Zarelis (Venlafaxina Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Zarelis (Venlafaxina Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento degli episodi di depressione maggiore. Prevenzione delle recidive degli episodi di depressione maggiore. Trattamento del disturbo d’ansia generalizzato.
Trattamento del disturbo d’ansia sociale.
Trattamento del disturbo da panico, con o senza agorafobia.
Zarelis: come funziona?
Ma come funziona Zarelis? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Zarelis
Categoria farmacoterapeutica: Altri antidepressivi – Codice ATC: N06AX16. Meccanismo d’azione
Si ritiene che il meccanismo dell’attività antidepressiva della venlafaxina nell’uomo sia correlato alla
sua capacità di potenziare l’attività neurotrasmettitoriale nel sistema nervoso centrale. Studi preclinici hanno dimostrato che la venlafaxina ed il suo metabolita principale, l’O-desmetilvenlafaxina (ODV), sono inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina. La venlafaxina inoltre inibisce debolmente la captazione della dopamina. La venlafaxina e il suo metabolita attivo riducono la responsività beta-adrenergica sia dopo somministrazione acuta (dose singola) che cronica. Per quanto riguarda la loro azione complessiva sulla captazione neurotrasmettitoriale e sull’interazione con i recettori, la venlafaxina e l’ODV sono molto simili fra loro.
La venlafaxina non ha virtualmente alcuna affinità in vitro per i recettori muscarinici, colinergici, H1- istaminergici o alfa1-adrenergici del cervello di ratto. L’attività farmacologica su questi recettori può essere associata ai vari effetti indesiderati osservati con altri farmaci antidepressivi, come gli effetti indesiderati anticolinergici, sedativi e cardiovascolari.
La venlafaxina non possiede attività inibitoria per le monoamminoossidasi (MAO).
Studi in vitro hanno dimostrato che la venlafaxina non ha virtualmente alcuna affinità per i recettori degli oppiacei e alle benzodiazepine.
Efficacia e sicurezza clinica
Episodi di depressione maggiore
L’efficacia della venlafaxina a rilascio immediato nel trattamento per gli episodi di depressione maggiore è stata dimostrata in cinque studi clinici randomizzati a breve termine, controllati in doppio cieco verso placebo, di durata dalle 4 alle 6 settimane, per dosi fino a 375 mg/die. L’efficacia della venlafaxina a rilascio prolungato nel trattamento degli episodi di depressione maggiore è stata dimostrata in due studi clinici a breve termine controllati verso placebo, della durata di 8 e 12 settimane, che valutavano dosi comprese fra 75 e 225 mg/die.
Uno studio a più lungo termine ha valutato la comparsa di ricadute in pazienti ambulatoriali adulti che avevano risposto ad una terapia in aperto con venlafaxina a rilascio prolungato (75, 150 o 225 mg/die) della durata di 8 settimane. I pazienti sono stati randomizzati a proseguire il trattamento con venlafaxina a rilascio prolungato allo stesso dosaggio, oppure con placebo, fino a 26 settimane.
Un secondo studio a lungo termine controllato in doppio cieco verso placebo condotto per un periodo di 12 mesi in pazienti adulti con episodi ricorrenti di depressione maggiore che avevano risposto al trattamento con venlafaxina (da 100 a 200 mg/die, in due somministrazioni giornaliere) al loro ultimo episodio depressivo ha dimostrato l’efficacia della venlafaxina per la prevenzione di episodi depressivi ricorrenti.
Disturbo d’ansia generalizzata
L’efficacia della venlafaxina in compresse a rilascio prolungato per il trattamento del disturbo d’ansia generalizzata nell’adulto (Generalised Anxiety Disorder, GAD) è stata dimostrata in due studi clinici controllati verso placebo della durata di 8 settimane a dose fissa (da 75 a 225 mg/die), uno studio clinico controllato verso placebo della durata di 6 mesi a dose fissa (da 75 a 225 mg/die), e uno studio controllato verso placebo della durata di 6 mesi a dose variabile (37,5, 75 e 150 mg/die).
Sebbene anche la dose di 37,5 mg/die sia risultata superiore rispetto al placebo, tale dose non è risultata adeguatamente efficace, se confrontata con le dosi più alte.
Disturbo d’ansia sociale
L’efficacia della venlafaxina in compresse a rilascio prolungato per il trattamento del disturbo d’ansia sociale è stata dimostrata in quattro studi multicentrici, controllati in doppio cieco verso placebo, a gruppi paralleli e della durata di 12 settimane, a dose variabile, e in uno studio controllato in doppio cieco verso placebo, a gruppi paralleli, della durata di 6 mesi, a dose fissa/variabile, condotti in pazienti ambulatoriali adulti. I pazienti ricevevano dosi comprese tra 75 e 225 mg/die. Nello studio di 6 mesi, non è stata dimostrata una maggiore efficacia nel gruppo trattato con 150- 225 mg/die rispetto al gruppo trattato con 75 mg/die.
Disturbo da panico
L’efficacia della venlafaxina in compresse a rilascio prolungato per il trattamento del disturbo da panico è stata dimostrata in due studi multicentrici controllati in doppio cieco verso placebo della durata di 12 settimane, condotti in pazienti ambulatoriali adulti con disturbo da panico, con o senza agorafobia. La dose iniziale era di 37,5 mg/die per 7 giorni. Successivamente i pazienti ricevevano dosi fisse di 75 o 150 mg/die in uno studio, e di 75 o 225 mg/die nell’altro studio.
L’efficacia è stata inoltre dimostrata in uno studio controllato in doppio cieco verso placebo, a gruppi paralleli, effettuato per valutare la tollerabilità, l’efficacia e la prevenzione delle ricadute a lungo termine in pazienti adulti che rispondevano al trattamento in aperto. I pazienti continuavano a ricevere la stessa dose di venlafaxina a rilascio prolungato che assumevano alla fine della fase aperta del trattamento (75, 150 o 225 mg).
Zarelis: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zarelis, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Zarelis
La venlafaxina è ampiamente metabolizzata principalmente nel suo metabolita attivo O- desmetilvenlafaxina (ODV). Le emivite plasmatiche medie ± DS della venlafaxina e dell’ODV sono rispettivamente di 5±2 ore e 11±2 ore. Le concentrazioni allo stato stazionario di venlafaxina e di ODV sono raggiunte entro 3 giorni di terapia orale con dosi multiple. La venlafaxina e l’ODV mostrano una cinetica lineare per dosaggi compresi tra 75 e 450 mg/die.
Assorbimento
Dopo somministrazione di dosi singole orali di venlafaxina a rilascio immediato, almeno il 92% di venlafaxina è assorbito. A causa dell’effetto di primo passaggio epatico, la biodisponibilità assoluta è tra il 40% ed il 45%. Dopo la somministrazione di venlafaxina a rilascio immediato, i picchi delle concentrazioni plasmatiche di venlafaxina e ODV si verificano rispettivamente entro 2 e 3 ore. Dopo somministrazione di venlafaxina a rilascio prolungato i picchi delle concentrazioni plasmatiche di venlafaxina e ODV si verificano rispettivamente entro 5,5 e 9 ore. Se si somministrano le stesse dosi giornaliere di venlafaxina in compresse a rilascio immediato o in compresse a rilascio prolungato, la venlafaxina rilasciata dalla compressa a rilascio prolungato viene assorbita più lentamente, ma in misura uguale a quella della compressa a rilascio immediato. Il cibo non modifica la biodisponibilità della venlafaxina e dell’ODV.
Distribuzione
Alle concentrazioni terapeutiche, la venlafaxina e l’ODV sono legate in minima parte alle proteine del plasma umano (rispettivamente 27% e 30%). Il volume di distribuzione della venlafaxina allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di 4,4±1,6 L/kg.
Biotrasformazione
Eliminazione
La venlafaxina e i suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso i reni. Approssimativamente l’87% di una dose di venlafaxina si ritrova nelle urine entro le 48 ore come venlafaxina non modificata (5%), come ODV non coniugata (29%), come ODV coniugata (26%), o nella forma di altri metaboliti secondari inattivi (27%). I valori di clearance plasmatica (M ± DS) allo stato stazionario della venlafaxina e dell’ODV sono rispettivamente 1,3±0,6 L/h/kg e 0,4±0,2 L/h/kg.
Gruppi particolari di pazienti
Età e sesso
L’età e il sesso non influenzano in misura significativa la farmacocinetica di venlafaxina e di ODV.
Compromissione epatica
In soggetti con insufficienza epatica lieve o moderata (Classi Child-Pugh A e B), le emivite della venlafaxina e dell’ODV risultano prolungate in confronto ai soggetti normali. Le clearance della venlafaxina somministrata per os e dell’ODV erano entrambe ridotte. È stato notato un ampio
margine di variabilità tra i soggetti. Esistono dati limitati in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.2).
Danno renale
In pazienti in dialisi, l’emivita di eliminazione della venlafaxina si prolunga di circa il 180% e la clearance si riduce di circa il 57% in confronto ai soggetti normali, mentre l’emivita di eliminazione dell’ODV si prolunga di circa il 142% e la clearance si riduce di circa il 56%.
È necessario un adattamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale grave e nei pazienti in emodialisi (vedere paragrafo 4.2).
Zarelis: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Zarelis agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zarelis è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Zarelis: dati sulla sicurezza
Studi con la venlafaxina condotti su ratti e topi non hanno prodotto prove di carcinogenesi. La venlafaxina non è risultata mutagenica in un ampio spettro di test in vitro ed in vivo.
Studi sulla tossicità riproduttiva condotti su animali hanno mostrato una diminuzione del peso dei cuccioli nei ratti, un aumento di cuccioli nati morti ed un aumento di cuccioli morti durante i primi 5 giorni di allattamento. Non si conosce la causa di questi decessi. Questi effetti si sono verificati alla dose di 30 mg/kg/die, che corrisponde a 4 volte la dose giornaliera per l’uomo di 375 mg. La dose priva di questi effetti nel ratto corrispondeva a 1,3 volte la dose per l’uomo. Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.
In uno studio in cui sia maschi che femmine di ratto sono stati esposti all’ODV è stata osservata riduzione della fertilità. Questa esposizione corrispondeva a circa da 1 a 2 volte la dose per l’uomo di 375 mg/die di venlafaxina. La rilevanza di questo dato per l’uomo non è nota.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Zarelis: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zarelis
Zarelis: interazioni
Sono stati riportati falsi positivi ai test di screening immunologici per la fenciclidina (PCP) e l’anfetamina nelle urine in pazienti che assumevano la venlafaxina. Ciò è dovuto alla mancanza di specificità dei test di screening. E’ possibile attendersi dei risultati di falso positivo dei test per diversi giorni successivi all’interruzione della terapia con la venlafaxina. Test di conferma, quali la gascromatografia/spettrometria di massa, distingueranno la venlafaxina dalla PCP e dall’anfetamina.
Rischi di ostruzione gastrointestinale
Poichè la compressa a rilascio prolungato di Zarelis non è deformabile e non subisce sostanziali modifiche di forma nel tratto gastrointestinale, non deve essere comunemente somministrata a pazienti affetti da pre-esistente grave stenosi del tratto gastrointestinale (patologica o iatrogena) o a
pazienti affetti da disfagia o che presentano una significativa difficoltà nel deglutire le compresse.
Ci sono state rare segnalazioni di sintomi ostruttivi associati con l’assunzione del farmaco nelle formulazioni non deformabili a rilascio prolungato in pazienti con pre-esistente grave stenosi del tratto gastrointestinale.
Zarelis compresse a rilascio prolungato, per la sua tecnica di rilascio prolungato, deve essere somministrato solo a pazienti in grado di deglutire la compressa intera (vedere paragrafo 4.2).
Zarelis compresse a rilascio prolungato contiene lattosio.
Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Inibitori delle monoaminoossidasi (I-MAO)
I-MAO irreversibili non selettivi
La venlafaxina non deve essere usata in combinazione con I-MAO irreversibili non selettivi. Non si deve iniziare l’uso di venlafaxina per almeno 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con un I-MAO irreversibile non selettivo. Si deve interrompere il trattamento con la venlafaxina almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con un I-MAO irreversibile non selettivo (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Inibitore selettivo reversibile della MAO-A (moclobemide)
L’associazione della venlafaxina con un I-MAO reversibile e selettivo, come la moclobemide, non è raccomandata, a causa del rischio di sindrome serotoninergica. Dopo il trattamento con un I-MAO reversibile, va osservato un periodo di wash-out di almeno 14 giorni prima di iniziare il trattamento con venlafaxina. Si raccomanda di interrompere l’assunzione di venlafaxina almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con un I-MAO reversibile (vedere paragrafo 4.4).
MAO non selettivi reversibili (linezolid)
L’antibiotico linezolid è un debole I-MAO reversibile e non selettivo, e non deve essere prescritto ai pazienti in trattamento con venlafaxina (vedere paragrafo 4.4).
Gravi reazioni avverse sono state riportate in pazienti che avevano recentemente interrotto la terapia con I-MAO e cominciato quella con venlafaxina, o avevano recentemente interrotto la terapia con venlafaxina prima di iniziare quella con I-MAO. Queste reazioni includevano tremore, mioclonia, diaforesi, nausea, vomito, vampate, capogiro e ipertermia con manifestazioni rassomiglianti la sindrome neurolettica maligna, convulsioni e morte.
Sindrome serotoninergica
Come con altri farmaci serotoninergici, con venlafaxina si può verificare la sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, soprattutto con l’uso concomitante di altri farmaci che possono modulare il sistema di neurotrasmissione serotoninergica (come i triptani, gli SSRI, gli SNRI, il litio, la sibutramina, l’erba di San Giovanni [Hypericum perforatum], il fentanil e i suoi analoghi, il tramadolo, il destrometorfano, il tapentadolo, la petidina, il metadone e la pentazocina), con medicinali che interferiscono con il metabolismo della serotonina (come gli I-MAO per es. blu di metilene), con precursori della serotonina (come i supplementi di triptofano) o con antipsicotici o altri antagonisti della dopamina (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Se il trattamento concomitante con venlafaxina ed un SSRI, un SNRI o con un agonista del recettore della serotonina (triptano) è clinicamente giustificato, si raccomanda un’attenta osservazione del paziente, soprattutto all’inizio del trattamento e agli incrementi di dose.
L’uso concomitante di venlafaxina e di precursori della serotonina (come i supplementi del triptofano) non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali che agiscono sul Sistema Nervoso Centrale (SNC)
Il rischio dell’utilizzo di venlafaxina in combinazione con altri medicinali che agiscono sul SNC non è stato valutato in modo sistematico. Pertanto, si deve usare cautela quando la venlafaxina è assunta in combinazione con altri farmaci che agiscono sul SNC.
Etanolo
É stato dimostrato che la venlafaxina non aumenta la compromissione delle capacità mentali e motorie causata dall’etanolo. Comunque, si deve raccomandare ai pazienti di evitare il consumo di alcool durante l’assunzione di venlafaxina, come con tutti gli altri medicinali attivi sul SNC.
Medicinali che prolungano l’intervallo QT
Il rischio di un prolungamento dell’intervallo QTc e/o di aritmie ventricolari (per es. TdP) è aumentato con l’uso concomitante di altri medicinali che prolungano l’intervallo QTc. La co- somministrazione di tali medicinali deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).
Classi rilevanti includono:
antiaritmici di classe Ia e III (per es. chinidina, amiodarone, sotalolo, dofetilide)
alcuni antipsicotici (per es. tioridazina)
alcuni macrolidi (per es. eritromicina)
alcuni antistaminici
alcuni antibiotici chinolonici (per es. moxifloxacina)
Il suddetto elenco non è esaustivo ed altri medicinali noti per prolungare in modo significativo l’intervallo QT devono essere evitati.
Effetti di altri medicinali sulla venlafaxina
Effetto della venlafaxina su altri medicinali
Con l’uso concomitante di venlafaxina e litio può verificarsi la sindrome serotoninergica (vedere Sìndrome serotonìnergìca).
La venlafaxina non ha effetto sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica del diazepam e del suo metabolita attivo, il desmetildiazepam. Il diazepam non influenza la farmacocinetica né della venlafaxina né del suo metabolita attivo O-desmetilvenlafaxina. Non è noto se ci sia interazione di tipo farmacocinetico e/o farmacodinamico con altre benzodiazepine.
La venlafaxina non influenza la farmacocinetica dell’imipramina e della 2-OH-imipramina. Si è osservato un incremento dose-dipendente della AUC della 2-OH-desipramina da 2,5 a 4,5 volte quando la venlafaxina è stata somministrata a dosi da 75 mg a 150 mg/die. L’imipramina non ha influenzato la farmacocinetica della venlafaxina e dell’O-desmetilvenlafaxina. Il significato clinico di questa interazione non è noto. Si deve prestare cautela quando si somministrano contemporaneamente imipramina e venlafaxina.
Uno studio di farmacocinetica con l’aloperidolo ha mostrato una diminuzione del 42% della clearance orale totale, un incremento del 70% dell’AUC, un incremento del 88% della Cmax ma nessuna modifica dell’emivita dell’aloperidolo. Ciò deve essere tenuto in considerazione in pazienti trattati contemporaneamente con aloperidolo e venlafaxina. Il significato clinico di questa interazione non è noto.
La venlafaxina ha fatto aumentare l’AUC del risperidone del 50%, ma non ha modificato in maniera significativa il profilo farmacocinetico complessivo delle molecole attive (risperidone più 9- idrossirisperidone). Il significato clinico di questa interazione non è noto.
La somministrazione concomitante di venlafaxina e metoprololo a volontari sani in uno studio di interazione farmacocinetica per entrambi i medicinali ha comportato un aumento di circa il 30-40% delle concentrazioni plasmatiche del metoprololo, senza alcuna alterazione delle concentrazioni plasmatiche del suo metabolita attivo, l’?-idrossimetoprololo. Il significato clinico di questo dato nei pazienti ipertesi non è noto. Il metoprololo non ha alterato il profilo farmacocinetico della venlafaxina o del suo metabolita attivo, la O-desmetilvenlafaxina. La co-somministrazione della venlafaxina con il metoprololo deve essere effettuata con cautela.
Indinavir
Uno studio di farmacocinetica con l’indinavir ha mostrato una riduzione del 28% della AUC e una riduzione del 36% della Cmax dell’indinavir. L’indinavir non ha modificato la farmacocinetica della venlafaxina e della O-desmetilvenlafaxina. Il significato clinico di questa interazione non è noto.
Durante l’esperienza post-marketing, sono state riportate gravidanze non attese in soggetti che assumevano contraccettivi orali durante il trattamento con la venlafaxina.
Non c’è chiara evidenza che tali gravidanze siano state il risultato dell’interazione farmacologica con la venlafaxina. Non sono stati effettuati studi di interazione di venlafaxina con contraccettivi ormonali.
Zarelis: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Zarelis: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Qualsiasi medicinale psico-attivo può compromettere la capacità di giudizio, di pensiero o le capacità motorie. Pertanto i pazienti che assumono venlafaxina devono essere informati di usare cautela nella guida e nell’uso di macchinari pericolosi.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco