Yalipent (Gabapentin): sicurezza e modo d’azione
Yalipent (Gabapentin) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Epilessia
Gabapentin è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento di attacchi epilettici parziali in presenza o in assenza digeneralizzazione negli adulti e nei bambini dai 6 anni in poi (vedere paragrafo 5.1).
Gabapentin è indicato in monoterapia nel trattamento delle convulsioni parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria negli adulti e negli adolescienti dai 12 anni di età in poi.
Trattamento del dolore neuropatico periferico
Il Gabapentin è indicato negli adulti nel trattamento del dolore neuropatico periferico, quale la neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia post-erpetica.
Yalipent: come funziona?
Ma come funziona Yalipent? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Yalipent
Categoria farmacoterapeutica: Altri antiepilettici Codice ATC: N03AX12
L’esatto meccanismo d’azione di gabapentin non è noto.
Gabapentin è strutturalmente correlato al neurotrasmettitore GABA (acido gamma- aminobutirrico) ma il suo meccanismo d’azione differisce da quello di numerose altre sostanze attve che interagiscono con le sinapsi GABAergiche quali valproato, barbiturici, benzodiazepine, inibitori della GABA transaminasi, inibitori della captazione GABA agonisti e profarmaci del GABA.Studi in vitro effettuati con gabapentin radiomarcato hanno identificato nei tessuti cerebrali del ratto includenti neocorteccia ed ippocampo, un nuovo sito di legame peptidico che può riferirsi all’attività anticonvulsivante del gabapentin e dei suoi derivati strutturali. Il sito di legame di gabapentin è stato identificato quale subunità alpha2-delta dei canali del calcio voltaggio dipendenti.
Gabapentin a concentrazioni clinicamente rilevanti non si lega ad altri farmaci comuni o recettori neurotrasmettitoriali cerebrali includenti recettori GABAA, GABAB e per benzodiazepine, glutammato, glicina o N-metil-d-aspartato.
Gabapentin non interagisce in vitro con i canali del sodio differenziandosi così da fenitoina e carbamazepina.
Gabapentin riduce in parte le risposte all’agonista glutamatergico N-metil-d-aspartato (NMDA) in alcuni sistemi in vitro, ma solo a concentrazioni superiori a 100 µM non raggiungibili in vivo. Gabapentin riduce leggermente il rilascio in vitro di neurotrasmettitori monoaminici. La somministrazione di gabapentin aumenta nel ratto di turnover di GABA in numerose regioni cerebrali in maniera analoga al valproato di sodio, anche se in differenti regioni cerebrali. La relazione tra queste diverse attività del gabapentin gli effetti anticonvulsivanti deve essere ancora definita.
Negli animali, gabapentin penetra agevolmente nel cervello e previene le crisi provocate da elettroshock massimale, da sostanze convulsivanti includenti inibitori la sintesi del GABA, e in modelli genetici di convulsioni.
Uno studio clinico sulla terapia aggiuntiva nel trattamento di attacchi epilettici parziali in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 12 anni ha evidenziato una differenza numerica ma non statisticamente
significativa, nell’ambito della percentuale di risposta del 50%, a favore del gruppo gabapentin rispetto al
gruppo placebo. Ulteriori analisi post-hoc delle percentuali di risposta calcolate in base all’età non hanno
rivelato un effetto statisticamente significativo dell’età, sia come variabile continua sia come variabile
dicotomica (gruppi di età 3-5 anni e 6-12 anni).
I dati di questa ulteriore analisi post-hoc sono riassunti nella tabella seguente:
| Risposta (miglioramento ? 50%) in base al trattamento ed all’età della popolazione MITT* | |||
|---|---|---|---|
| Categoria d’età | Placebo | Gabapentin | Valore-P |
| Età < 6 anni | 4/21 (19,0%) | 4/17 (23,5%) | 0,7362 |
| Età 6-12 anni | 17/99 (17,2%) | 20/96 (20,8%) | 0,5144 |
*La popolazione intent-to-treat modificata è stata definita come tutti i pazienti randomizzati al farmaco in studio che avevano anche diari valutabili degli episodi epilettici per 28 giorni sia durante il basale sia durante le fasi del doppio cieco.
Yalipent: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Yalipent, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Yalipent
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, le massime concentrazioni plasmatiche di gabapentin si osservano tra la seconda e la terza ora. La biodisponibilità di gabapentin (frazione della dose assorbita) tende a ridursi con l’aumentare della dose. La biodisponibilità assoluta di una capsula di gabapentin da 300 mg è approssimativamente del 60%
Il cibo, inclusa una dieta ad alto contenuto di grassi, non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del gabapentin.
La farmacocinetica del gabapentin non è influenzata dalla somministrazione ripetuta. Sebbene negli studi
clinici le concentrazioni plasmatiche di gabapentin siano generalmente comprese tra 2 ?g/ml e 20 ?g/ml,
tali concentrazioni non sono state indicative di sicurezza o di efficacia. I parametri di farmacocinetica
sono riportati nella Tabella 3.
Tabella 3
Riassunto dei parametri di farmacocinetica delle concentrazioni medie (%CV) di gabapentin allo
steady-state dopo una somministrazione effettuata ogni 8 ore
Parametro di farmacocinetica 300 mg (N = 7) 400 mg (N = 14) 800 mg (N=14)
Cmax (mg/ml) Media 4,02 %CV (24) Media 5,74 %CV (38) Media 8,71 %CV (29)
| tmax (hr) | 2,7 | (18) | 2,1 | (54) | 1,6 | (76) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| T1/2 (hr) | 5,2 | (12) | 10,8 | (89) | 10,6 | (41) |
| AUC (0-8) mg·hr/ml) | 24,8 | (24) | 34,5 | (34) | 51,4 | (27) |
| Ae% (%) | ND | ND | 47,2 | (25) | 34,4 | (37) |
Cmax = Concentrazione plasmatica massima allo steady-state
tmax = Tempo alla Cmax
T1/2 = Emivita di eliminazione
AUC(0-8) = Area sotto la curva allo steady-state da 0 a 8 ore dopo somministrazione
Ae% = Percentuale della dose escreta di farmaco immodificato nelle urine da 0 a 8 ore dopo somministrazione ND = Non disponibile
Distribuzione
Gabapentin non si lega alle proteine plasmatiche ed ha un volume di distribuzione di 57,7 litri. In pazienti
epilettici le concentrazioni di gabapentin nel liquido cerebrospinale (CSF) sono circa il 20% delle corrispondenti concentrazioni plasmatiche allo steady-state. Gabapentin è presente nel latte materno delle
donne che allattano.
Metabolismo
Non ci sono evidenze di una metabolizzazione di gabapentin nell’uomo. Gabapentin non induce enzimi
epatici ossidanti a funzione mista responsabili del metabolismo della sostanza. Eliminazione
Gabapentin è eliminato immodificato esclusivamente per via renale.
. L’emivita di eliminazione del gabapentin è indipendente dalla dose e corrisponde mediamente a 5- 7 ore.
Nei pazienti anziani e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale la clearance plasmatica di gabapentin viene ridotta. La costante di eliminazione, la clearance plasmatica e la clearance renale di gabapentin sono direttamente proporzionali alla clearance della creatinina.
Gabapentin è rimosso dal plasma mediante emodialisi. Si raccomandano aggiustamenti posologici in pazienti con funzione renale compromessa o in pazienti in emodialisi ( vedere paragrafo 4.2).
La farmacocinetica di gabapentin nei bambini è stata determinata in 50 soggetti sani di età compresa tra 1
mese e 12 anni. In generale, le concentrazioni plasmatiche di gabapentin nei bambini di età > 5 anni sono
comparabili a quelle rilevate negli adulti quando il farmaco è stato somministrato su base mg/kg. Linearità/Non linearità
La biodisponibilità di gabapentin (frazione della dose assorbita) si riduce con l’aumentare della dose e ciò
conferisce una non linearità ai parametri di farmacocinetica, incluso il parametro di biodisponibilità (F),
p.es. Ae%, CL/F, Vd/F. La farmacocinetica di eliminazione (parametri di farmacocinetica che non includono parametri di biodisponibilità come CLr e T1/2) è meglio descritta dalla farmacocinetica lineare.
Le concentrazioni plasmatiche di gabapentin allo steady-state sono prevedibili dai dati relativi a somministrazioni singole.
Yalipent: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Yalipent agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Yalipent è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Yalipent: dati sulla sicurezza
Cancerogenesi
Gabapentin è stato somministrato mediante dieta a topi (200, 600, 2000 mg/kg/die) e ratti (250, 1000, 2000 mg/kg/die) per due anni. Un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di tumori pancreatici a cellule acinose è stato riscontrato solo nei ratti maschi alla dose più elevata. La massima concentrazione plasmatica del farmaco nei ratti con 2000 mg/kg/die è risultata 10 volte più elevata della concentrazione plasmatica nell’uomo con 3600 mg/die. I tumori pancreatici a cellule acinose nel ratto maschio hanno un basso grado di malignità, non hanno influenzato la sopravvivenza, non hanno dato luogo a metastasi o a invasione dei tessuti circostanti e risultavano simili a quelli osservati negli animali di controllo. Non è chiara la relazione esistente tra questi tumori pancreatici a cellule acinose nel ratto maschio e il rischio cancerogeno nell’uomo.
Mutagenesi
Gabapentin non ha potenziale genotossico. Esso non è risultato mutageno nei test standard in vitro condotti con cellule batteriche o di mammifero.Gabapentin non ha indotto aberrazioni strutturali cromosomiche in cellule di mammifero in vitro o in vivo e non ha indotto formazione di micronuclei in cellule di midollo osseo di criceto.
Compromissione della fertilità
Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità o sulla riproduzione in ratti a dosi fino a 2000 mg/kg (circa cinque volte la dose massima giornaliera impiegata nell’uomo su base mg/m2 della superficie corporea).
Teratogenesi
Gabapentin non ha aumentato l’incidenza di malformazioni rispetto ai controlli, nella prole di topi, ratti o conigli con dosi rispettivamente fino a 50, 30 e 25 volte la dose giornaliera utilizzata nell’uomo
pari a 3600 mg (rispettivamente quattro, cinque o otto volte la dose giornaliera impiegata nell’uomo su
base mg/m2).
Gabapentin ha determinato un ritardo nel processo di ossificazione di cranio, vertebre, arti anteriori ed
inferiori nei roditori e ciò è indicativo di un ritardo nella crescita fetale. Questi effetti si sono verificati
nelle femmine di topo gravide trattate con dosi orali da 1000 o 3000 mg/kg/die durante l’organogenesi
e nei ratti trattati con dosi da 500, 1000 o 2000 mg/kg prima e durante l’accoppiamento e durante la gestazione. Queste dosi corrispondono circa a 1-5 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 3600 mg su
base mg/m2).
Non sono stati osservati effetti nelle femmine di topo gravide trattate con 500 mg/kg/die (circa ½ della
dose impiegata nell’uomo su base mg/m2).
Un aumento nell’incidenza di idrouretere e/o idronefrosi è stato osservato nei ratti trattati con 2000 mg/kg/die in uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione in generale, con 1500 mg/kg/die in
uno studio di teratologia e rispettivamente con 500, 1000 e 2000 mg/kg/die in uno studio perinatale e
post-natale. Non si conosce il significato di questi dati, ma sono stati associati ad un ritardo dello sviluppo. Queste dosi corrispondono a circa 1-5 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 3600 mg su
base mg/m2).
In uno studio di teratologia condotto nei conigli, si è verificato un aumento nell’incidenza di perdite fetali post-impianto con dosi di 60, 300 e 1500 mg/kg/die durante l’organogenesi. Queste dosi corrispondono a circa 1/4-8 volte la dose giornaliera impiegata nell’uomo pari a 3600 mg su base mg/m2.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Yalipent: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Yalipent
Yalipent: interazioni
In uno studio condotto su volontari sani (N=12), quando una capsula a rilascio controllato di morfina da 60 mg è stata somministrata 2 ore prima di una capsula di gabapentin da 600 mg, l’AUC media di gabapentin è aumentata del 44% rispetto a quando gabapentin è stato somministrato senza morfina.
Pertanto, i pazienti devono essere attentamente osservati per eventuali segni di depressione del SNC,come sonnolenza, e la dose di gabapentin o di morfina deve essere ridotta in modo adeguato.
Non sono state osservate interazioni tra gabapentin e fenobarbital, fenitoina, acido valproico, carbamazepina.
La farmacocinetica di gabapentin allo steady-state è simile in soggetti sani e in pazienti con epilessia in trattamento con questi agenti antiepilettici.
La somministrazione concomitante di gabapentin e contraccettivi orali contenenti noretindrone e/o etinilestradiolo non modifica la farmacocinetica allo steady-state dei adei due componenti.
La somministrazione concomitante di gabapentin e antiacidi contenenti alluminio e magnesio, riduce la biodisponibilità del Gabapentin fino al 24%. Si raccomanda di assumere gabapentin al più presto due ore dopo la somministrazione degli antiacidi.
L’escrezione renale di gabapentin non è modificata dal probenecid.
La lieve riduzione dell’escrezione renale di gabapentin osservata quando viene somministrato insieme alla cimetidina non dovrebbe avere importanza clinica.
Yalipent: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Yalipent: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Gabapentin può avere un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.Gabapentin agisce sul sistema nervoso centrale e può provocare sonnolenza, capogiri, o altri sintomi correlati. Anche se sono stati di gravità lieve o moderata, questi effetti indesiderati possono essere potenzialmente pericolosiin pazienti che guidano veicoli o usano macchinari. Ciò è particolarmente vero all’inizio del trattamento e dopo un aumento del dosaggio.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco