Xyzal (Levocetirizina Dicloridrato): sicurezza e modo d’azione
Xyzal (Levocetirizina Dicloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Xyzal 5 mg compresse rivestite con film è indicato per il trattamento sintomatico della rinite allergica (inclusa la rinite allergica persistente) e dell’orticaria cronica idiopatica negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni di età.
Xyzal: come funziona?
Ma come funziona Xyzal? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Xyzal
Categoria farmacoterapeutica: antiistaminici per uso sistemico, derivati piperazinici, codice ATC: R06A E09. Meccanismo d’azione
Levocetirizina, l’enantiomero (R) della cetirizina, è un antagonista potente e selettivo dei recettori H1 periferici.
Gli studi di binding hanno indicato che levocetirizina è dotata di alta affinità per i recettori H1 umani (Ki = 3,2 nmol/l). L’affinità di levocetirizina è doppia rispetto a quella di cetirizina (Ki = 6,3 nmol/l).
Levocetirizina si dissocia dai recettori H1 con una emivita di 115 ? 38 min.
A seguito di singola somministrazione, levocetirizina dimostra una occupazione recettoriale del 90% a 4 ore e del 57% a 24 ore.
Gli studi di farmacodinamica condotti nei volontari sani hanno dimostrato che, ad un dosaggio dimezzato, levocetirizina esercita un’attività comparabile a cetirizina sia a livello cutaneo che nasale.
Effetti farmacodinamici
L’attività farmacodinamica di levocetirizina è stata studiata in studi randomizzati controllati:
in uno studio in cui sono stati confrontati gli effetti di levocetirizina 5 mg, desloratadina 5 mg e placebo su pomfi e sugli eritemi indotti da istamina, il trattamento con levocetirizina, confrontato con il placebo e la desloratadina, è risultato in una significativa riduzione della formazione dei pomfi e degli eritemi, che è stata la più alta nelle prime 12 ore ed è durata per 24 ore (p < 0,001).
L’inizio dell’azione di levocetirizina 5 mg nel controllo dei sintomi indotti dal polline è stato osservato dopo 1 ora dall’assunzione del farmaco in studi controllati con placebo nel modello della camera di stimolazione allergenica.
Studi in vitro (tecniche delle camere di Boyden e degli strati cellulari) hanno dimostrato che levocetirizina inibisce la migrazione transendoteliale di eosinofili indotta da eotassina sia attraverso cellule del derma sia attraverso cellule polmonari. In uno studio sperimentale di farmacodinamica in vivo (tecnica della “skin chamber”) in 14 pazienti adulti, durante le prime 6 ore della reazione indotta da polline, sono stati evidenziati tre effetti inibitori principali di levocetirizina 5 mg in confronto con placebo: inibizione del rilascio di VCAM-1, modulazione della permeabilità vascolare e riduzione del reclutamento di eosinofili.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di levocetirizina sono state dimostrate in parecchi studi clinici, in doppio cieco e controllati con placebo, condotti su pazienti adulti affetti da rinite allergica stagionale, rinite allergica perenne o rinite allergica persistente. Levocetirizina ha dimostrato di migliorare significativamente i sintomi della rinite allergica, inclusa l’ostruzione nasale in alcuni studi.
Uno studio clinico della durata di 6 mesi, che ha coinvolto 551 pazienti adulti (comprendente 276 pazienti trattati con levocetirizina) affetti da rinite allergica persistente (sintomi presenti per 4 giorni alla settimana per almeno 4 settimane consecutive) e sensibilizzati agli acari della polvere di casa ed al polline delle graminacee, ha dimostrato che levocetirizina 5 mg è risultata significativamente più potente del placebo dal punto di vista clinico e statistico nel miglioramento del punteggio totale dei sintomi della rinite allergica nel corso dell’intera durata dello studio, senza alcuna tachifilassi. Durante l’intera durata dello studio, levocetirizina ha migliorato significativamente la qualità di vita dei pazienti.
In uno studio clinico controllato con placebo che ha incluso 166 pazienti affetti da orticaria cronica idiopatica, 85 pazienti sono stati trattati con placebo ed 81 pazienti con levocetirizina 5 mg una volta al giorno durante 6 settimane. Il risultato del trattamento con levocetirizina è stato una diminuzione significativa dell’intensità del prurito durante la prima settimana e durante tutto il periodo totale di trattamento rispetto al placebo. Levocetirizina, in confronto al placebo, ha inoltre prodotto un significativo miglioramento della qualità della vita correlata alla salute, valutata sulla base del Dermatology Life Quality Index.
L’analisi dell’ECG non ha evidenziato effetti degni di nota di levocetirizina sull’intervallo QT.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di levocetirizina compresse in pediatria è stata studiata in due studi clinici controllati con placebo che hanno incluso pazienti di età compresa tra 6 e 12 anni ed affetti da rinite allergica stagionale e perenne, rispettivamente. In entrambi gli studi, levocetirizina ha migliorato significativamente i sintomi ed ha innalzato la qualità della vita correlata alla salute.
In bambini al di sotto dei 6 anni di età è stata stabilita la sicurezza clinica da parecchi studi terapeutici a breve e a lungo termine:
uno studio clinico in cui 29 bambini di età compresa tra 2 e 6 anni affetti da rinite allergica sono stati trattati con levocetirizina 1,25 mg due volte al giorno per 4 settimane
uno studio clinico in cui 114 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni affetti da rinite allergica o orticaria cronica idiopatica sono stati trattati con levocetirizina 1,25 mg due volte al giorno per due settimane
uno studio clinico in cui 45 bambini di età compresa tra 6 e 11 mesi affetti da rinite allergica o orticaria cronica idiopatica sono stati trattati con levocetirizina 1,25 mg una volta al giorno per 2 settimane
uno studio clinico a lungo termine (18 mesi) condotto in 255 soggetti atopici trattati con levocetirizina di età compresa tra i 12 ed i 24 mesi al momento dell’inclusione nello studio.
Il profilo di sicurezza è stato simile a quello osservato negli studi a breve termine condotti nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni.
Xyzal: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Xyzal, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Xyzal
La farmacocinetica di levocetirizina è lineare e indipendente dalla dose e dal tempo, con una bassa variabilità tra soggetti. Il profilo farmacocinetico è lo stesso quando dato come singolo enantiomero o come cetirizina. Durante i processi di assorbimento ed eliminazione non si manifesta inversione chirale.
Assorbimento
Levocetirizina somministrata per via orale viene assorbita in modo rapido ed esteso. Il picco di concentrazione plasmatica è raggiunto 0,9 ore dopo la somministrazione. Dopo due giorni di trattamento si raggiungono i livelli di steady state. A seguito di somministrazione singola o ripetuta di 5 mg una volta al giorno, mediamente si raggiungono picchi di concentrazione di 270 ng/ml e 308 ng/ml rispettivamente. Il grado di assorbimento non dipende dalla dose e non viene modificato dall’assunzione di cibo, ma la concentrazione del picco è ridotta e ritardata.
Distribuzione
Non sono disponibili dati di distribuzione tissutale nell’uomo o riguardanti il passaggio di levocetirizina attraverso la barriera emato-encefalica. Nei ratti e nei cani, i più elevati livelli tissutali sono stati trovati nel fegato e nei reni, i più bassi a livello del SNC. Nell’uomo levocetirizina risulta legata alle proteine plasmatiche nella percentuale del 90%. La distribuzione di levocetirizina è limitata, come indicato dal volume di distribuzione che risulta di 0,4 l/kg.
Biotrasformazione
Pertanto lo scarso metabolismo e l’assenza di potenziale inibitorio sul metabolismo, rendono improbabile l’interazione di levocetirizina con altre sostanze, o viceversa.
Eliminazione
L’emivita plasmatica negli adulti è risultata di 7,9 ? 1,9 ore. L’emivita è più breve nei bambini piccoli. Il valore medio della clearance corporea totale apparente negli adulti è risultato di 0,63 ml/min/kg. La via di escrezione principale della levocetirizina e dei metaboliti è quella urinaria, attraverso la quale viene eliminata una media dell’85,4% della dose somministrata. L’escrezione per via fecale è risultata soltanto del 12,9% della dose. Levocetirizina è escreta sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva.
Popolazioni speciali
Danno renale
La clearance corporea apparente di levocetirizina è correlata alla clearance della creatinina.
Pertanto si raccomanda di modificare l’intervallo tra i dosaggi di levocetirizina, in base alla clearance della creatinina, nei pazienti con danno renale di grado moderato o grave. Nei soggetti con anuria da insufficienza renale allo stadio terminale, la clearance corporea totale risulta ridotta dell’80% circa rispetto ai soggetti normali. La quantità di levocetirizina eliminata durante un ciclo standard di emodialisi di 4 ore, è risultata inferiore al 10%.
Popolazione pediatrica
I dati derivanti da uno studio pediatrico di farmacocinetica con somministrazione orale di una dose singola di 5 mg di levocetirizina in 14 bambini di età compresa tra i 6 e gli 11 anni con un peso corporeo tra i 20 ed i 40 kg mostrano in un confronto crociato tra studi che i valori della Cmax e della AUC sono circa 2 volte maggiori rispetto a quelli riportati in soggetti adulti sani. La Cmax media normalizzata per il peso e verificatasi in media dopo 1,2 ore, è stata pari a 450 ng/ml, la clearance totale corporea è stata del 30% maggiore e l’emivita di eliminazione è stata del 24% più breve nella popolazione pediatrica che in quella adulta. Non sono stati condotti studi dedicati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 anni. Un’analisi retrospettiva di farmacocinetica di popolazione è stata condotta in 323 soggetti (181 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni di età, 18 bambini di età compresa tra i 6 e gli 11 anni di età, e 124 adulti di età compresa tra i 18 ed i 55 anni di età) che hanno assunto dosi singole o multiple di levocetirizina comprese tra 1,25 mg e 30 mg. I dati generati da questa analisi hanno indicato che a seguito della somministrazione di 1,25 mg una volta al giorno a bambini di età compresa tra i 6 mesi ed i 5 anni di età sono attese concentrazioni plasmatiche simili a quelle degli adulti che assumono 5 mg una volta al giorno.
Anziani
Sono disponibili limitati dati farmacocinetici nei soggetti anziani. A seguito della somministrazione orale ripetuta di 30 mg di levocetirizina una volta al giorno per 6 giorni in 9 soggetti anziani (di età compresa tra i 65 ed i 74 anni), la clearance corporea totale è stata approssimativamente del 33% più bassa rispetto a quella negli adulti più giovani. E’ stato dimostrato che l’eliminazione della cetirizina racemica era dipendente dalla funzionalità renale piuttosto che dall’età. Questo risultato si applica anche alla levocetirizina, dal momento che sia la levocetirizina che la cetirizina sono entrambe prevalentemente escrete nelle urine. Pertanto nei pazienti anziani la dose di levocetirizina deve essere adattata in accordo alla funzionalità renale.
Genere
I risultati farmacocinetici per 77 pazienti (40 uomini, 37 donne) sono stati valutati per quanto riguarda l’effetto potenziale del genere. L’emivita è stata lievemente più breve nelle donne (7,08±1,72 ore) che negli uomini (8,62±1,84) ore; tuttavia la clearance corporea dopo somministrazione orale, aggiustata per il peso, nelle donne (0,67±0,16 ml/min/kg) sembra essere confrontabile con quella nell’uomo (0,59±0,12 ml/min/kg). Le medesime dosi giornaliere ed intervalli di dose sono applicabili sia nell’uomo che nella donna con funzionalità renale normale.
Non è stato studiato l’effetto della razza sulla levocetirizina. Poiché la levocetirizina viene escreta principalmente per via renale e non ci sono importanti differenze tra le razze nella clearance della creatinina, non ci si attende che le caratteristiche farmacocinetiche della levocetirizina siano differenti tra le razze. Non sono state osservate differenze correlate alla razza nella cinetica della cetirizina racemica.
Compromissione epatica
La farmacocinetica della levocetirizina non è stata valutata nei soggetti con compromissione epatica.
I pazienti con malattie epatiche croniche (cirrosi epatocellulare, colestatica e biliare) a cui sono stati somministrati 10 o 20 mg del composto racemico cetirizina, quale dose singola, hanno avuto un incremento del 50% dell’emivita ed una diminuzione del 40% della clearance rispetto ai soggetti sani.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
L’azione sulle reazioni cutanee indotte dall’istamina non è correlata con le concentrazioni plasmatiche.
Xyzal: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Xyzal agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Xyzal è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Xyzal: dati sulla sicurezza
Non emergono particolari rischi per gli esseri umani dai dati non-clinici basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogenico, tossicità riproduttiva.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Xyzal: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Xyzal
Xyzal: interazioni
In uno studio a dose multipla di ritonavir (600 mg due volte al giorno) e di cetirizina (10 mg al giorno), l’entità dell’esposizione a cetirizina è aumentata di circa il 40% mentre la cinetica di ritonavir è stata lievemente alterata (-11%) a seguito della somministrazione concomitante di cetirizina.
La presenza di cibo non riduce l’entità dell’assorbimento di levocetirizina, anche se ne diminuisce la velocità.
In pazienti sensibili, l’assunzione contemporanea di cetirizina o levocetirizina e alcol o altri agenti ad azione sedativa sul SNC può causare ulteriore riduzione della vigilanza e compromissione della performance.
Xyzal: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Xyzal: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Studi clinici comparativi non hanno rilevato alcuna evidenza che levocetirizina, alla dose raccomandata, riduca il grado di vigilanza, la capacità di reazione o la capacità di guidare. Tuttavia, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza, affaticamento ed astenia durante la terapia con levocetirizina.
Perciò i pazienti che devono guidare, effettuare attività potenzialmente pericolose o usare macchinari devono tenere presente la risposta individuale al medicinale.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco