Zepatier (Elbasvir + Grazoprevir): sicurezza e modo d’azione
Zepatier (Elbasvir + Grazoprevir) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
ZEPATIER è indicato per il trattamento dell’epatite C cronica (chronic hepatitis C, CHC) negli adulti (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).
Per l’attività specifica per il genotipo del virus dell’epatite C (HCV) vedere paragrafi 4.4 e 5.1.
Zepatier: come funziona?
Ma come funziona Zepatier? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Zepatier
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico; antivirale ad azione diretta.
Codice ATC: J05AX68.
Meccanismo d’azione
ZEPATIER combina due agenti antivirali ad azione diretta dotati di meccanismi d’azione distinti e di profili di resistenza non sovrapponibili allo scopo di agire sull’HCV a più livelli durante il ciclo di vita del virus.
Elbasvir è un inibitore dell’HCV NS5A, che è essenziale per la replicazione dell’RNA virale e l’assemblaggio del virione.
Grazoprevir è un inibitore della proteasi HCV NS3/4A che è necessaria per il clivaggio proteolitico della poliproteina codificata dall’HCV (nelle forme mature delle proteine NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) ed essenziale per la replicazione virale. In un saggio biochimico, grazoprevir ha inibito l’attività proteolitica degli enzimi proteasi NS3/4A ricombinanti dei genotipi HCV la, lb, 3 e 4a con valori IC50 compresi tra 4 e 690 pM.
Attività antivirale
I valori di EC50 di elbasvir e grazoprevir nei confronti di repliconi interi o chimerici codificanti l’NS5A o sequenze NS3 da sequenze di riferimento e isolati clinici sono riportati nella Tabella 5.
Tabella 5: Attività di elbasvir e grazoprevir in sequenze di riferimento GT1a, GT1b e GT4 e in isolati clinici in cellule contenenti repliconi
| Elbasvir | Grazoprevir | |
|---|---|---|
| Riferimento | EC50 nM | |
| GT1a (H77) | 0,004 | 0,4 |
| GT1b (con 1) | 0,003 | 0,5 |
| GT4 (ED43) | 0,0003 | 0,3 |
| Isolati clinici | Valore mediano di EC50 (range) nM | |
| GT1a | 0,005 (0,003 – 0,009)a | 0,8 (0,4 – 5,1)d |
| GT1b | 0,009 (0,005 – 0,01)b | 0,3 (0,2 – 5,9)e |
| GT4 | 0,0007 (0,0002 – 34)c | 0,2 (0,11 – 0,33)a |
| Numero di isolati testati: a=5, b=4, c=14, d=10, e=9 | ||
Resistenza
In coltura cellulare
Repliconi HCV con ridotta sensibilità a elbasvir e grazoprevir sono stati selezionati in colture cellulari per i genotipi la, lb e 4.
Per elbasvir, nei repliconi HCV di genotipo 1a, singole sostituzioni Q30D/E/H/R, L31M/V e Y93C/H/N nell’NS5A hanno ridotto l’attività antivirale di elbasvir da 6 a 2.000 volte. Nei repliconi di genotipo 1b, singole sostituzioni L31F e Y93H nell’NS5A hanno ridotto l’attività antivirale di elbasvir di 17 volte. Nei repliconi di genotipo 4, singole sostituzioni L30S, M31V e Y93H nell’NS5A hanno ridotto l’attività antivirale di elbasvir da 3 a 23 volte. In generale, nei repliconi HCV di genotipo 1a, lb o 4, le combinazioni di sostituzioni associate a resistenza a elbasvir hanno ridotto ulteriormente l’attività antivirale di elbasvir.
Per grazoprevir, nei repliconi HCV di genotipo 1a, singole sostituzioni D168A/E/G/S/V nell’NS3 hanno ridotto l’attività antivirale di grazoprevir da 2 a 81 volte. Nei repliconi di genotipo 1b, singole sostituzioni F43S, A156S/T/V e D168A/G/V nell’NS3 hanno ridotto l’attività antivirale di grazoprevir da 3 a 375 volte. Nei repliconi di genotipo 4, singole sostituzioni D168A/V nell’NS3 hanno ridotto l’attività antivirale di grazoprevir da 110 a 320 volte. In generale, nei repliconi HCV di genotipo 1a, lb o 4, le combinazioni di sostituzioni associate a resistenza a grazoprevir hanno ridotto ulteriormente l’attività antivirale di grazoprevir.
Negli studi clinici
In un’analisi aggregata su soggetti trattati con regimi a base di elbasvir/grazoprevir o elbasvir + grazoprevir con o senza ribavirina in studi clinici di fase II e III sono state condotte analisi di resistenza per 50 soggetti che avevano avuto un fallimento virologico e per i quali erano disponibili dati di sequenza (6 soggetti con fallimento virologico in corso di trattamento, 44 con recidiva post-trattamento).
Le sostituzioni emerse con il trattamento e osservate nelle popolazioni virali di questi soggetti sulla base dei genotipi sono illustrate nella Tabella 6. Le sostituzioni emerse con il trattamento sono state rilevate in entrambi i bersagli farmacologici per l’HCV in 23/37 (62 %) soggetti con genotipo 1a, 1/8 (13 %) soggetti con genotipo 1b e 2/5 (40 %) soggetti con genotipo 4.
Tabella 6: Sostituzioni aminoacidiche emerse con il trattamento nell’analisi aggregata di regimi contenenti ZEPATIER con e senza ribavirina in studi clinici di fase II e di fase III
*Le sequenze di riferimento per NS5A a livello dell’aminoacido 28 sono M (genotipo 1a) e L (genotipo 1b e genotipo 4a e 4d).
†Le sequenze di riferimento per NS5A a livello dell’aminoacido 31 sono L (genotipo 1a e genotipo 1b) e M (genotipo 4a e 4d).
‡Le sequenze di riferimento per NS5A a livello dell’aminoacido 58 sono H (genotipo 1a) e P (genotipo 1b e genotipo 4a e 4d).
Resistenza crociata
Elbasvir è attivo in vitro contro le seguenti sostituzioni nell’NS5A: M28V e Q30L per il genotipo 1a, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C per il genotipo 1b e M31V per il genotipo 4, che conferiscono resistenza ad altri inibitori di NS5A. In generale, altre sostituzioni nell’NS5A che conferiscono resistenza agli inibitori di NS5A possono anche conferire resistenza a elbasvir. Le sostituzioni nell’NS5A che conferiscono resistenza a elbasvir possono ridurre l’attività antivirale di altri inibitori di NS5A.
Grazoprevir è attivo in vitro contro le seguenti sostituzioni nell’NS3 per il genotipo 1a che conferiscono resistenza ad altri inibitori della proteasi NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V.
Grazoprevir è attivo in vitro contro le seguenti sostituzioni nell’NS3 per il genotipo 1b che conferiscono resistenza ad altri inibitori della proteasi NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Alcune sostituzioni nell’NS3 a livello di A156 e D168 conferiscono una diminuita attività antivirale a grazoprevir come ad altri inibitori della proteasi NS3/4A.
Le sostituzioni associate a resistenza agli inibitori di NS5B non influiscono sull’attività di elbasvir o grazoprevir.
Persistenza delle sostituzioni associate a resistenza
La persistenza delle sostituzioni aminoacidiche nell’NS5A e nell’NS3 emerse con il trattamento con elbasvir e grazoprevir, rispettivamente, è stata valutata nell’ambito di studi di fase II e III in soggetti con infezione di genotipo 1 i cui virus avevano una sostituzione associata a resistenza emersa con il trattamento a livello del bersaglio farmacologico e per i quali si disponeva di dati almeno fino alla settimana 24 post-trattamento usando il sequenziamento di popolazione (o Sanger).
Le popolazioni virali con sostituzioni nell’NS5A associate a resistenza emerse con il trattamento sono state generalmente più persistenti rispetto alle sostituzioni nell’NS3 associate a resistenza. Nei soggetti con infezione di genotipo 1a, le sostituzioni nell’NS5A associate a resistenza persistevano a livelli rilevabili alla settimana 12 di follow-up nel 95% (35/37) dei soggetti e nel 100% (9/9) dei soggetti per i quali erano disponibili dati alla settimana 24 di follow-up. Nei soggetti con infezione di genotipo 1b, le sostituzioni nell’NS5A associate a resistenza persistevano a livelli rilevabili nel 100% (7/7) dei soggetti alla settimana 12 di follow-up e nel 100% (3/3) dei soggetti per i quali erano disponibili dati alla settimana 24 di follow-up.
Nei soggetti con infezione di genotipo 1a, le sostituzioni nell’NS3 associate a resistenza persistevano a livelli rilevabili alla settimana 24 di follow-up nel 31% (4/13) dei soggetti. Nei soggetti con infezione di genotipo 1b, le sostituzioni nell’NS3 associate a resistenza persistevano a livelli rilevabili alla settimana 24 di follow-up nel 50% (1/2) dei soggetti.
A causa del numero limitato di soggetti con infezione di genotipo 4 con sostituzioni nell’NS5A e nell’NS3 associate a resistenza emerse con il trattamento, in questo genotipo non è stato possibile stabilire le tendenze di persistenza delle sostituzioni emerse con il trattamento.
L’impatto clinico a lungo termine dell’emergenza o della persistenza di virus contenenti sostituzioni associate a resistenza a ZEPATIER non è noto.
Effetto dei polimorfismi di HCV al basale sulla risposta al trattamento
In analisi aggregate su soggetti che avevano ottenuto una SVR12 o che presentavano i criteri di fallimento virologico, sono state valutate la prevalenza e l’impatto di polimorfismi di NS5A (inclusi L/M28T/A, R/Q30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D e Y93C/H/N) e di polimorfismi di NS3 (sostituzioni nelle posizioni 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 e 175) che conferiscono una riduzione superiore a 5 volte dell’attività antivirale in vitro rispettivamente di elbasvir e grazoprevir. Le differenze osservate nella risposta al trattamento per regime di trattamento in specifiche popolazioni di pazienti in presenza o in assenza di polimorfismi di NS5A o di NS3 al basale sono riassunte nella Tabella 7.
Tabella 7: SVR nei soggetti con infezione GT1a, GT1b o GT4 con esperienza di trattamento con presenza di polimorfismi di NS5A o di NS3 al basale
Efficacia e sicurezza clinica La sicurezza e l’efficacia di elbasvir/grazoprevir (co-somministrati come una combinazione a dose fissa; EBR/GZR) o elbasvir + grazoprevir (co-somministrati come agenti singoli; EBR + GZR) sono state valutate in 8 studi clinici su circa 2.000 soggetti (vedere Tabella 8).
Tabella 8: Studi condotti con ZEPATIER
| Studio | Popolazione | Bracci dello studio e durata(numero di soggetti trattati) | Ulteriori dettagli sullo studio |
|---|---|---|---|
| C-EDGE TN (in doppio cieco) | GT 1, 4, 6 TN con o senza cirrosi | • EBR/GZR* per 12 settimane (N=316) | Studio controllato con placebo in cui i soggetti sono stati randomizzati secondo un rapporto 3:1 a: EBR/GZR per 12 settimane (gruppo di trattamento immediato [ITG]) o placebo per 12 settimane seguito da trattamento in aperto con EBR/GZR per 12 settimane (gruppo di trattamento differito [DTG]). |
| • Placebo per 12 settimane (N=105) | |||
| C-EDGE COINFECTION (in aperto) | GT 1, 4, 6 TN con o senza cirrosi Co-infezione da HCV/HIV-1 | • EBR/GZR per 12 settimane (N=218) | |
| C-SURFER (in doppio cieco) | GT 1 TN o TE con o senza cirrosi Malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD) | • EBR* + GZR* per 12 settimane (N=122) | Studio controllato con placebo su soggetti con CKD di stadio 4 (eGFR 15-29 mL/min/1,73 m²) o di stadio 5 (eGFR < 15 mL/min/1,73 m²), inclusi soggetti in emodialisi. I soggetti sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 a uno dei seguenti gruppi di trattamento: EBR + GZR per 12 settimane (ITG) o placebo per 12 settimane seguito da trattamento in aperto con EBR/GZR per 12 settimane (DTG). Inoltre, 11 soggetti hanno ricevuto EBR + GZR in aperto per 12 settimane (braccio PK intensivo). |
| • Placebo per 12 settimane (N=113) | |||
| C-WORTHY (in aperto) | GT 1, 3 TN con o senza cirrosi TE non responder con o senza cirrosi TN con co-infezione da HCV/HIV-1 senza cirrosi | • EBR* + GZR* per 8, 12 o 18 settimane (N=31, 136 e 63, rispettivamente) | Studio a bracci multipli, a stadi multipli. I soggetti con infezione di GT lb senza cirrosi sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con EBR + GZR con o senza RBV per 8 settimane. I soggetti TN con infezione di GT 3 senza cirrosi sono stati randomizzati al trattamento con EBR + GZR con RBV per 12 o 18 settimane. I soggetti TN con infezione di GT 1 con o senza cirrosi (con o senza co-infezione da HCV/HIV-1) o che erano non responder a peg-IFN + RBV sono stati randomizzati al trattamento con EBR + GZR con o senza RBV per 8, 12 o 18 settimane. |
| • EBR* + GZR* + RBV† per 8, 12 o 18 settimane (N=60, 152 e 65, rispettivamente) | |||
| C-SCAPE (in aperto) | GT 4, 6 TN senza cirrosi | • EBR* + GZR* per 12 settimane (N=14) | I soggetti sono stati randomizzati ai bracci dello studio secondo un rapporto 1:1. |
| • EBR* + GZR* + RBV† per 12 settimane (N=14) | |||
| C-EDGE TE (in aperto) | GT 1, 4, 6 TE con o senza cirrosi e con o senza co-infezione da HCV/HIV-1 | • EBR/GZR per 12 o 16 settimane (N=105 e 105, rispettivamente) | I soggetti sono stati randomizzati ai bracci dello studio secondo un rapporto 1:1:1:1. |
| • EBR/GZR + RBV† per 12 o 16 settimane (N=104 e 106, rispettivamente) | |||
| C-SALVAGE (in aperto) | GT 1 TE con regime contenente inibitore della proteasi dell’HCV‡ con o senza cirrosi | • EBR* + GZR* + RBV† per 12 settimane (N=79) | I soggetti con esperienza di fallimento di terapia pregressa con boceprevir, simeprevir o telaprevir in associazione con peg-IFN + RBV sono stati trattati con EBR + GZR con RBV per 12 settimane. |
| C-EDGE COSTAR (doppio cieco) | GT 1, 4, 6 TN con o senza cirrosi Terapia con agonisti oppiacei | • EBR/GZR per 12 settimane (N=201) | Studio controllato con placebo in cui i soggetti sono stati randomizzati secondo un rapporto 2:1 al trattamento con EBR/GZR per 12 settimane (ITG) o con placebo per 12 settimane, seguito da trattamento in aperto con EBR/GZR per 12 settimane (DTG). I soggetti non sono stati esclusi o hanno interrotto lo studio in base ad un risultato positivo allo screening urinario per i farmaci. |
| • Placebo per 12 settimane (N=100) |
GT = genotipo
TN = naïve al trattamento
TE = con esperienza di trattamento (fallimento di trattamento precedente con interferone [IFN] o peginterferone alfa [peg-IFN] con o senza ribavirina (RBV) o intolleranza a terapia pregressa)
*EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = co-somministrati come una combinazione a dose fissa; EBR + GZR = co-somministrati come agenti singoli separati
† RBV è stata somministrata a una dose quotidiana totale di 800-1.400 mg in base al peso (vedere paragrafo 4.2)
‡ Fallimento di trattamento precedente con boceprevir, telaprevir o simeprevir in associazione a peg-IFN + RBV
L’endpoint primario in tutti gli studi consisteva nella risposta virologica sostenuta (sustained virologic response, SVR), intesa come valori di HCV RNA al di sotto del limite inferiore di quantificazione (LLOQ: HCV RNA di 15 UI/mL eccetto negli studi C-WORTHY e C-SCAPE [HCV RNA di 25 UI/mL]) a 12 settimane dopo la fine del trattamento (SVR 12).
Negli altri soggetti con infezione di genotipo 1b/1, l’età mediana era di 55 anni (range: da 22 a 82); il 61 % era di sesso maschile; il 60 % era di razza bianca; il 20 % era di razza nera o afroamericana; il 6 % era di razza ispanica o latina; l’82 % era costituito da soggetti naïve al trattamento; il 18 % era costituito da soggetti con esperienza di trattamento; l’indice di massa corporea medio era di 26 kg/m²; il 64 % aveva livelli di HCV RNA al basale superiori a 800.000 UI/mL; il 22% era affetto da cirrosi; il 71 % aveva alleli IL28B non C/C (CT o TT); il 18% aveva una co-infezione da HCV/HIV-1.
I risultati del trattamento nei soggetti con infezione di genotipo 1b trattati con elbasvir/grazoprevir per 12 settimane sono riportati nella Tabella 9.
Tabella 9: SVR in soggetti¶ con infezione di genotipo 1b†
| Caratteristiche al basale | SVR |
|---|---|
| EBR con GZR per 12 settimane (N=312) | |
| SVR complessiva | 96% (301/312) |
| Risultati nei soggetti senza SVR | |
| Fallimento virologico durante il trattamento* | 0% (0/312) |
| Recidiva | 1% (4/312) |
| Altro‡ | 2% (7/312) |
| SVR in base allo stato cirrotico | |
| Non-cirrotico | 95% (232/243) |
| Cirrotico | 100% (69/69) |
† Include quattro soggetti con infezione di genotipo 1 di sottotipi diversi da la o lb.
¶Include soggetti degli studi C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY e C-SURFER.
*Include soggetti con breakthrough virologico.
‡Altro include i soggetti che hanno interrotto per evento avverso, i soggetti persi al follow-up o i soggetti ritiratisi.
Nei soggetti con infezione di genotipo 1a, l’età mediana era di 54 anni (range: da 19 a 76); il 71 % era di sesso maschile; il 71 % era di razza bianca; il 22 % era di razza nera o afroamericana; il 9 % era di razza ispanica o latina; il 74 % era costituito da soggetti naïve al trattamento; il 26% era costituito da soggetti con esperienza di trattamento; l’indice di massa corporea medio era di 27 kg/m²; il 75 % aveva livelli di HCV RNA al basale superiori a 800.000 UI/mL; il 23% era affetto da cirrosi; il 72 % aveva alleli IL28B non C/C (CT o TT); il 30 % aveva una co-infezione da HCV/HIV-1.
I risultati del trattamento nei soggetti con infezione di genotipo 1a trattati con elbasvir/grazoprevir per 12 settimane o elbasvir/grazoprevir con ribavirina per 16 settimane sono riportati nella Tabella 10.
Tabella 10: SVR in soggetti¶ con infezione di genotipo 1°
| Caratteristiche al basale | SVR | |
|---|---|---|
| EBR con GZR12 settimaneN=519 | EBR con GZR + RBV16 settimaneN=58 | |
| SVR complessiva | 93% (483/519) | 95% (55/58) |
| Risultati nei soggetti senza SVR | ||
| Fallimento virologico durante il trattamento* | 1% (3/519) | 0% (0/58) |
| Recidiva | 4% (23/519) | 0% (0/58) |
| Altro‡ | 2% (10/519) | 5% (3/58) |
| SVR in base allo stato cirrotico | ||
| Non-cirrotico | 93% (379/408) | 92% (33/36) |
| Cirrotico | 94% (104/111) | 100% (22/22) |
| SVR per presenza al basale di polimorfismi di NS5A associati a resistenza†, § | ||
| Assente | 97% (464/476) | 100% (51/51) |
| Presente | 53% (16/30) | 100% (4/4) |
| SVR per HCV RNA al basale | ||
| ≤ 800.000 UI/mL | 98% (135/138) | 100% (9/9) |
| > 800.000 UI/mL | 91% (348/381) | 94% (46/49) |
¶ Include soggetti degli studi C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY e C-SURFER.
*Include soggetti con breakthrough virologico.
‡Altro include i soggetti che hanno interrotto per evento avverso, i soggetti persi al follow-up o i soggetti ritiratisi.
†Include soggetti con dati di sequenziamento al basale e che avevano ottenuto una SVR 12 o che presentavano i criteri di fallimento virologico.
Nei soggetti con infezione di genotipo 4, l’età mediana era di 51 anni (range: da 28 a 75); il 66 % era di sesso maschile; l’88 % era di razza bianca; l’8 % era di razza nera o afroamericana; l’11 % era di razza ispanica o latina; il 77 % era costituito da soggetti naïve al trattamento; il 23 % era costituito da soggetti con esperienza di trattamento; l’indice di massa corporea medio era di 25 kg/m²; il 56 % aveva livelli di HCV RNA al basale superiori a 800.000 UI/mL; il 22 % era affetto da cirrosi; il 73 % aveva alleli IL28B non C/C (CT o TT); il 40 % aveva una co-infezione da HCV/HIV-1.
I risultati del trattamento nei soggetti con infezione di genotipo 4 trattati con elbasvir/grazoprevir per 12 settimane o elbasvir/grazoprevir con ribavirina per 16 settimane sono riportati nella Tabella 11.
Tabella 11: SVR in soggetti¶ con infezione di genotipo 4
| Caratteristiche al basale | SVR | |
|---|---|---|
| EBR con GZR12 settimaneN=65 | EBR con GZR + RBV16 settimaneN=8 | |
| SVR complessiva | 94% (61/65) | 100% (8/8) |
| Risultati nei soggetti senza SVR | ||
| Fallimento virologico durante il trattamento* | 0% (0/65) | 0% (0/8) |
| Recidiva† | 3% (2/65) | 0% (0/8) |
| Altro‡ | 3% (2/65) | 0% (0/8) |
| SVR in base allo stato cirrotico | ||
| Non-cirrotico§ | 96% (51/53) | 100% (4/4) |
| Cirrotico | 83% (10/12) | 100% (4/4) |
| SVR per HCV RNA al basale | ||
| ≤ 800.000 UI/mL‡ | 93% (27/29) | 100% (3/3) |
| > 800.000 UI/mL† | 94% (34/36) | 100% (5/5) |
¶ Include soggetti degli studi C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE e C-SCAPE.
*Include soggetti con breakthrough virologico.
†Entrambi i soggetti con recidiva avevano al basale livelli di HCV RNA > 800.000 UI/mL.
‡Entrambi i soggetti che non avevano ottenuto una SVR per ragioni diverse dal fallimento virologico avevano al basale livelli di HCV RNA ≤ 800.000 UI/mL.
§Include 1 soggetto con stato cirrotico "non noto" nel C-SCAPE.
Studio clinico in soggetti con malattia renale cronica in stadio avanzato con infezione da CHC di genotipo 1
Nello studio C-SURFER, una SVR complessiva è stata ottenuta nel 94 % (115/122) dei soggetti trattati con EBR + GZR per 12 settimane.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con ZEPATIER in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’epatite C cronica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Zepatier: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zepatier, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Zepatier
Assorbimento
A seguito della somministrazione di elbasvir/grazoprevir a soggetti con infezione da HCV, le concentrazioni plasmatiche di picco di elbasvir sono raggiunte a un Tmax mediano di 3 ore (range da 3 a 6 ore); le concentrazioni plasmatiche di picco di grazoprevir sono raggiunte a un Tmax mediano di
2 ore (range da 30 minuti a 3 ore). Si stima che la biodisponibilità assoluta di elbasvir sia del 32 %. La biodisponibilità assoluta di grazoprevir era compresa nel range 15 – 27 % dopo una dose singola da 200 mg, e nel range 20 – 40 % dopo dosi multiple da 200 mg.
Rispetto a quanto osservato in condizioni di digiuno, la somministrazione di una dose singola di elbasvir/grazoprevir con un pasto ad elevato contenuto lipidico (900 kcal, 500 kcal da lipidi) in soggetti sani ha determinato una riduzione dell’AUC0-inf e della Cmax di elbasvir rispettivamente dell’11 % e del 15 % circa, e un aumento dell’AUC0-inf e della Cmax di grazoprevir rispettivamente di
circa 1,5 volte e 2,8 volte. Tali differenze nell’esposizione a elbasvir e a grazoprevir non sono clinicamente rilevanti, pertanto elbasvir/grazoprevir può essere assunto con o senza cibo.
La farmacocinetica di elbasvir è simile nei soggetti sani e nei soggetti con infezione da HCV. Nei soggetti con infezione da HCV, le esposizioni a grazoprevir per via orale sono approssimativamente 2 volte superiori rispetto a quelle che si hanno nei soggetti sani. Sulla base di modelli di farmacocinetica di popolazione in soggetti non cirrotici con infezione da HCV, la media geometrica dell’AUC0-24 e della Cmax allo stato stazionario per elbasvir 50 mg è stata rispettivamente di
2.180 nM•h e 137 nM e la media geometrica dell’AUC0-24 e della Cmax allo stato stazionario per grazoprevir 100 mg è stata rispettivamente di 1.860 nM•h e 220 nM. A seguito della somministrazione di elbasvir/grazoprevir una volta al giorno a soggetti con infezione da HCV, elbasvir e grazoprevir hanno raggiunto lo stato stazionario approssimativamente entro 6 giorni.
Distribuzione
Elbasvir e grazoprevir sono legati in modo considerevole (> 99,9 % e per il 98,8 % rispettivamente) alle proteine plasmatiche umane. Elbasvir e grazoprevir si legano entrambi all’albumina sierica umana e all’?1-glicoproteina acida. Il legame alle proteine plasmatiche non è alterato in maniera significativa nei pazienti con compromissione epatica o renale.
Eliminazione
La media geometrica dell’emivita terminale apparente (media geometrica percentuale del coefficiente di variazione) è di circa 24 (24 %) ore con 50 mg di elbasvir e di circa 31 (34 %) ore con 100 mg di grazoprevir nei soggetti con infezione da HCV.
Metabolismo
Escrezione
La principale via di eliminazione di elbasvir e grazoprevir è quella fecale; la quasi totalità (> 90 %) della dose radiomarcata è stata rinvenuta nelle feci rispetto a < 1 % nelle urine.
Linearità/Non linearità
La farmacocinetica di elbasvir è risultata approssimativamente proporzionale alla dose nel range
5-100 mg in monosomministrazione giornaliera. La farmacocinetica di grazoprevir è aumentata in maniera più che proporzionale alla dose nel range 10-800 mg in monosomministrazione giornaliera nei soggetti con infezione da HCV.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Compromissione renale
In soggetti senza infezione da HCV con compromissione renale severa (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2) che non erano in dialisi, i valori dell’AUC di elbasvir e grazoprevir erano aumentati rispettivamente dell’86 % e del 65 % rispetto ai soggetti senza infezione da HCV con una funzionalità renale nella norma (eGFR > 80 mL/min/1,73 m2). Nei soggetti senza infezione da HCV con compromissione renale severa dialisi-dipendente, i valori dell’AUC di elbasvir e grazoprevir erano immodificati rispetto ai soggetti con una funzionalità renale nella norma. Le concentrazioni di elbasvir non erano quantificabili nei campioni di dializzato. Meno dello 0,5 % di grazoprevir è stato rinvenuto nel dializzato durante una sessione di dialisi di 4 ore.
Nell’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su pazienti con infezione da HCV, le AUC di elbasvir e grazoprevir sono risultate più elevate nei pazienti dipendenti da dialisi nella misura del 25 % e del 10 %, rispettivamente, e nei pazienti non dipendenti da dialisi con compromissione renale severa nella misura del 46 % e del 40 %, rispettivamente, rispetto all’AUC di elbasvir e grazoprevir nei pazienti senza compromissione renale severa.
Compromissione epatica
In soggetti senza infezione da HCV con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A [CP-A], punteggio 5-6), l’AUC0-inf di elbasvir era ridotta del 40 % e l’AUC0-24 di grazoprevir allo stato stazionario risultava aumentata del 70 % rispetto ai soggetti sani abbinati.
In soggetti senza infezione da HCV con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B [CP-B], punteggio 7-9) e con compromissione epatica severa (Child-Pugh C [CP-C], punteggio 10-15), l’AUC di elbasvir era ridotta rispettivamente del 28 % e del 12 %, mentre l’AUC0-24 di grazoprevir allo stato stazionario risultava aumentata rispettivamente di 5 volte e di 12 volte rispetto ai soggetti sani abbinati (vedere paragrafì 4.2 e 4.3).
Le analisi di farmacocinetica di popolazione sui pazienti con infezione da HCV negli studi di fase II
e III hanno dimostrato che l’AUC0-24 di grazoprevir allo stato stazionario aumentava del 65 % circa nei pazienti con infezione da HCV con cirrosi compensata (tutti con CP-A) rispetto ai pazienti con infezione da HCV non cirrotici, mentre l’AUC di elbasvir allo stato stazionario era simile (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di elbasvir/grazoprevir nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).
Anziani
Nelle analisi di farmacocinetica di popolazione si stima che le AUC di elbasvir e grazoprevir siano più elevate rispettivamente nella misura del 16% e del 45% nei soggetti di età ? 65 anni rispetto ai soggettidi età inferiore a 65 anni. Tali variazioni non sono clinicamente rilevanti; pertanto, non è raccomandato un aggiustamento della dose di elbasvir/grazoprevir in base all’età (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Sesso
Nelle analisi di farmacocinetica di popolazione si stima che le AUC di elbasvir e grazoprevir siano più elevate rispettivamente nella misura del 50 % e del 30 % nei soggetti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile. Tali variazioni non sono clinicamente rilevanti; pertanto, non è raccomandato un aggiustamento della dose di elbasvir/grazoprevir in base al sesso (vedere paragrafo 4.4).
Peso/BMI
Nelle analisi di farmacocinetica di popolazione, il peso non ha influito sulla farmacocinetica di elbasvir. Si stima che l’AUC di grazoprevir sia più elevata nella misura del 15 % in un soggetto di 53 kg rispetto a un soggetto di 77 kg. Tale variazione non risulta clinicamente rilevante per grazoprevir. Non è pertanto raccomandato un aggiustamento della dose di elbasvir/grazoprevir sulla base del peso/BMI (vedere paragrafo 4.4).
Razza/etnia
Nelle analisi di farmacocinetica di popolazione, si stima che le AUC di elbasvir e grazoprevir siano più elevate rispettivamente nella misura del 15 % e del 50 % nei soggetti asiatici rispetto a quelli di
razza bianca. Le stime relative all’esposizione a elbasvir e grazoprevir sulla base della farmacocinetica di popolazione sono risultate comparabili nei soggetti di razza bianca e nei soggetti di razza nera/afroamericana. Tali variazioni non sono clinicamente rilevanti; pertanto, non è raccomandato un aggiustamento della dose di elbasvir/grazoprevir in base alla razza/etnia (vedere paragrafo 4.4).
Zepatier: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Zepatier agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zepatier è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Zepatier: dati sulla sicurezza
I dati non clinici rivelano l’assenza di rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo con grazoprevir o elbasvir. In studi non clinici sono stati osservati effetti soltanto con esposizioni considerate sufficientemente al di sopra dell’esposizione massima nell’uomo, indice di una rilevanza esigua per l’impiego clinico. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con grazoprevir ed elbasvir.
Sviluppo embriofetale e sviluppo post-natale
Elbasvir
Elbasvir è stato somministrato a ratti e conigli senza riscontrare effetti avversi sullo sviluppo embriofetale o post-natale fino alle dosi più elevate testate (rispettivamente circa 9 volte e 17 volte l’esposizione umana in ratti e conigli). È stato dimostrato che elbasvir attraversa la placenta nei ratti e nei conigli. Elbasvir era escreto nel latte dei ratti che allattavano a concentrazioni pari a 4 volte le concentrazioni plasmatiche materne.
Grazoprevir
Grazoprevir è stato somministrato a ratti e conigli senza riscontrare effetti avversi sullo sviluppo embriofetale o post-natale fino alle dosi più elevate testate (rispettivamente circa 79 volte e 39 volte l’esposizione umana in ratti e conigli). È stato dimostrato che grazoprevir attraversa la placenta nei ratti e nei conigli.Grazoprevir era escreto nel latte dei ratti che allattavano a concentrazioni < 1 volta le concentrazioni plasmatiche materne.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Zepatier: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zepatier
Zepatier: interazioni
Potenziale effetto di altri medicinali su ZEPATIER
Non si può escludere che grazoprevir abbia il potenziale di essere un substrato della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP).
Potenziale effetto di ZEPATIER su altri medicinali
Elbasvir produce una minima inibizione sulla P-gp intestinale nell’uomo e non determina incrementi clinicamente rilevanti delle concentrazioni di digossina (un substrato della P-gp), con un aumento dell’11 % dell’AUC plasmatica. Grazoprevir non è un inibitore della P-gp sulla base dei dati in vitro.
Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K
Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poiché potrebbero verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con ZEPATIER.
Interazioni tra ZEPATIER e altri medicinali
La Tabella 2 fornisce un elenco delle interazioni farmacologiche dimostrate o potenziali. Una freccia verso l’alto "↑" o verso il basso "↓" indica una variazione nell’esposizione che richiede monitoraggio o un aggiustamento della dose di quel medicinale o indica che la co-somministrazione non è raccomandata o è controindicata. Una freccia orizzontale "↔" indica l’assenza di variazioni clinicamente rilevanti.
Le interazioni farmacologiche descritte si basano sui risultati ottenuti da studi condotti con ZEPATIER o elbasvir (EBR) e grazoprevir (GZR) usati singolarmente oppure rappresentano interazioni farmacologiche che possono verificarsi con l’uso di elbasvir o grazoprevir. La tabella non è da intendersi esaustiva.
Tabella 2: Interazioni e raccomandazioni posologiche con altri medicinali
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Zepatier: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Zepatier: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non è probabile che ZEPATIER (somministrato da solo o in associazione con ribavirina) abbia un effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. I pazienti devono essere informati del fatto che è stato riportato affaticamento durante il trattamento con ZEPATIER (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco