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Zerbaxa: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Zerbaxa (Ceftolozano Solfato+tazobactam Sodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Zerbaxa è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti (vedere paragrafo 5.1): Infezioni intra-addominali complicate (vedere paragrafo 4.4); Pielonefrite acuta; Infezioni complicate del tratto urinario (vedere paragrafo 4.4). Devono essere considerate le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Zerbaxa: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Zerbaxa? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zerbaxa: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, altre cefalosporine e penemi, codice ATC: J01DI54.

Meccanismo d’azione

Ceftolozano appartiene alla classe di antimicrobici delle cefalosporine. Ceftolozano esercita un’attività battericida legandosi a importanti proteine leganti la penicillina (PBP), con conseguente inibizione della sintesi della parete cellulare batterica e successiva morte della cellula.

Tazobactam è un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline. È un inibitore di molte beta- lattamasi di classe molecolare A, compresi gli enzimi CTX-M, SHV e TEM. Vedi sotto.

Meccanismo di resistenza

I meccanismi di resistenza batterica a ceftolozano/tazobactam comprendono:

Produzione di beta-lattamasi che possono idrolizzare il ceftolozano e che non sono inibite dal tazobactam (vedì sotto)

Modificazione delle PBP

Tazobactam non inibisce tutti gli enzimi della classe A.

Inoltre tazobactam non inibisce i seguenti tipi di beta-lattamasi:

Enzimi AmpC (prodotti dalle Enterobacteriaceae)

Carbapenemasi a serina (ad es.,

Klebsiella pneumoniae produttrice di carbapenemasi [KPC])

Metallo-beta-lattamasi (ad es., New Delhi metallo-beta-lattamasi [NDM])

Beta-lattamasi della classe D di Ambler (OXA-carbapenemasi) Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche

Per ceftolozano il tempo che la concentrazione plasmatica supera la concentrazione minima inibente di ceftolozano per l’organismo infettante è stato dimostrato che è il migliore predittore di efficacia nei modelli animali di infezione.

Per tazobactam il PD index associato all’efficacia è stato determinato come percentuale dell’intervallo di dose durante il quale la concentrazione plasmatica di tazobactam supera un valore soglia (%T>soglia). La concentrazione soglia richiesta dipende dall’organismo e dal quantitativo e dal tipo di β-lattamasi prodotte.

Breakpoint dei test di sensibilità

I breakpoint delle concentrazioni minime inibenti stabiliti dal Comitato europeo sui test di sensibilità antimicrobica (EUCAST) sono i seguenti:

Concentrazioni minime inibenti (mg/L)
Patogeno Sensibile Resistente
Enterobacteriaceae ≤ 1 > 1
P. aeruginosa ≤ 4 > 4

Efficacia clinica nei confronti di patogeni specifici

L’efficacia è stata dimostrata in studi clinici nei confronti dei patogeni elencati sotto ogni indicazione risultati sensibili a Zerbaxa in vitro:

Infezioni intra-addominali complicate

Batteri Gram-negativi Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa

Batteri Gram-positivi Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius

Infezioni complicate del tratto urinario, inclusa la pielonefrite

Batteri Gram-negativi Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis

Non è stata stabilita l’efficacia clinica nei confronti dei seguenti patogeni, anche se gli studi in vitro suggerirebbero una sensibilità a Zerbaxa in assenza di meccanismi di resistenza acquisiti: Citrobacter freundii

Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia liquefacians Serratia marcescens

I dati in vitro indicano che le specie seguenti non sono sensibili a ceftolozano/tazobactam:

Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Enterococcus faecium

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Zerbaxa in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per le infezioni intra-addominali complicate e le infezioni complicate del tratto urinario (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zerbaxa, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zerbaxa

La Cmax e l’AUC di ceftolozano/tazobactam aumentano in modo approssimativamente proporzionale alla dose all’interno dell’intervallo di ceftolozano in dose singola da 250 mg a 3 g e dell’intervallo di tazobactam in dose singola da 500 mg a 1,5 g. Non si osserva un accumulo apprezzabile di ceftolozano/tazobactam dopo ripetute infusioni e.v. di 1 ora di 1 g/0,5 g di ceftolozano/tazobactam, somministrate ogni 8 ore per un periodo massimo di 10 giorni in adulti sani con funzionalità renale nella norma. L’emivita di eliminazione (t½) di ceftolozano è indipendente dalla dose.

Distribuzione

Il legame di ceftolozano e tazobactam alle proteine plasmatiche umane è basso (all’incirca dal 16% al 21% e 30% rispettivamente). Il volume medio di distribuzione (coefficiente di variazione CV%) allo steady-state di ceftolozano/tazobactam in uomini adulti sani (n = 51), dopo una dose e.v. singola di

1 g/0,5 g, è stato pari a 13,5 L (21%) e 18,2 L (25%) rispettivamente per ceftolozano e tazobactam, analogo al volume di liquido extracellulare.

Biotrasformazione

Ceftolozano viene eliminato nelle urine sotto forma di sostanza progenitrice immodificata e non sembra pertanto essere metabolizzato in misura apprezzabile. L’anello beta–lattamico di tazobactam viene idrolizzato per formare il metabolita M1 di tazobactam, inattivo dal punto di vista farmacologico.

Eliminazione

Ceftolozano, tazobactam e il metabolita M1 di tazobactam vengono eliminati per via renale. Dopo la somministrazione di una dose e.v. singola di 1 g/0,5 g di ceftolozano/tazobactam a uomini adulti sani, più del 95% di ceftolozano è stato escreto nelle urine come sostanza immodificata. Più dell’80% di tazobactam è stato escreto come composto immodificato, mentre il quantitativo rimanente è stato escreto come metabolita M1 di tazobactam. Dopo una dose singola di ceftolozano/tazobactam, la clearance renale di ceftolozano (3,41 – 6,69 L/h) è risultata simile alla clearance plasmatica (4,10 – 6,73 L/h) e simile alla velocità di filtrazione glomerulare per la frazione non legata, suggerendo che l’eliminazione di ceftolozano avviene per via renale mediante filtrazione glomerulare.

L’emivita di eliminazione terminale media di ceftolozano e tazobactam in adulti sani con funzionalità renale nella norma è rispettivamente di circa 3 ore e 1 ora.

Linearità/Non linearità

La Cmax e l’AUC di ceftolozano/tazobactam aumentano in misura proporzionale alla dose. I livelli plasmatici di ceftolozano/tazobactam non aumentano in misura apprezzabile dopo infusioni e.v. ripetute fino a 2,0 g/1,0 g, somministrate ogni 8 ore per un periodo massimo di 10 giorni in adulti sani con funzionalità renale nella norma. L’emivita di eliminazione (t½) di ceftolozano è indipendente dalla dose.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Ceftolozano/tazobactam e il metabolita M1 di tazobactam vengono eliminati per via renale.

La media geometrica dell’AUC normalizzata per la dose di ceftolozano è aumentata fino a 1,26 volte, 2,5 volte e 5 volte nei soggetti rispettivamente con lieve, moderata e severa compromissione renale, rispetto ai soggetti sani con funzionalità renale nella norma. La rispettiva media geometrica dell’AUC normalizzata per la dose di tazobactam è aumentata fino a circa 1,3 volte, 2 volte e 4 volte. Per mantenere esposizioni sistemiche simili a quelle dei soggetti con funzionalità renale nella norma è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).

Nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi, circa due terzi della dose di ceftolozano/tazobactam somministrata vengono eliminati per emodialisi. La dose raccomandata nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi è una dose di carico singola di

500 mg/250 mg di ceftolozano/tazobactam, seguita da una dose di mantenimento di 100 mg/50 mg di ceftolozano/tazobactam somministrata ogni 8 ore per il restante periodo di trattamento. Con l’emodialisi, la dose deve essere somministrata subito dopo il completamento della dialisi (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

Dato che ceftolozano/tazobactam non subisce un metabolismo epatico, non si prevede un effetto della compromissione epatica sulla clearance sistemica. Non è raccomandato un aggiustamento della dose per ceftolozano/tazobactam nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

In un’analisi farmacocinetica di popolazione per ceftolozano/tazobactam non è stata osservata una tendenza nell’esposizione clinicamente rilevante con riferimento all’età. Non è raccomandato un aggiustamento della dose di ceftolozano/tazobactam sulla base unicamente dell’età.

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Sesso

In un’analisi farmacocinetica di popolazione per ceftolozano/tazobactam non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’AUC per ceftolozano (116 uomini rispetto a 70 donne) e tazobactam (80 uomini rispetto a 50 donne). Non è raccomandato un aggiustamento della dose in base al sesso.

Etnia

In un’analisi farmacocinetica di popolazione per ceftolozano/tazobactam non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’AUC di ceftolozano/tazobactam nei pazienti caucasici (n = 156), rispetto a tutti gli altri gruppi etnici combinati (n = 30). Non si raccomanda un aggiustamento della dose in base alla razza.


Abbiamo visto come Zerbaxa agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zerbaxa è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zerbaxa: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute o genotossicità. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con ceftolozano/tazobactam.

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione per l’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.

Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali esposti a livelli analoghi a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono le seguenti: la somministrazione

di ceftolozano a femmine di ratto durante la gravidanza e l’allattamento è stata associata a una riduzione della risposta di allerta allo stimolo acustico nella prole maschile al 60° giorno post-natale, a dosi materne di 300 e 1.000 mg/kg/die. Una dose di 300 mg/kg/die nei ratti è stata associata a un valore di esposizione plasmatica a ceftolozano (AUC) circa equivalente al valore dell’AUC plasmatica di ceftolozano alla dose terapeutica umana.

Lo sviluppo peri/post-natale è risultato alterato (ridotto peso della prole, aumento della mortalità fetale e aumento della mortalità della prole), in concomitanza con tossicità materna, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam nel ratto.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Zerbaxa nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zerbaxa

Zerbaxa: interazioni

Sulla base degli studi in vitro e in vivo, non si prevedono interazioni farmacologiche significative tra ceftolozano/tazobactam e substrati, inibitori e induttori degli enzimi del citocromo P450 (CYP).

Gli studi in vitro hanno dimostrato che ceftolozano, tazobactam e il metabolita M1 di tazobactam non inibiscono CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 e non inducono CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche.

In vitro a concentrazioni plasmatiche terapeutiche, ceftolozano e tazobactam non sono risultati substrati per la P-gp o la BCRP e tazobactam non è risultato un substrato per OCT2. I dati in vitro indicano che ceftolozano non inibisce P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2-K, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche. In base ai dati

in vitro, né tazobactam né il metabolita M1 di tazobactam inibiscono P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 o trasportatori di BSEP, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche.

Tazobactam è un substrato per OAT1 e OAT3. In vitro, tazobactam ha inibito i trasportatori umani OAT1 e OAT3, con valori di IC50 rispettivamente di 118 e 147 mcg/mL. La somministrazione concomitante di ceftolozano/tazobactam con furosemide, un substrato di OAT1 e OAT3, in uno studio clinico non ha aumentato in misura significativa l’esposizione plasmatica a furosemide (rapporti delle medie geometriche di 0,83 e 0,87 rispettivamente per la Cmax e l’AUC). Tuttavia, i principi attivi che inibiscono OAT1 o OAT3 (ad es. probenecid) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di tazobactam.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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