Zerbaxa: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Zerbaxa (Ceftolozano Solfato + Tazobactam Sodico): sicurezza e modo d’azione

Zerbaxa (Ceftolozano Solfato + Tazobactam Sodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Zerbaxa è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti (vedere paragrafo 5.1):

Infezioni intra-addominali complicate (vedere paragrafo 4.4);

Pielonefrite acuta;

Infezioni complicate del tratto urinario (vedere paragrafo 4.4);

Polmonite acquisita in ospedale (HAP), inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica (VAP).

Devono essere considerate le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Zerbaxa: come funziona?

Ma come funziona Zerbaxa? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zerbaxa

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, altre cefalosporine e penemi, codice ATC: J01DI54.

Meccanismo d’azione

Ceftolozano appartiene alla classe di antimicrobici delle cefalosporine. Ceftolozano esercita un’attività battericida legandosi a importanti proteine leganti la penicillina (PBP), con conseguente inibizione della sintesi della parete cellulare batterica e successiva morte della cellula.

Tazobactam è un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline. È un inibitore di molte beta- lattamasi di classe molecolare A, compresi gli enzimi CTX-M, SHV e TEM. Vedi sotto.

Meccanismo di resistenza

I meccanismi di resistenza batterica a ceftolozano/tazobactam comprendono:

Produzione di beta-lattamasi che possono idrolizzare il ceftolozano e che non sono inibite dal tazobactam (vedì sotto)

Modificazione delle PBP

Tazobactam non inibisce tutti gli enzimi della classe A.

Inoltre tazobactam non inibisce i seguenti tipi di beta-lattamasi:

Enzimi AmpC (prodotti daEnterobacterales)

Carbapenemasi a serina (ad es.,

Klebsiella pneumoniae produttrice di carbapenemasi [KPC])

Metallo-beta-lattamasi (ad es., New Delhi metallo-beta-lattamasi [NDM])

Beta-lattamasi della classe D di Ambler (OXA-carbapenemasi) Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche

Per ceftolozano il tempo in cui la concentrazione plasmatica supera la concentrazione minima inibente di ceftolozano per l’organismo infettante è stato dimostrato essere il migliore predittore di efficacia nei modelli animali di infezione.

Per tazobactam il PD index associato all’efficacia è stato determinato come percentuale dell’intervallo di dose durante il quale la concentrazione plasmatica di tazobactam supera un valore soglia

(%T > soglia). Il tempo sopra una concentrazione soglia è stato determinato come il parametro che meglio predice l’efficacia di tazobactam in modelli non clinici in vitro e in vivo.

Breakpoint dei test di sensibilità

I breakpoint delle concentrazioni minime inibenti stabiliti dal Comitato europeo sui test di sensibilità antimicrobica (EUCAST) sono i seguenti:

Concentrazioni minime inibenti (mg/L)
Patogeno Tipo di infezione Sensibile Resistente
Enterobacterales Infezioni intra-addominali complicate* Infezioni complicate del tratto urinario* Pielonefrite acuta* ? 1 > 1
Enterobacterales Polmonite acquisita in ospedale, inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica** ? 2 > 2
P.
aeruginosa
Infezioni intra-addominali complicate* Infezioni complicate del tratto urinario* Pielonefrite acuta*
Polmonite acquisita in ospedale, inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica**
? 4 > 4
H.
influenzae
Polmonite acquisita in ospedale, inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica** ? 0,5 > 0,5

*Basato su 1 g ceftolozano / 0,5 g tazobactam per via endovenosa ogni 8 ore.

**Basato su 2 g ceftolozano / 1 g tazobactam per via endovenosa ogni 8 ore. Efficacia clinica nei confronti di patogeni specifici

L’efficacia è stata dimostrata in studi clinici nei confronti dei patogeni elencati sotto ogni indicazione risultati sensibili a Zerbaxa in vitro:

Infezioni intra-addominali complicate

Batteri Gram-negativi

Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa

Batteri Gram-positivi

Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius

Infezioni complicate del tratto urinario, inclusa la pielonefrite

Batteri Gram-negativi

Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis

Polmonite acquisita in ospedale, inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica

Batteri Gram-negativi

Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens

Non è stata stabilita l’efficacia clinica nei confronti dei seguenti patogeni, anche se gli studi in vitro suggerirebbero una sensibilità a Zerbaxa in assenza di meccanismi di resistenza acquisiti: Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Klebsiella (Enterobacter) aerogenes Morganella morganii

Proteus vulgaris Serratia liquefaciens

I dati in vitro indicano che le specie seguenti non sono sensibili a ceftolozano/tazobactam:

Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Enterococcus faecium

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Zerbaxa in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per le infezioni intra-addominali complicate, le infezioni complicate del tratto urinario e la polmonite acquisita in ospedale, inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).


Zerbaxa: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zerbaxa, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zerbaxa

La Cmax e l’AUC di ceftolozano/tazobactam aumentano in modo approssimativamente proporzionale alla dose all’interno dell’intervallo di ceftolozano in dose singola da 250 mg a 3 g e dell’intervallo di tazobactam in dose singola da 500 mg a 1,5 g. Non si osserva un accumulo apprezzabile di ceftolozano/tazobactam dopo ripetute infusioni e.v. di 1 ora di 1 g / 0,5 g di ceftolozano/tazobactam o 2 g / 1 g ceftolozano/tazobactam somministrate ogni 8 ore per un periodo massimo di 10 giorni in adulti sani con funzione renale nella norma. L’emivita di eliminazione (t½) di ceftolozano o tazobactam è indipendente dalla dose.

Distribuzione

Il legame di ceftolozano e tazobactam alle proteine plasmatiche umane è basso (all’incirca dal 16% al 21% e 30% rispettivamente). Il volume medio di distribuzione (coefficiente di variazione CV%) allo steady-state di ceftolozano/tazobactam in uomini adulti sani (n = 51), dopo una dose e.v. singola di

1 g / 0,5 g, è stato pari a 13,5 L (21%) e 18,2 L (25%) rispettivamente per ceftolozano e tazobactam, analogo al volume di liquido extracellulare.

Dopo infusioni endovenose di 1 ora di 2 g / 1 g di ceftolozano/tazobactam o aggiustate in base alla funzione renale ogni 8 ore in pazienti ventilati con polmonite confermata o sospetta (N = 22), le concentrazioni di ceftolozano e tazobactam nel liquido di rivestimento epiteliale polmonare erano maggiori di 8 mcg/mL e 1 mcg/mL, rispettivamente, per oltre il 100 % dell’intervallo di dosaggio. I rapporti medi dell’AUC della frazione plasmatica libera ed epitelio polmonare di ceftolozano e

tazobactam erano approssimativamente rispettivamente di 50 % e 62 % e risultano simili a quelli in soggetti sani trattati con 1 g / 0,5 g di ceftolozano/tazobactam (circa 61 % e 63 %, rispettivamente).

Biotrasformazione

Ceftolozano viene eliminato nelle urine sotto forma di sostanza progenitrice immodificata e non sembra pertanto essere metabolizzato in misura apprezzabile. L’anello beta–lattamico di tazobactam viene idrolizzato per formare il metabolita M1 di tazobactam, inattivo dal punto di vista farmacologico.

Eliminazione

Ceftolozano, tazobactam e il metabolita M1 di tazobactam vengono eliminati per via renale. Dopo la somministrazione di una dose e.v. singola di 1 g / 0,5 g di ceftolozano/tazobactam a uomini adulti sani, più del 95% di ceftolozano è stato escreto nelle urine come sostanza immodificata. Più dell’80% di tazobactam è stato escreto come composto immodificato, mentre il quantitativo rimanente è stato escreto come metabolita M1 di tazobactam. Dopo una dose singola di ceftolozano/tazobactam, la clearance renale di ceftolozano (3,41 – 6,69 L/h) è risultata simile alla clearance plasmatica (4,10 – 6,73 L/h) e simile alla velocità di filtrazione glomerulare per la frazione non legata, suggerendo che l’eliminazione di ceftolozano avviene per via renale mediante filtrazione glomerulare.

L’emivita di eliminazione terminale media di ceftolozano e tazobactam in adulti sani con funzione renale nella norma è rispettivamente di circa 3 ore e 1 ora.

Linearità/Non linearità

La Cmax e l’AUC di ceftolozano/tazobactam aumentano in misura proporzionale alla dose. I livelli plasmatici di ceftolozano/tazobactam non aumentano in misura apprezzabile dopo infusioni e.v. ripetute fino a 2,0 g / 1,0 g, somministrate ogni 8 ore per un periodo massimo di 10 giorni in adulti sani con funzione renale nella norma. L’emivita di eliminazione (t½) di ceftolozano è indipendente dalla dose.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Ceftolozano/tazobactam e il metabolita M1 di tazobactam vengono eliminati per via renale.

La media geometrica dell’AUC normalizzata per la dose di ceftolozano è aumentata fino a 1,26 volte, 2,5 volte e 5 volte nei soggetti rispettivamente con lieve, moderata e severa compromissione renale, rispetto ai soggetti sani con funzione renale nella norma. La rispettiva media geometrica dell’AUC normalizzata per la dose di tazobactam è aumentata fino a circa 1,3 volte, 2 volte e 4 volte. Per mantenere esposizioni sistemiche simili a quelle dei soggetti con funzione renale nella norma è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).

Nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi, circa due terzi della dose di ceftolozano/tazobactam somministrata vengono eliminati per emodialisi. La dose raccomandata nei soggetti con infezioni intra-addominali complicate, infezioni complicate del tratto urinario e pielonefrite acuta con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi è una dose di carico singola di 500 mg / 250 mg di ceftolozano/tazobactam, seguita da una dose di mantenimento di 100 mg / 50 mg di ceftolozano/tazobactam somministrata ogni 8 ore per il restante periodo di trattamento. La dose raccomandata nei soggetti con polmonite acquisita in ospedale, inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica, con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi è una dose di carico singola di 1,5 g / 0,75 g di ceftolozano/tazobactam, seguita da una dose di mantenimento di

300 mg / 150 mg di ceftolozano/tazobactam somministrata ogni 8 ore per il restante periodo di trattamento. Con l’emodialisi, la dose deve essere somministrata subito dopo il completamento della dialisi (vedere paragrafo 4.2).

Clearance renale aumentata

Dopo una singola infusione endovenosa di 1 ora di 2 g / 1 g di ceftolozano/tazobactam in pazienti critici con CrCL superiore o uguale a 180 mL/min (N = 10), i valori medi di emivita terminale di ceftolozano e tazobactam erano rispettivamente di 2,6 ore e 1,5 ore. Le concentrazioni plasmatiche di ceftolozano libero erano superiori a 8 mcg/mL per oltre il 70 % di un periodo di 8 ore; le concentrazioni plasmatiche di tazobactam libero erano superiori a 1 mcg/mL per oltre il 60 % di un periodo di 8 ore. Non è raccomandato un aggiustamento della dose di ceftolozano/tazobactam nei pazienti con polmonite acquisita in ospedale, inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica, con clearance renale aumentata.

Compromissione epatica

Dato che ceftolozano/tazobactam non subisce un metabolismo epatico, non si prevede un effetto della compromissione epatica sulla clearance sistemica. Non è raccomandato un aggiustamento della dose per ceftolozano/tazobactam nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

In un’analisi farmacocinetica di popolazione per ceftolozano/tazobactam non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione con riferimento all’età. Non è raccomandato un aggiustamento della dose di ceftolozano/tazobactam sulla base unicamente dell’età.

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Sesso

In un’analisi farmacocinetica di popolazione per ceftolozano/tazobactam non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’AUC per ceftolozano e tazobactam. Non è raccomandato un aggiustamento della dose in base al sesso.

Etnia

In un’analisi farmacocinetica di popolazione per ceftolozano/tazobactam non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’AUC di ceftolozano/tazobactam nei pazienti caucasici rispetto agli altri gruppi etnici. Non si raccomanda un aggiustamento della dose in base alla razza.


Zerbaxa: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Zerbaxa agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zerbaxa è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zerbaxa: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute o genotossicità. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con ceftolozano/tazobactam.

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione per l’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.

Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali esposti a livelli analoghi a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono le seguenti: la somministrazione di ceftolozano a femmine di ratto durante la gravidanza e l’allattamento è stata associata a una riduzione della risposta di allerta allo stimolo acustico nella prole maschile al 60° giorno post-natale, a dosi materne di 300 e 1.000 mg/kg/die. Una dose di 300 mg/kg/die nei ratti è stata associata a un valore di esposizione plasmatica a ceftolozano (AUC) inferiore al valore dell’AUC plasmatica di ceftolozano alla dose massima raccomandata nell’uomo di 2 grammi ogni 8 ore.

Lo sviluppo peri/post-natale è risultato alterato (ridotto peso della prole, aumento della mortalità fetale e aumento della mortalità della prole), in concomitanza con tossicità materna, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam nel ratto.

Valutazione del rischio ambientale (Environmental risk assessment, ERA)

Studi sulla valutazione del rischio ambientale hanno mostrato che uno dei principi attivi, ceftolozano, può rappresentare un rischio per gli organismi delle acque superficiali (vedere paragrafo 6.6).


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Zerbaxa: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zerbaxa

Zerbaxa: interazioni

Tazobactam è un substrato per OAT1 e OAT3. In vitro, tazobactam ha inibito i trasportatori umani OAT1 e OAT3, con valori di IC50 rispettivamente di 118 e 147 mcg/mL. La somministrazione concomitante di ceftolozano/tazobactam con furosemide, un substrato di OAT1 e OAT3, in uno studio clinico non ha aumentato in misura significativa l’esposizione plasmatica a furosemide (rapporti delle medie geometriche di 0,83 e 0,87 rispettivamente per la Cmax e l’AUC). Tuttavia, i principi attivi che inibiscono OAT1 o OAT3 (ad es. probenecid) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di tazobactam.


Zerbaxa: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Zerbaxa: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Zerbaxa può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo la somministrazione di Zerbaxa può manifestarsi capogiro (vedere paragrafo 4.8).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco