Zemplar capsule molli (Paracalcitolo): sicurezza e modo d’azione
Zemplar capsule molli (Paracalcitolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Zemplar è indicato per la prevenzione ed il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario in pazienti adulti con insufficienza renale cronica (negli Stadi 3 e 4) e con insufficienza renale cronica allo stadio terminale (Stadio 5) sottoposti ad emodialisi o a dialisi peritoneale.
Zemplar capsule molli: come funziona?
Ma come funziona Zemplar capsule molli? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Zemplar capsule molli
Categoria farmaco-terapeutica: Agenti antiparatiroidei – codice ATC: H05BX02
Meccanismo d’Azione
Il paracalcitolo è un analogo sintetico del calcitriolo, la forma biologicamente attiva della vitamina D, con modifiche sulla catena laterale (D2) e sull’anello A (19-nor). A differenza del calcitriolo, il paracalcitolo è un attivatore selettivo del recettore della vitamina D (VDR). Il paracalcitolo stimola selettivamente i recettori della vitamina D a livello delle ghiandole paratiroidee senza provocare l’aumento dei recettori della vitamina D a livello intestinale e risulta meno attivo sul riassorbimento osseo. Il paracalcitolo stimola, inoltre, i recettori calcio-sensibili (CaSR) presenti a livello delle ghiandole paratiroidee. Di conseguenza, il paracalcitolo riduce i livelli di paratormone (PTH) inibendo la proliferazione delle paratiroidi e diminuendo la sintesi e la secrezione di PHT, con un impatto minimo sui livelli di calcio e fosforo; il paracalcitolo può agire direttamente sugli osteoblasti per preservare il volume osseo e migliorare le superfici di mineralizzazione. La correzione dei livelli alterati di paratormone, unitamente alla normalizzazione dell’omeostasi del calcio e del fosforo, può prevenire o curare la malattia ossea metabolica associata ad insufficienza renale cronica.
Efficacia Clinica Insufficienza Renale Cronica Stadio 3 e 4
L’endpoint primario relativo all’efficacia del farmaco di almeno due riduzioni consecutive >30 % rispetto al livello di iPTH basale è stato raggiunto dal 91% dei pazienti trattati con capsule di paracalcitolo e dal 13% dei pazienti trattati con placebo (p<0,001). La fosfatasi alcalina osso- specifica sierica e l’osteocalcina sierica sono risultate significativamente ridotte (p<0,001) nei pazienti trattati con capsule di paracalcitolo rispetto a quelli trattati con placebo, e ciò risulta associato alla correzione dell’elevato turnover osseo dovuto all’iperparatiroidismo secondario. Non è stato osservato alcun deterioramento dei parametri della funzionalità renale, del tasso di filtrazione glomerulare stimato (attraverso la formula
MDRD) e della creatinina sierica nei pazienti trattati con capsule di paracalcitolo rispetto ai pazienti trattati con placebo. In un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con capsule di paracalcitolo si è verificata una riduzione della proteinuria, come rilevato in base alle misurazioni effettuate con metodo semiquantitativo (dipstick), rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Insufficienza Renale Cronica Stadio 5
L’endpoint primario relativo all’efficacia del farmaco di almeno due riduzioni consecutive >30 % rispetto al livello di iPTH basale è stato raggiunto dall’88% dei pazienti trattati con capsule di paracalcitolo e dal 13% dei pazienti trattati con placebo (p <0,001).
Dati clinici raccolti su pazienti in età pediatrica in seguito a somministrazione di Zemplar soluzione iniettabile (per via endovenosa): La sicurezza e l’efficacia di Zemplar soluzione iniettabile sono state esaminate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, su 29 pazienti pediatrici, di età compresa tra i 5 ed i 19 anni affetti da insufficienza renale cronica allo stadio terminale sottoposti ad emodialisi. I sei pazienti più piccoli trattati con Zemplar soluzione iniettabile nel corso dello studio avevano un’età compresa tra i 5 ed i 12 anni. La dose iniziale di Zemplar soluzione iniettabile è stata di 0,04 mcg/kg 3 volte a settimana, se il livello sierico basale di paratormone intatto (iPTH) era <500 pg/ml, o di 0,08 mcg/kg 3 volte a settimana, se il livello sierico basale di paratormone intatto (iPTH) era ?500 pg/ml, rispettivamente. La dose di Zemplar soluzione iniettabile è stata aggiustata con incrementi pari a 0,04 mcg/kg in base ai livelli sierici di iPTH, di calcio, e di prodotto Ca x P. Il 67% dei pazienti trattati con Zemplar soluzione iniettabile ed il 14% dei pazienti trattati con placebo hanno completato lo studio. Nel 60% dei soggetti appartenenti al gruppo Zemplar soluzione iniettabile, sono state riscontrate 2 riduzioni consecutive del 30% del livello sierico di iPTH rispetto al basale, paragonato al 21% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con placebo. Nel 71% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con placebo, è stato necessario interrompere lo studio a causa di aumenti eccessivi dei livelli di iPTH. Nessun soggetto nè nel gruppo trattato con Zemplar soluzione iniettabile nè nel gruppo placebo, ha sviluppato ipercalcemia. Non sono disponibili dati sui pazienti di età inferiore ai 5 anni.
Zemplar capsule molli: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zemplar capsule molli, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Zemplar capsule molli
Assorbimento
Il paracalcitolo viene bene assorbito. Nei soggetti sani, a seguito della somministrazione orale di paracalcitolo pari a 0,24 mcg /kg, la biodisponibilità assoluta media è risultata pari ad approssimativamente il 72%; la concentrazione plasmatica massima (Cmax) è risultata pari a 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) a 3 ore e l’area sotto la curva del tempo di concentrazione (AUC0- ¥) è risultata pari a 5,25 ngÂ?h/ml (12,60 pmol•h/ml). La biodisponibilità assoluta media nei pazienti sottoposti ad emodialisi ed a dialisi peritoneale è risultata pari al 79% e all’86% rispettivamente con un limite massimo dell’intervallo di confidenza al 95% pari al 93 % e al 112%, rispettivamente. Uno studio di interazione alimentare eseguito su soggetti sani ha indicato che la Cmax e l’AUC0-∞ restano invariate quando il paracalcitolo viene somministrato contemporaneamente ad un pasto ad elevato contenuto di lipidi rispetto alla somministrazione a digiuno. Pertanto, Zemplar Capsule può essere assunto anche lontano dai pasti.
La Cmax e l’AUC0-∞ del paracalcitolo sono aumentate in maniera proporzionale nell’intervallo di dosi compreso tra 0,06 e 0,48 mcg/kg nei soggetti sani. In seguito a dosi multiple, nei soggetti sani che hanno assunto il farmaco giornalmente o tre volte a settimana, l’esposizione allo stato stazionario è stata raggiunta entro sette giorni.
Distribuzione
Il paracalcitolo si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (>99%). Il rapporto tra il paracalcitolo ematico e la concentrazione plasmatica del paracalcitolo ha raggiunto in media lo 0,54 nell’intervallo di concentrazione compreso tra 0,01 e 10 ng/ml (da 0,024 24 pmol/ml), il che indica che alle cellule ematiche si è associato un quantitativo di farmaco molto esiguo. Il volume di distribuzione medio apparente in seguito alla somministrazione di una dose pari a 0,24 mcg/kg di paracalcitolo nei soggetti sani è risultato pari a 34 litri.
Biotrasformazione
Dopo la somministrazione orale di una dose pari a 0,48 mcg/kg di ³H-paracalcitolo, il farmaco originario è stato estensivamente metabolizzato e solo circa il 2% della dose eliminata è stata ritrovata intatta nelle feci mentre nelle urine non è stato individuata alcuna traccia del farmaco originario. Circa il 70% della radioattività è stata eliminata nelle feci ed il 18% è stata ritrovata nelle urine. La maggior parte dell’esposizione sistemica è dovuta al farmaco originario. Due metaboliti minori del paracalcitolo sono stati individuati nel plasma umano. Un metabolita è stato identificato come 24(R)-idrossi paracalcitolo, mentre l’altro metabolita non è stato identificato. Il 24(R)-idrossi paracalcitolo risulta meno attivo del paracalcitolo in un modello di ratto in vivo di soppressione del paratormone.
Eliminazione
Nei soggetti sani, l’emivita media di eliminazione del paracalcitolo è pari a cinque-sette ore nell’intervallo di dosi studiato compreso tra 0,06 e 0,48 mcg/kg. Il grado di accumulo è risultato in linea con l’emivita e la frequenza della dose. Le sedute di emodialisi non hanno essenzialmente alcun effetto sull’eliminazione del paracalcitolo.
Popolazioni Speciali
Anziani
La farmacocinetica del paracalcitolo non è stata studiata nei pazienti di età superiore ai 65 anni.
Pediatrici
La farmacocinetica del paracalcitolo non è stata esaminata nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.
Genere
La farmacocinetica del paracalcitolo, in seguito alla somministrazione di dosi singole di farmaco comprese nell’intervallo di dosi che va da 0,06 a 0,48 mcg/kg, è risultata indipendente dal genere.
Insufficienza epatica
In uno studio eseguito somministrando Zemplar per via endovenosa, la disponibilità del paracalcitolo (0,24 mcg/kg) è stata messa a confronto nei pazienti affetti da insufficienza epatica lieve (n=5) e moderata (n=5) (in conformità al metodo Child-Pugh) e nei soggetti con funzionalità epatica normale (n=10). La farmacocinetica del paracalcitolo non legato è risultata simile in tutto l’intervallo di funzionalità epatica valutato in questo studio. Nei pazienti affetti da insufficienza epatica lieve o moderata, non sono necessari aggiustamenti della dose. L’influenza sulla farmacocinetica del paracalcitolo in presenza di insufficienza epatica grave non è stata valutata.
Insufficienza Renale
La farmacocinetica del paracalcitolo, in seguito a somministrazione di una dose singola del farmaco, è stata valutata in pazienti affetti da Insufficienza Renale Cronica stadio 3 o da danno renale moderato (n=15, GFR=36,9 – 59,1 ml/min/1,73 m²), da Insufficienza Renale Cronica stadio 4 o da danno renale severo (n=14, GFR=13,1 – 29,4 ml/min/1,73 m²) e da Insufficienza Renale Cronica stadio 5 o da malattia renale allo stadio terminale [n=14 in emodialisi (HD) e n=8 in dialisi peritoneale (PD)]. Analogamente all’1,25(OH)2 D3 endogeno, la farmacocinetica del paracalcitolo, in seguito alla somministrazione orale, è stata influenzata in maniera significativa dalla presenza di insufficienza renale, come dimostrato in Tabella 4. Rispetto ai soggetti sani, i pazienti affetti da Insufficienza Renale Cronica Stadio 3, 4, e 5 hanno evidenziato una diminuzione della CL/F ed un aumento dell’emivita.
Tabella 4. Confronto tra i Parametri Farmacocinetici Medi ± SD nei Pazienti affetti da Insufficienza Renale in Stadi Differenti rispetto ai Soggetti Sani
| Parametro Farmacocinetico | Soggetti Sani | Insufficienza Renale cronica stadio 3 | Insufficienza Renale cronica stadio 4 | Insufficienza Renale cronica stadio 5 | |
| Emodialisi | Dialisi Peritoneale | ||||
| n | 25 | 15 | 14 | 14 | 8 |
| Dose (mcg/kg) | 0,240 | 0,047 | 0,036 | 0,240 | 0,240 |
| CL/F (l/h) | 3,6 ± 1,0 | 1,8 ± 0,5 | 1,5 ± 0,4 | 1,8 ± 0,8 | 1,8 ± 0,8 |
| t½(h) | 5,9 ± 2,8 | 16,8 ± 2,6 | 19,7 ± 7,2 | 13,9 ± 5,1 | 17,7 ± 9,6 |
| fu 2(%) | 0,06 ± 0,01 | 0,06 ± 0,01 | 0,07 ± 0,02 | 0,09 ± 0,04 | 0,13 ± 0,08 |
| * Misurato alla concentrazione di paracalcitolo 15 nM. | |||||
In seguito alla somministrazione orale delle capsule di paracalcitolo, il profilo farmacocinetico del paracalcitolo in caso di Insufficienza Renale Cronica negli stadi 3-5 è risultato paragonabile. Pertanto, non sono necessari particolari aggiustamenti nella dose, diversi da quelli specificamente raccomandati (vedere paragrafo 4.2).
Zemplar capsule molli: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Zemplar capsule molli agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zemplar capsule molli è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Zemplar capsule molli: dati sulla sicurezza
I risultati più salienti emersi nel corso di studi di tossicità a dosi ripetute eseguiti nei roditori e nei cani sono generalmente attribuiti all’attività calcemica del paracalcitolo. Gli effetti che non sono risultati palesemente correlati all’ipercalcemia hanno incluso una diminuzione della conta dei globuli bianchi nei cani, l’insorgenza di atrofia del timo nei cani e la presenza di valori alterati del tempo di tromboplastina parziale attivata (aumentato nei cani, diminuito nei ratti). Nel corso degli studi clinici sul paracalcitolo, non sono state osservate modificazioni della Conta dei Globuli Bianchi.
È stato osservato che il paracalcitolo non influenza negativamente la fertilità dei ratti e che non ci sono evidenze di attività teratogena né nei ratti né nei conigli. Dosi elevate di altri preparati a base di vitamina D assunti nel corso della gravidanza negli animali hanno indotto teratogenesi. E’ stato dimostrato che il paracalcitolo è in grado di
influenzare negativamente la vitalità fetale e di promuovere un aumento significativo della mortalità peri- e post-natale dei ratti appena nati, quando è stato somministrato a dosi che sono risultate tossiche per la madre.
Nel corso di una serie di esami sulla tossicità genetica in vitro ed in vivo, è stato evidenziato che il paracalcitolo non possiede alcuna tossicità genetica potenziale.
Gli studi sulla cancerogenesi nei roditori non hanno indicato rischi particolari per l’uso umano.
Le dosi somministrate e/o le esposizioni sistemiche al paracalcitolo sono risultate lievemente più elevate delle dosi terapeutiche/esposizioni sistemiche (vedere paragrafo 4.2).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Zemplar capsule molli: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zemplar capsule molli
Zemplar capsule molli: interazioni
? è quasi raddoppiata. L’emivita media del paracalcitolo è risultata pari a 17,0 ore in presenza di ketoconazolo, rispetto all’emivita di 9,8 ore registrata quando il paracalcitolo è stato somministrato in monoterapia (vedere Paragrafo 4.4). I risultati di questo studio indicano che in seguito a somministrazione di paracalcitolo per via orale o endovenosa, è improbabile che l’ampliamento massimo dell’AUCINF del paracalcitolo, dovuto all’interazione farmacologica con il ketoconazolo, possa essere superiore al doppio.
Non sono stati eseguiti studi specifici di interazione. La tossicità indotta dalla digitale risulta potenziata dalla ipercalcemia imputabile a qualsiasi causa, quindi si deve usare la massima cautela in caso di pazienti sottoposti a terapia con il paracalcitolo che devono assumere in concomitanza anche la digitale.
I prodotti medicinali a base di fosfato o vitamina D-correlati non devono essere assunti in concomitanza al paracalcitolo in quanto si può verificare un aumento del rischio di ipercalcemia e si può manifestare un incremento del prodotto Ca x P (vedere paragrafo 4.4).
Alte dosi di preparazioni a base di calcio o di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di ipercalcemia.
I preparati a base di magnesio (ad esempio gli antiacidi) non devono essere assunti in concomitanza ai preparati a base di vitamina D poichè si può manifestare ipermagnesiemia.
I preparati a base di alluminio (ad esempio antiacidi, chelanti del fosforo) non devono essere somministrati in concomitanza a preparati a base di vitamina D in terapia cronica, in quanto si può verificare un aumento dei livelli ematici di alluminio e può manifestarsi tossicità ossea da alluminio.
I medicinali che riducono l’assorbimento intestinale di vitamine liposolubili, come la colestiramina, possono interferire con l’assorbimento di Zemplar capsule.
Zemplar capsule molli: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Zemplar capsule molli: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Zemplar altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco