Zanedip: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Zanedip 10 mg (Lercanidipina Cloridrato): sicurezza e modo d’azione

Zanedip 10 mg (Lercanidipina Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Zanedip รจ indicato negli adulti per il trattamento dellโ€™ipertensione essenziale lieve-moderata.

Zanedip 10 mg: come funziona?

Ma come funziona Zanedip 10 mg? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zanedip 10 mg

Categoria farmacoterapeutica: Calcioantagonisti selettivi con prevalente effetto vascolare โ€“ Derivati diidropiridinici.

Codice ATC: C08CA13

Meccanismo dโ€™azione

Lercanidipina รจ un calcio-antagonista appartenente al gruppo delle diidropiridine che inibisce il flusso del calcio attraverso la membrana cellulare della muscolatura liscia e cardiaca. Il meccanismo della sua azione antipertensiva รจ dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare, con conseguente abbassamento della resistenza periferica totale.

Effetti farmacodinamici

Nonostante la sua breve emivita plasmatica, lercanidipina รจ dotata di unโ€™attivitร  antipertensiva prolungata, dovuta allโ€™elevato coefficiente di ripartizione nella membrana, e non provoca effetti inotropi negativi grazie alla sua elevata selettivitร  vascolare.

Visto che la vasodilatazione indotta da Zanedip รจ caratterizzata da un graduale instaurarsi dellโ€™effetto, si รจ verificata soltanto raramente, nei pazienti ipertesi, ipotensione acuta con tachicardia riflessa.

Come per altre 1,4-diidropiridine asimmetriche, lโ€™attivitร  antipertensiva di lercanidipina รจ dovuta principalmente al suo enantiomero (S).

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia clinica e la sicurezza di lercanidipina alla dose di 10-20 mg una volta al giorno sono state valutate in studi clinici in doppio cieco controllati verso placebo (con 1200 pazienti trattati con lercanidipina e 603 pazienti trattati con placebo) e in studi clinici a lungo termine con pazienti a controllo attivo e incontrollati su un totale di 3676 pazienti ipertesi.

La maggior parte degli studi clinici sono stati condotti in pazienti con ipertensione essenziale lieve o moderata (inclusi pazienti anziani e diabetici), trattati con lercanidipina da sola o in associazione con ACE- Inibitori, diuretici o beta-bloccanti.

Oltre agli studi clinici eseguiti a supporto dellโ€™indicazione terapeutica, un ulteriore studio randomizzato in pazienti con ipertensione severa (pressione diastolica media ยฑ d. s. di 114,5 ยฑ 3,7 mmHg) ha dimostrato che la pressione si รจ normalizzata nel 40% dei 25 pazienti trattati con un dosaggio di 20 mg, in unโ€™unica somministrazione giornaliera di Zanedip, e nel 56% dei 25 pazienti trattati con un dosaggio di 10 mg due volte al giorno. In uno studio clinico controllato, randomizzato, doppio-cieco verso placebo in pazienti con ipertensione sistolica isolata, Zanedip si รจ dimostrato efficace nellโ€™abbassare la pressione sistolica da un valore medio iniziale di 172,6 ยฑ 5,6 mmHg a 140,2 ยฑ 8,7 mmHg.

Non sono stati eseguiti studi clinici sulla popolazione pediatrica.


Zanedip 10 mg: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Zanedip 10 mg, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zanedip 10 mg

Assorbimento

Zanedip viene completamente assorbito dopo una somministrazione orale di 10-20 mg e picchi plasmatici, rispettivamente di 3,30 ng/ml ยฑ 2,09 d.s. e 7,66 ng/ml ยฑ 5,90 d.s., si raggiungono dopo circa 1,5-3 ore dalla somministrazione.

I due enantiomeri di lercanidipina mostrano un profilo dei livelli plasmatici simile: il tempo necessario per ottenere la massima concentrazione plasmatica รจ identico, la concentrazione massima plasmatica e lโ€™AUC sono, in media, 1,2 volte piรน elevate per lโ€™enantiomero (S) e lโ€™emivita di eliminazione dei due enantiomeri รจ essenzialmente la stessa. Non รจ stata osservata interconversione โ€œin vivoโ€ degli enantiomeri.

In seguito ad un elevato metabolismo pre-sistemico la biodisponibilitร  assoluta di Zanedip, somministrato a pazienti a stomaco pieno per via orale, รจ circa del 10% e si riduce ad un terzo (1/3) quando somministrato a volontari sani a digiuno.

La disponibilitร  di lercanidipina, somministrata per via orale, quadruplica quando Zanedip viene ingerito fino a 2 ore dopo un pasto ad alto contenuto di grassi. Conseguentemente, Zanedip deve essere somministrato prima dei pasti.

Distribuzione

La distribuzione dal plasma ai tessuti ed agli organi รจ rapida ed ampia.

Il legame di lercanidipina alle proteine plasmatiche รจ superiore al 98%. Nei pazienti affetti da disfunzioni renali o epatiche di grado severo i livelli proteici nel plasma sono ridotti e la frazione libera del farmaco puรฒ aumentare.

Biotrasformazione

Eliminazione

Lโ€™eliminazione avviene essenzialmente mediante biotrasformazione.

Lโ€™emivita plasmatica media calcolabile dalla fase terminale di eliminazione รจ di 8-10 ore e lโ€™attivitร  terapeutica dura 24 ore grazie allโ€™elevato legame alle membrane lipidiche. Non รจ stato riscontrato accumulo dopo ripetute somministrazioni.

Linearitร /Non linearitร 

La somministrazione orale di Zanedip porta a livelli plasmatici di lercanidipina non direttamente proporzionali al dosaggio (cinetica non lineare). Dopo lโ€™assunzione di 10, 20 o 40 mg le concentrazioni plasmatiche massime osservate sono state in un rapporto di 1:3:8 e le AUC di concentrazione plasmatica nel tempo in un rapporto di 1:4:18, indicando una saturazione progressiva del metabolismo pre-sistemico. Conseguentemente, la disponibilitร  aumenta con lโ€™aumento del dosaggio.

Informazioni aggiuntive su popolazioni speciali

Nei pazienti anziani e nei pazienti affetti da disfunzione renale da lieve a moderata o con compromissione lieve-moderata delle funzioni epatiche, il comportamento farmacocinetico di lercanidipina si รจ rivelato simile a quello osservato nella popolazione generale dei pazienti; nei pazienti affetti da grave disfunzione renale o in pazienti dializzati sono stati riscontrati livelli piรน elevati (di circa il 70%) del farmaco. In pazienti affetti da compromissione delle funzioni epatiche da moderata a grave, รจ probabile un aumento della biodisponibilitร  sistemica di lercanidipina in quanto il farmaco viene di norma ampiamente metabolizzato nel fegato.


Zanedip 10 mg: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Zanedip 10 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zanedip 10 mg รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zanedip 10 mg: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per lโ€™uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicitร  a dosi ripetute, genotossicitร , potenziale cancerogeno, tossicitร  della riproduzione. Gli studi farmaco-tossicologici negli animali non hanno dimostrato alcun effetto sul sistema nervoso autonomo, sul sistema nervoso centrale o sulla funzione gastrointestinale alle dosi comunemente utilizzate per ottenere lโ€™effetto antipertensivo.

Gli effetti rilevanti osservati negli studi a lungo termine nel ratto e nel cane sono da ritenersi correlati, direttamente o indirettamente, agli effetti giร  conosciuti in seguito allโ€™uso di dosi elevate di Ca-antagonisti e riflettono prevalentemente unโ€™attivitร  farmacodinamica eccessiva.

Lercanidipina non รจ genotossica e ha dimostrato di non possedere alcun potenziale cancerogeno.

La fertilitร  e la funzione riproduttiva nel ratto non sono state alterate dal trattamento con lercanidipina. Non si รจ riscontrato alcun effetto teratogeno nel ratto e nel coniglio; tuttavia, lercanidipina, somministrata a dosi elevate nei ratti, ha indotto perdite pre e post impianto e ha ritardato lo sviluppo fetale.

Se somministrata a dosi elevate (12 mg/kg/die del cloridrato) durante il travaglio, lercanidipina ha indotto distocia.

La distribuzione di lercanidipina e/o dei suoi metaboliti negli animali gravidi e la loro escrezione nel latte materno non sono stati valutati.

I metaboliti non sono stati valutati separatamente in studi di tossicitร .


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Zanedip 10 mg: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zanedip 10 mg

Zanedip 10 mg: interazioni

Sindromi da disfunzione del nodo del seno

Lercanidipina deve essere somministrato con cautela in pazienti affetti da sindromi da disfunzione del nodo del seno (senza un pacemaker).

Disfunzione ventricolare sinistra

Sebbene studi controllati di emodinamica non abbiano dimostrato alcuna compromissione della funzione ventricolare, cautela รจ richiesta in pazienti affetti da disfunzione ventricolare sinistra.

Ischemia cardiaca

รˆ stato suggerito che alcune diidropiridine a breve durata dโ€™azione possano incrementare il rischio di morbilitร  cardio-vascolare in pazienti affetti da ischemia cardiaca. Sebbene lercanidipina sia un farmaco a lunga durata dโ€™azione in tali pazienti รจ richiesta cautela.

Alcune diidropiridine possono raramente provocare dolore precordiale o angina pectoris. Molto raramente puรฒ verificarsi un aumento della frequenza, della durata e della severitร  di episodi anginosi acuti in pazienti con angina pectoris pre-esistente. Possono essere osservati isolati casi di infarto miocardico (vedere paragrafo 4.8).

Alterazioni epatiche o renali

Si raccomanda particolare cautela quando si inizia il trattamento di pazienti con alterazioni renali lievi- moderate. Sebbene la posologia raccomandata di 10 mg al giorno รจ risultata ben tollerata, lโ€™incremento a

20 mg al giorno dovrebbe essere attentamente valutato. Nei pazienti con moderata alterazione della funzionalitร  epatica lโ€™effetto antipertensivo puรฒ essere aumentato e quindi bisogna considerare un aggiustamento del dosaggio.

Il trattamento con lercanidipina รจ controindicato nei pazienti con alterazione della funzionalitร  epatica di grado severo o con alterazione della funzionalitร  renale (GFR <30 ml/min), inclusi i pazienti sottoposti a emodialisi. (vedere paragrafo 4.2 e 4.3).

Dialisi Peritoneale

Zanedip รจ stato associato allo sviluppo di un fluido peritoneale torbido in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale. La torbiditร  รจ dovuta ad una maggiore concentrazione di trigliceridi nel fluido peritoneale. Sebbene il meccanismo sia sconosciuto, la torbiditร  tende a risolversi subito dopo la sospensione di Zanedip. Questa รจ un’associazione importante da riconoscere poichรฉ il fluido peritoneale torbido puรฒ essere confuso con una peritonite infettiva con conseguente ospedalizzazione non necessaria e terapia antibiotica empirica.

Alcool

Lโ€™assunzione di alcool deve essere evitata in quanto puรฒ potenziare lโ€™effetto vasodilatatore dei farmaci antipertensivi (vedere paragrafo 4.5).

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e lโ€™efficacia di Zanedip non sono state dimostrate nei bambini.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Controindicazioni per lโ€™uso concomintante

Ciclosporina

In seguito alla contemporanea somministrazione di lercanidipina e ciclosporina, รจ stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di entrambi i principi attivi. Uno studio in giovani volontari sani ha dimostrato che quando viene somministrata ciclosporina 3 ore dopo lโ€™assunzione di lercanidipina, i livelli plasmatici di lercanidipina non cambiano, mentre lโ€™AUC di ciclosporina aumenta del 27%. Tuttavia, la co- somministrazione di Zanedip con ciclosporina ha causato un aumento di 3 volte dei livelli plasmatici di lercanidipina e un aumento del 21% dellโ€™AUC di ciclosporina.

Ciclosporina e lercanidipina non devono essere somministrate insieme (vedere paragrafo 4.3).

Pompelmo o succo di pompelmo

Come per altre diidropiridine, lercanidipina รจ sensibile allโ€™inibizione metabolica causata da pompelmo o succo di pompelmo, con un conseguente aumento della sua disponibilitร  sistemica ed un aumento del suo effetto ipotensivo. Lercanidipina non deve essere assunta con pompelmo o succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.3).

Uso concomitante non raccomandato

Alcool

Lโ€™assunzione di alcool deve essere evitata in quanto puรฒ potenziare lโ€™effetto vasodilatatore dei farmaci antipertensivi (vedere paragrafo 4.4).

Precauzioni incluso lโ€™aggiustamento della dose

Midazolam

Quando somministrata alla dose di 20 mg in concomitanza a midazolam per os in soggetti anziani, lโ€™assorbimento di lercanidipina aumenta (approssimativamente del 40%) e la velocitร  di assorbimento diminuisce (tmax รจ ritardato da 1.75 a 3 ore). Le concentrazioni di midazolam sono rimaste immodificate.

Metoprololo

Somministrando lercanidipinacon metoprololo, un beta-bloccante eliminato principalmente dal fegato, la biodisponibilitร  di metoprololo non si modifica, mentre quella di lercanidipina si riduce del 50%. Questo effetto puรฒ essere dovuto alla riduzione del flusso epatico causata da beta-bloccanti e puรฒ quindi verificarsi con altri farmaci di questa classe. Di conseguenza, lercanidipina puรฒ essere sommistrata con bloccanti dei recettori ?-adrenergici, ma puรฒ essere necessario aggiustarne la dose.

Digossina

In pazienti sottoposti a trattamento cronico con ?-metildigossina, la co-somministrazione di 20 mg di lercanidipina non ha comportato alcuna interazione farmacocinetica. Comunque รจ stato mostrato un incremento medio del 33% della Cmax di digossina, mentre lโ€™AUC e la clearance renale non sono state significativamente modificate. รˆ opportuno monitorare attentamente pazienti in concomitante trattamento con digossina per individuare eventuali segni di tossicitร  da digossina.

Uso concomitante con altri farmaci

Fluoxetina

Cimetidina

I livelli plasmatici di lercanidipina non subiscono variazioni significative nei pazienti in trattamento concomitante con 800 mg/die di cimetidina, ma a dosi piรน elevate si raccomanda cautela poichรจ la biodisponibilitร  e lโ€™effetto ipotensivo della lercanidipina possono aumentare.

Simvastatina

In seguito alla co-somministrazione ripetuta di una dose di 20 mg di Zanedip con 40 mg di simvastatina, lโ€™AUC di lercanidipina non รจ stata significativamente modificata, mentre lโ€™AUC della simvastatina รจ aumentata del 56% e quella del suo metabolita attivo ?-idrossiacido del 28%. รˆ poco probabile che questi cambiamenti siano di rilevanza clinica. Somministrando lercanidipina al mattino e simvastatina la sera, come indicato per questi medicinali, non sono previste interazioni.

Diuretici e ACE inibitori

Zanedip somministrato con diuretici e ACE inibitori รจ stato ben tollerato.

Altri medicinali che influenzano la pressione sanguigna

Come per tutti i farmaci antiipertensivi, si puรฒ osservare un aumento degli effetti ipotensivi quando Zanedip รจ somministrato con altri medicinali che influenzano la pressione sanguigna, come ad esempio alfabloccanti per il trattamento dei sintomi urinari, antidepressivi triciclici, neurolettici. Al contrario si puรฒ osservare una riduzione dellโ€™effetto ipotensivo con lโ€™uso concomitante di corticosteroidi.


Zanedip 10 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Zanedip 10 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Lercanidipina altera lievemente la capacitร  di guidare veicoli e di usare macchinari. Pertanto occorre cautela in quanto possono presentarsi capogiri, astenia, senso di affaticamento e, piรน raramente, sonnolenza.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco