Zelitrex compresse rivestite con film (Valaciclovir Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Zelitrex compresse rivestite con film (Valaciclovir Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Infezioni da virus Varicella zoster (VZV) – herpes zoster
Zelitrex è indicato per il trattamento dell’herpes zoster e dello zoster oftalmico negli adulti immunocompetenti (vedere paragrafo 4.4).
Zelitrex è indicato per il trattamento dell’herpes zoster nei pazienti adulti con immunosoppressione di entità lieve o moderata (vedere paragrafo 4.4).
Infezioni da virus Herpes simplex (HSV)
Zelitrex è indicato
per il trattamento e la soppressione delle infezioni da HSV della cute e delle mucose che includono
trattamento del primo episodio di herpes genitale negli adulti e adolescenti
immunocompetenti e negli adulti immunocompromessi
trattamento delle infezioni ricorrenti di herpes genitale negli adulti e adolescenti immunocompetenti e negli adulti immunocompromessi
soppressione dell’herpes genitale ricorrente negli adulti e adolescenti immunocompetenti e negli adulti immunocompromessi
per il trattamento e la soppressione di infezioni oculari ricorrenti dell’HSV negli adulti e adolescenti immunocompetenti e negli adulti immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4).
Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con infezione da HSV immunocompromessi per altre cause diverse dall’infezione da HIV (vedere paragrafo 5.1).
Infezioni da Cytomegalovirus (CMV)
Zelitrex è indicato per la profilassi dell’infezione e della malattia da CMV conseguente a trapianto d’organo solido negli adulti e negli adolescenti (vedere paragrafo 4.4).
Zelitrex compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Zelitrex compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Zelitrex compresse rivestite con film
Antivirali per uso sistemico
Categoria farmacoterapeutica: Nucleosidi e nucleotidi esclusi gli inibitori della trascrittasi inversa. Codice ATC: J05AB11.
Meccanismo d’azione
Valaciclovir, un antivirale, è l’estere dell’aciclovir con la L-valina. Aciclovir è una analogo nucleosidico purinico (guanina).
Valaciclovir viene rapidamente e pressoché totalmente convertito nell’uomo in aciclovir e valina probabilmente dall’enzima noto come valaciclovir idrolasi.
L’aciclovir è un inibitore specifico dei virus erpetici con attività, in vitro, nei confronti dei virus Herpes simplex (HSV) di tipo 1 e 2, del virus Varicella zoster (VZV), del Cytomegalovirus (CMV), del virus Epstein-Barr (EBV) e del virus erpetico umano di classe 6 (HHV-6). L’aciclovir, una volta fosforilato nella sua forma attiva trifosfato, inibisce la sintesi del DNA dei virus erpetici.
Il primo stadio di fosforilazione richiede l’attività di un enzima virale specifico. Nel caso dei virus HSV, VZV ed EBV tale enzima è la timidina chinasi (TK) virale che è presente soltanto nelle cellule infettate da virus. Nel caso del CMV la selettività è mantenuta con la fosforilazione, almeno in parte, mediata del gene UL97 della fosfotransferasi. La necessità che l’aciclovir venga attivato da un enzima virale specifico spiega largamente la sua selettività di azione.
Il processo di fosforilazione (da aciclovir-monofosfato a trifosfato) è completato da chinasi cellulari. L’aciclovir-trifosfato inibisce competitivamente la DNA polimerasi virale e l’incorporazione di questo analogo nucleosidico nel DNA virale determina l’interruzione del processo di allungamento della catena di quest’ultimo con conseguente blocco della sintesi del DNA e della replicazione virale.
Effetti farmacodinamici
La resistenza all’aciclovir è normalmente dovuta ad una deficienza fenotipica della timidina chinasi che risulta in un virus che è svantaggiato nell’ospite naturale. La ridotta sensibilità all’aciclovir è stata descritta come il risultato di alterazioni minime della timidina chinasi virale o della DNA polimerasi virale. La virulenza di questi fenotipi varianti è simile a quella del virus selvaggio.
Un monitoraggio degli isolati clinici dell’HSV e VZV di pazienti sottoposti a terapia o in profilassi con aciclovir, ha rivelato che la riduzione della sensibilità virale all’aciclovir è estremamente rara negli ospiti immunocompetenti e si osserva solo infrequentemente nei pazienti gravemente immunocompromessi quali, ad esempio, i pazienti sottoposti a trapianto d’organo o midollo osseo, i pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie maligne ed i pazienti infettati dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
Studi clinici
Infezione da Varicella Zoster Virus
Zelitrex accelera la risoluzione del dolore: riduce la durata del dolore associato allo zoster e il numero di pazienti con dolore associato allo zoster inclusa nevralgia acuta e, nei pazienti con età superiore ai 50 anni, nevralgia post-erpetica. Zelitrex riduce il rischio di complicazioni oculari dello zoster oftalmico.
In genere la terapia endovenosa è considerata lo standard per il trattamento dello zoster dei pazienti immunocompromessi. Tuttavia, dati limitati indicano un beneficio clinico di valaciclovir nel trattamento dell’infezione da VZV (herpes zoster) in alcuni pazienti immunocompromessi inclusi quelli con tumore degli organi solidi, HIV, malattie autoimmuni, linfoma, leucemia e trapianti di cellule staminali.
Infezione da Herpes Simplex Virus
Valaciclovir per le infezioni oculari da HSV deve essere somministrato in accordo con le linee guida di trattamento applicabili.
Sono stati condotti studi con valaciclovir per il trattamento e la soppressione dell’herpes genitale in pazienti con infezione concomitante da HIV/HSV con una conta mediana di CD4 maggiore di
100 cellule/mm3. Valaciclovir 500 mg due volte al giorno è risultato superiore al dosaggio di 1000 mg una volta al giorno nella soppressione delle recidive sintomatiche. Valaciclovir 1000 mg due volte al giorno per il trattamento delle recidive, sulla durata di un episodio di herpes, era paragonabile a 200 mg di aciclovir per via orale cinque volte al giorno. Valaciclovir non è stato studiato nei pazienti con grave immunodeficienza.
L’efficacia di valaciclovir per il trattamento di altre infezioni cutanee da HSV è stata documentata. Valaciclovir ha dimostrato di essere efficace nel trattamento dell’herpes labiale, della mucosite dovuta a chemioterapia o radioterapia, della riattivazione dell’HSV da riaffioramento sul viso, dell’herpes gladiatorum. Sulla base dell’esperienza storica di aciclovir, sembra che valaciclovir sia efficace come aciclovir nel trattamento dell’eritema multiforme, dell’eczema erpetico e della paronichia erpetica.
Valaciclovir ha dimostrato di ridurre il rischio di trasmissione dell’herpes genitale negli adulti immunocompetenti se assunto come terapia soppressiva e combinato a rapporti sessuali protetti. Uno studio in doppio cieco, controllato con placebo è stato condotto in 1484 coppie di adulti immunocompetenti, eterossessuali, discordanti per la presenza o meno dell’infezione da HSV-2. I risultati hanno mostrato una riduzione significativa del rischio di trasmissione: 75% (acquisizione sintomatica dell’HSV-2), 50% (sieroconversione HSV-2) e 48% (acquisizione completa dell’HSV- 2) per valaciclovir in confronto al placebo. Tra i soggetti partecipanti ad un sotto-studio di diffusione virale valaciclovir ha ridotto in maniera significativa la diffusione del 73% in confronto al placebo (vedere paragrafo 4.4 per ulterìorì ìnformazìonì sulla rìduzìone della trasmìssìone).
Infezione da Cytomegalovirus (vedere paragrafo 4.4)
La profilassi da CMV con valaciclovir nei soggetti che ricevono un trapianto di organo solido (rene, cuore), riduce l’insorgenza di rigetto acuto di trapianto, le infezioni opportunistiche e altre infezioni erpetiche (HSV, VZV). Non esiste uno studio diretto di confronto verso valganciclovir per definire la gestione terapeutica ottimale nei pazienti con trapianto di organo solido.
Zelitrex compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zelitrex compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Zelitrex compresse rivestite con film
Assorbimento
Valaciclovir è un profarmaco di aciclovir. La biodisponibilità di aciclovir da valaciclovir è di circa 3,3-5,5 volte più grande di quella osservata storicamente per aciclovir orale. Dopo somministrazione orale, valaciclovir viene assorbito bene e rapidamente ed è pressoché totalmente convertito ad aciclovir e valina. Tale conversione è probabilmente mediata da un enzima isolato dal fegato umano noto come valaciclovir idrolasi. La biodisponibilità di aciclovir da una dose di
1000 mg di valaciclovir è del 54% e non viene ridotta dall’assunzione di cibo. La farmacocinetica di valaciclovir non è proporzionale alla dose. La velocità e l’entità dell’assorbimento diminuiscono con l’aumentare della dose, con un conseguente incremento meno che proporzionale nella Cmax oltre l’intervallo della dose terapeutica e una ridotta biodisponibilità alle dosi sopra i 500 mg. Le previsioni dei parametri farmacocinetici (PK) di aciclovir dopo somministrazione di singole dosi di 250-2000 mg di valaciclovir in soggetti volontari sani con funzionalità renale normale sono riportate di seguito.
| Aciclovir PK Parametro |
250 mg (N=15) |
500 mg (N=15) |
1000 mg (N=15) |
2000 mg (N=8) |
|
|---|---|---|---|---|---|
| Cmax | microgrammi/ml | 2,20 ± 0,38 | 3,37 ± 0,95 | 5,20 ± 1,92 | 8,30 ± 1,43 |
| Tmax | ore (h) | 0,75 (0,75–1,5) | 1,0 (0,75–2,5) | 2,0 (0,75–3,0) | 2,0 (1,5–3,0) |
|---|---|---|---|---|---|
| AUC | h.microgrammi/ml | 5,50 ± 0,82 | 11,1 ± 1,75 | 18,9 ± 4,51 | 29,5 ± 6,36 |
Cmax = concentrazione al picco; Tmax = tempo alla concentrazione al picco; AUC = area sotto la curva tempo-concentazione. I valori di Cmax e AUC indicano la media ± la deviazione standard. I valori di Tmax indicano la mediana e l’intervallo.
Le concentrazioni plasmatiche al picco del valaciclovir immodificato sono soltanto il 4% dei livelli al picco di aciclovir, si ottengono dopo un tempo mediano di 30-100 minuti dopo somministrazione della dose e sono al limite o sotto il limite della quantificazione, dopo 3 ore dall’assunzione. I profili di farmacocinetica del valaciclovir e dell’aciclovir sono simili sia dopo dosi singole che dopo dosi ripetute. L’herpes zoster e l’herpes simplex e l’infezione da HIV non alterano significativamente la farmacocinetica di valaciclovir e aciclovir dopo somministrazione orale di valaciclovir in confronto agli adulti sani. Nei soggetti con trapianto che ricevono valaciclovir 2000 mg 4 volte al giorno le concentrazioni al picco di aciclovir sono simili o maggiori di quelle presenti nei volontari sani che ricevono lo stesso dosaggio. Le AUC presumibili giornaliere sono sensibilmente più alte.
Distribuzione
Il legame del valaciclovir alle proteine plasmatiche è molto basso (15%). La penetrazione nel liquido cerebrospinale (CSF) determinata dal rapporto CSF/AUC plasmatica, è indipendente dalla funzionalità renale ed è stata di circa il 25% per aciclovir e il metabolita 8-OH-ACV e di circa il 2,5% per il metabolita CMMG.
Biotrasformazione
Eliminazione
Il valaciclovir viene principalmente eliminato nelle urine come aciclovir (più dell’80% della dose ritrovata) e come metabolita dell’aciclovir CMMG (circa il 14% della dose ritrovata). Il metabolita 8-OH-ACV è rilevabile solo in piccole quantità nelle urine (< 2% della dose ritrovata). Meno dell’1% della dose somministrata di valaciclovir è ritrovata nelle urine come farmaco immodificato. Nei pazienti con funzionalità renale normale l’emivita di eliminazione plasmatica di aciclovir sia dopo singola dose che dosi multiple di valaciclovir è di circa 3 ore.
Popolazioni speciali
Insufficienza renale
L’eliminazione di aciclovir è correlata alla funzionalità renale e l’esposizione all’aciclovir aumenterà
con l’incremento dell’insufficienza renale. In pazienti con malattia renale allo stadio finale, l’emivita media di eliminazione di aciclovir dopo somministrazione di valaciclovir è di circa 14 ore, rispetto a circa 3 ore nel caso di funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.2).
L’esposizione ad aciclovir e ai suoi metaboliti CMMG e 8-OH-ACV nel plasma e nel liquido cerebrospinale (CSF) è stata valutata allo steady-state dopo la somministrazione di dosi multiple di valaciclovir in 6 soggetti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina media
111 ml/min, intervallo 91-144 ml/min) trattati con 2000 mg ogni 6 ore e in 3 soggetti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina media 26 ml/min, intervallo 17-31 ml/min) trattati con 1500 mg ogni 12 ore. Nel plasma, così come nel liquido cerebrospinale, le concentrazioni di aciclovir e dei metaboliti CMMG e 8-OH-ACV sono state in media 2, 4 e 5-6 volte superiori, rispettivamente, nell’insufficienza renale grave rispetto alla funzionalità renale normale.
Insufficienza epatica
I dati di farmacocinetica indicano che l’insufficienza epatica diminuisce il tasso di trasformazione di valaciclovir in aciclovir ma non la totale trasformazione. L’emivita di aciclovir non è interessata.
Donne in gravidanza
Uno studio di farmacocinetica di valaciclovir e aciclovir condotto durante l’ultima fase della gravidanza indica che la gravidanza non ha effetti sulla farmacocinetica di valaciclovir.
Trasferimento nel latte materno
Dopo somministrazione di una dose orale di 500 mg di valaciclovir le concentrazioni al picco di aciclovir Cmax raggiunte nel latte materno avevano un intervallo di valori da 0,5 a 2,3 volte le corrispondenti concentrazioni sieriche materne di aciclovir. La concentrazione media di aciclovir nel latte materno è stata di 2,24 microgrammi/ml (9,95 micromoli/l). Con un dosaggio materno di 500 mg di valaciclovir due volte al giorno, questo livello potrebbe esporre un neonato allattato al seno ad un dosaggio orale giornaliero di aciclovir di circa 0,61mg/kg/die. L’emivita di eliminazione di aciclovir dal latte materno era simile a quella dal siero. Valaciclovir immodificato non è stato ritrovato nel siero materno, nel latte materno o nell’urina del bambino.
Zelitrex compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Zelitrex compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zelitrex compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Zelitrex compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di
safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Valaciclovir non ha effetto sulla fertilità nei ratti maschi o femmine trattati per via orale.
Valaciclovir non è risultato teratogeno nei ratti o nei conigli. Valaciclovir viene quasi completamente metabolizzato in aciclovir. La somministrazione sottocutanea di aciclovir in test internazionalmente accettati non ha prodotto effetti teratogeni nei ratti e nei conigli. In ulteriori studi nei ratti sono state osservate anomalie fetali e tossicità materna a dosi sottocutanee che determinavano livelli plasmatici di aciclovir di 100 microgrammi/ml (più di 10 volte maggiore della dose singola di 2000 mg di valaciclovir nell’uomo con funzionalità renale normale).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Zelitrex compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zelitrex compresse rivestite con film
Zelitrex compresse rivestite con film: interazioni
La somministrazione concomitante di valaciclovir con medicinali nefrotossici deve essere effettuata con cautela, specialmente nei soggetti con funzionalità renale compromessa e richiede un controllo regolare della funzionalità renale. Questo riguarda la somministrazione concomitante di aminoglicosidi, composti a base di platino, mezzi di contrasto iodinati, metotrexato, pentamidina, foscarnet, ciclosporina e tracolimus.
Aciclovir viene eliminato immodificato principalmente nelle urine attraverso la secrezione tubulare renale attiva. Dopo somministrazione di 1000 mg di valaciclovir, la cimetidina e il probenecid riducono la clearance renale di aciclovir e aumentano l’AUC di aciclovir di circa il 25% e 45% rispettivamente, mediante l’inibizione della secrezione renale attiva di aciclovir. Cimetidina e probenecid assunti insieme a valaciclovir aumentano l’AUC di aciclovir di circa il 65%. Altri medicinali (incluso ad esempio tenofovir) somministrati in concomitanza, che competono con o inibiscono la secrezione tubulare attiva, possono aumentare le concentrazioni di aciclovir mediante questo meccanismo. Allo stesso modo, la somministrazione di valaciclovir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di altre sostanze somministrate contemporaneamente.
Nei pazienti esposti a dosaggi maggiori di aciclovir dal valaciclovir (ad esempio ai dosaggi per il trattamento dello zoster o per la profilassi da CMV) si richiede cautela durante la somministrazione concomitante con farmaci che inibiscono la secrezione tubulare renale attiva.
Un aumento della AUC plasmatica di aciclovir e del metabolita inattivo del mofetil micofenolato, un agente immunosoppressore usato nei pazienti trapiantati, sono stati osservati quando i medicinali vengono somministrati in concomitanza. Nessun cambiamento nelle concentrazioni al picco o dell’AUC è stato osservato con la somministrazione concomitante di valaciclovir e mofetil micofenolato in volontari sani. Vi è una limitata esperienza clinica dell’impiego di tale associazione.
Zelitrex compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Zelitrex compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
La condizione clinica del paziente e il profilo delle reazioni avverse di Zelitrex devono essere tenuti in considerazione se si considera la capacità del paziente di guidare i veicoli e di usare macchinari. Ulteriori effetti dannosi su tali attività non possono essere previsti in base alla farmacologia del principio attivo.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco