mostrano attività antibatterica significativamente minore rispetto alla dalbavancina.
Eliminazione
Dopo la somministrazione di una singola dose di 1.000 mg in soggetti sani, una media del 19% – 33% della dose somministrata di dalbavancina è stata escreta nelle urine come dalbavancina e una media dell’8% – 12% come metabolita idrossi-dalbavancina. Circa il 20% della dose somministrata è stata escreta nelle feci.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
La farmacocinetica della dalbavancina è stata valutata in 28 soggetti con vari gradi di compromissione renale e in 15 soggetti di controllo abbinati con funzionalità renale nella norma. A seguito di una singola dose di 500 mg o 1.000 mg di dalbavancina, la clearance plasmatica media (CLT) è stata ridotta dell’11%, 35% e 47% nei soggetti con compromissione renale lieve (CL CR 50-79 ml/min), moderata (CLCR 30-49 ml/min) e severa (CLCR < 30 ml/min) rispettivamente, in confronto a soggetti con normale funzionalità renale. L’AUC media nei soggetti con clearance della creatinina < 30 ml/min era di circa 2 volte più elevata. Non è stato stabilito il significato clinico della diminuzione plasmatica media CLT e il conseguente aumento di AUC0-∞ osservato in questi studi di farmacocinetica della dalbavancina condotti in soggetti con compromissione renale severa. La farmacocinetica della dalbavancina in soggetti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi renale regolarmente programmata (3 volte/settimana) era simile a quella osservata nei soggetti con compromissione renale lieve o moderata e meno del 6% della dose somministrata è stata rimossa dopo 3 ore di emodialisi. Per le istruzioni sul dosaggio nei soggetti con compromissione renale vedere paragrafo 4.2.
Compromissione epatica
La farmacocinetica della dalbavancina è stata valutata in 17 soggetti con compromissione epatica lieve, moderata o severa e in 9 soggetti di controllo abbinati con funzionalità epatica nella norma.
L’AUC media è rimasta invariata nei soggetti con compromissione epatica lieve rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale; tuttavia, l’AUC media è diminuita rispettivamente del 28% e del 31% nei soggetti con compromissione epatica moderata e severa. La causa e il significato clinico della minore esposizione dei soggetti con compromissione epatica moderata e severa sono sconosciuti. Per le istruzioni sul dosaggio nei soggetti con compromissione epatica vedere paragrafo 4.2.
Sesso
Nei soggetti sani o nei pazienti con infezioni non si sono osservate differenze clinicamente significative correlate al sesso nella farmacocinetica della dalbavancina. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in base al sesso.
Pazienti anziani
La farmacocinetica della dalbavancina non si modificava in modo significativo con l’età; dunque non è necessario un aggiustamento della dose in base all’età (vedere paragrafo 4.2). L’esperienza con la dalbavancina negli anziani è limitata: 276 pazienti di età uguale o superiore ai 75 anni sono stati inclusi negli studi clinici di fase 2/3, di cui 173 sono stati trattati con la dalbavancina. I pazienti di età fino a 93 anni sono stati inclusi negli studi clinici.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia della dalbavancina nella popolazione pediatrica di età compresa dalla nascita fino a meno di 18 anni non è ancora stata stabilita.
A un totale di 10 pazienti pediatrici con età compresa tra i 12 e 16 anni con infezioni in via di risoluzione sono state date singole dosi di dalbavancina 1.000 mg (peso corporeo ≥ 60 kg) o dalbavancina per 15 mg/kg (peso corporeo < 60 kg).
La media delle esposizioni nel plasma per la dalbavancina, basate su AUCinf (17.495 mcg•h/ml e 16.248 mcg•h/ml) e Cmax (212 mcg/ml e 191 mcg/ml), era simile quando venivano somministrati 1.000 mg a soggetti pediatrici (12-16 anni) di peso > 60 kg (61,9 – 105,2 kg) o 15 mg/kg a soggetti pediatrici di peso < 60 kg (47,9 – 58,9 kg). L’eliminazione apparente t½ era simile per le dosi di dalbavancina da 1.000 mg e da 15 mg/kg, con valori medi di 227 e 202 ore, rispettivamente. Il profilo di sicurezza della dalbavancina nei soggetti di età compresa tra i 12 e i 16 anni in questo studio è coerente con il profilo di sicurezza osservato negli adulti trattati con dalbavancina.
Xydalba: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Xydalba agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Xydalba è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Xydalba: dati sulla sicurezza
La tossicità della dalbavancina è stata valutata in ratti e cani dopo la somministrazione giornaliera per via endovenosa per periodi fino a 3 mesi. La tossicità dose-dipendente, includeva i parametri ematochimici e l’evidenza istologica di danno renale ed epatico, riduzione dei parametri relativi ai globuli rossi e irritazione presso il sito di iniezione. Solo nei cani sono state osservate reazioni
dose-dipendente caratterizzate da gonfiore e/o arrossamento cutaneo (non associato al sito di iniezione), pallore delle mucose, salivazione, vomito, sedazione, cali modesti della pressione sanguigna e aumento della frequenza cardiaca. Queste reazioni legate all’infusione, sono state transitorie (risolte entro 1 ora dalla somministrazione) e sono state attribuite al rilascio di istamina. Il profilo di tossicità della dalbavancina in giovani ratti è stato in linea con quello precedentemente osservato nei ratti adulti alla stessa dose (mg/kg/giorno).
Gli studi di tossicità riproduttiva in ratti e conigli non hanno mostrato alcuna evidenza di un effetto teratogeno. Nei ratti, quando l’esposizione era di circa 3 volte superiore all’esposizione clinica, si osservava una riduzione della fertilità e una maggiore incidenza di letalità per gli embrioni, riduzioni del peso fetale, dell’ossificazione scheletrica e un aumento della mortalità neonatale. Nei conigli l’aborto è associato ad una tossicità materna in seguito a esposizioni al di sotto del range terapeutico utilizzato nell’uomo.
Non sono stati condotti studi di carcinogenesi a lungo termine. In una serie di test di genotossicità in vitro e in vivo, la dalbavancina non è risultata mutagena né clastogenica.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Xydalba: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Xydalba
Xydalba: interazioni
I risultati ottenuti da uno studio in vitro di screening del recettore, non indicano una probabilità di interazione con altri target terapeutici né la presenza di potenziali interazioni farmacodinamiche clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.1).
Non sono stati effettuati studi clinici d’interazione farmaco-farmaco con la dalbavancina. Capacità di altri medicinali di agire sulla farmacocinetica della dalbavancina.
In vitro, la dalbavancina non è metabolizzata dagli enzimi CYP, pertanto è improbabile che la concomitante somministrazione di induttori o inibitori CYP influenzino la farmacocinetica della dalbavancina.
Non è noto se la dalbavancina sia un substrato per l’assorbimento epatico e per i trasportatori di efflusso. La co-somministrazione di inibitori di questi trasportatori può aumentare l’esposizione alla dalbavancina. Esempi di tali inibitori del trasportatore sono gli inibitori della proteasi potenziati, verapamil, chinidina, itraconazolo, claritromicina e ciclosporina.
Capacità della dalbavancina di agire sulla farmacocinetica di altri medicinali.
Non è noto se la dalbavancina sia un inibitore dei trasportatori. Non può essere esclusa in concomitanza all’uso di dalbavancina una maggiore esposizione ai substrati dei trasportatori, come ad esempio statine e digossina, che sono suscettibili all’inibizione dell’attività dei trasportatori stessi .
Xydalba: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Xydalba: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Xydalba può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, in quanto sono stati segnalati capogiri in un ridotto numero di pazienti (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco