Zestril (Lisinopril Diidrato): sicurezza e modo d’azione
Zestril (Lisinopril Diidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento dell’ipertensione.
Trattamento dello scompenso cardiaco sintomatico.
Infarto miocardico acuto
Trattamento a breve termine (6 settimane) dei pazienti emodinamicamente stabili entro 24 ore da un infarto miocardico acuto.
Complicanze renali del diabete mellito
Trattamento delle complicanze renali nei pazienti ipertesi con diabete mellito di Tipo 2 e nefropatia incipiente (vedere paragrafo 5.1).
Zestril: come funziona?
Ma come funziona Zestril? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Zestril
Categoria farmacoterapeutica: inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Codice ATC: C09AA03
Meccanismo d’azione
Zestril è un inibitore della peptidil dipeptidasi. Il farmaco inibisce l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) che catalizza la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, peptide con azione vasocostrittrice. L’angiotensina II stimola anche la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenalica. L’inibizione dell’ACE dà luogo a una riduzione delle concentrazioni di angiotensina II con conseguente diminuzione di attività vasopressoria e secrezione di aldosterone. Quest’ultima riduzione può causare un innalzamento della concentrazione del potassio sierico.
Effetti farmacodinamici
Anche se il meccanismo attraverso il quale lisinopril abbassa la pressione arteriosa si pensa sia principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, lisinopril è antipertensivo anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. L’ACE è identico alla chinasi II, un enzima che degrada la bradichinina. Non è ancora chiarito se gli aumentati livelli di bradichinina, un potente peptide vasodilatatore, giocano un ruolo negli effetti terapeutici di lisinopril.
Efficacia e sicurezza clinica
L’effetto di Zestril sulla mortalità e sulla morbilità nell’insufficienza cardiaca è stato studiato confrontando una dose alta (32,5 mg o 35 mg una volta al giorno) con una dose bassa (2,5 mg o 5 mg una volta al giorno). In uno studio condotto in 3164 pazienti, con un follow-up mediano, per i pazienti sopravvissuti, di 46 mesi, Zestril ad alta dose confrontato alla bassa dose, ha comportato una riduzione del rischio del 12% nell’endpoint combinato di mortalità per tutte le cause e di ospedalizzazione per tutte le cause (p=0,002) ed una riduzione del rischio dell’8% nella mortalità per tutte le cause e nell’ospedalizzazione per cause cardiovascolari (p=0,036). Sono state osservate riduzioni del rischio di mortalità per tutte le cause (8%; p=0,128) e di mortalità cardiovascolare (10%; p=0,073). In una analisi a posteriori, il numero di ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca è risultato ridotto del 24% (p=0,002) nei pazienti trattati con Zestril ad alta dose, rispetto alla bassa dose. I benefici sintomatici sono stati simili nei pazienti trattati con alte e basse dosi di Zestril.
I risultati dello studio hanno mostrato che il profilo generale degli eventi avversi nei pazienti trattati con alte o basse dosi di Zestril è stato simile sia per natura che per numero. Gli eventi prevedibili risultanti dall’inibizione dell’ACE, come ipotensione o
alterazione della funzionalità renale, sono risultati gestibili e raramente hanno portato all’interruzione del trattamento.
La tosse è stata meno frequente nei pazienti trattati con Zestril ad alta dose, rispetto alla bassa dose.
Nello studio GISSI-3, nel quale si è usato un disegno fattoriale 2×2 per confrontare gli effetti di Zestril e di gliceril trinitrato somministrati da soli od in combinazione per 6 settimane verso un gruppo di controllo in 19.394 pazienti ai quali è stato somministrato il trattamento entro le 24 ore da un infarto acuto del miocardio, Zestril ha prodotto una riduzione statisticamente significativa della mortalità dell’11% verso il controllo (2p=0,03). La riduzione del rischio con gliceril trinitrato non si è mostrata significativa ma la combinazione di Zestril con il gliceril trinitrato ha prodotto una riduzione significativa del rischio di mortalità del 17% verso il controllo (2p=0,02). Nel sottogruppo di anziani (età superiore ai 70 anni) e donne, predefiniti come pazienti ad alto rischio di mortalità, è stato osservato un beneficio significativo per un endpoint combinato di mortalità e funzionalità cardiaca. L’endpoint combinato per tutti i pazienti, così come per il sottogruppo dei pazienti ad alto rischio, a 6 mesi ha mostrato anche un beneficio significativo per quelli trattati con Zestril o Zestril più gliceril trinitrato per 6 settimane, indicando un effetto preventivo di Zestril. Come ci si sarebbe aspettato da un qualunque trattamento vasodilatatore, un aumento di incidenze dell’ipotensione e della disfunzione renale è stato associato con Zestril ma queste non sono state associate ad un aumento proporzionale della mortalità.
In uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco, che ha confrontato Zestril con un calcioantagonista in 335 soggetti ipertesi con diabete mellito di Tipo 2 e nefropatia incipiente caratterizzata da microalbuminuria, Zestril somministrato a dosi comprese tra 10 mg e 20 mg una volta al giorno per 12 mesi, ha ridotto la pressione arteriosa sistolica/diastolica di 13/10 mmHg e il tasso di escrezione urinaria di albumina del 40%. Quando confrontato con il calcioantagonista, che ha prodotto un simile abbassamento della pressione arteriosa, i pazienti trattati con Zestril hanno mostrato una significativamente maggiore riduzione del tasso di escrezione urinaria di albumina, fornendo prova che l’azione ACE-inibitrice di Zestril ha ridotto la microalbuminuria con un meccanismo diretto sui tessuti renali in aggiunta al suo effetto sulla riduzione della pressione arteriosa.
Il trattamento con lisinopril non influenza il controllo glicemico, come mostrato da una mancanza di effetto significativo sui livelli dell’emoglobina glicata (HbA1C).
Agenti ad azione sul sistema renina-angiotensina (RAS)
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del
rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Popolazione pediatrica
In uno studio clinico comprendente 115 pazienti pediatrici ipertesi, di età compresa fra i 6 ed i 16 anni, i pazienti di peso inferiore a 50 Kg ricevevano 0,625 mg, 2,5 mg, o 20 mg di Zestril al giorno ed i pazienti di peso uguale o superiore a 50 Kg ricevevano 1,25 mg, 5 mg o 40 mg di Zestril al giorno. Dopo due settimane, Zestril somministrato una volta al giorno ha abbassato la pressione sanguigna in un modo dose-dipendente con una efficacia consistente dimostrata a dosi maggiori di 1,25 mg.
Questo effetto è stato confermato in fase di dimissione, dove la pressione arteriosa è aumentata di circa 9 mmHg in pazienti randomizzati con placebo rispetto a quanto accaduto nei pazienti randomizzati rimanendo alla dose media e più alta di Zestril. L’effetto antipertensivo dose-dipendente di Zestril è stato valutato attraverso diversi sottogruppi demografici: età, Tanner stage, sesso ed etnia.
Zestril: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zestril, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Zestril
Lisinopril è un ACE-inibitore attivo per via orale che non contiene un gruppo solfidrico.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di lisinopril le concentrazioni plasmatiche di picco si osservano entro circa 7 ore, benché ci sia stata una tendenza ad un lieve ritardo nel tempo necessario a raggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco nei pazienti con infarto acuto del miocardio. Sulla base del recupero urinario, il grado medio di assorbimento di lisinopril è di circa il 25%, con una variabilità interpaziente del 6- 60% al range di dosi testate (5-80 mg). La biodisponibilità assoluta è ridotta di circa il 16% nei pazienti con insufficienza cardiaca. L’assorbimento del lisinopril non è influenzato dal cibo.
Distribuzione
Lisinopril non sembra essere legato ad altre proteine plasmatiche se non all’enzima responsabile della conversione dell’angiotensina (ACE). Studi sui ratti indicano che lisinopril attraversa in scarsa quantità la barriera ematoencefalica.
Eliminazione
Lisinopril non viene metabolizzato e viene escreto completamente immodificato nelle urine. A dosi multiple, lisinopril ha una emivita effettiva di accumulo di 12,6 ore. La clearance di lisinopril nei soggetti sani è di circa 50 ml/min. La riduzione delle concentrazioni sieriche mostra una fase terminale prolungata che non contribuisce all’accumulo del farmaco. Questa fase terminale probabilmente rappresenta il legame saturabile a livello dell’ACE e non è proporzionale alla dose.
Compromissione epatica
La compromissione della funzionalità epatica nei pazienti cirrotici comporta una diminuzione dell’assorbimento di lisinopril (circa il 30% sulla base del recupero urinario), ma un aumento dell’esposizione (circa il 50%) rispetto ai soggetti sani, a causa della diminuzione della clearance.
Compromissione renale
La compromissione della funzionalità renale riduce l’eliminazione di lisinopril, che viene escreto per via renale, ma questa riduzione diventa clinicamente importante solo quando la velocità di filtrazione glomerulare è inferiore a 30 ml/min. In caso di compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min) l’AUC media è risultata aumentata solo del 13%, mentre nella compromissione renale grave (clearance della creatinina 5-30 ml/min) è stato osservato un aumento di 4-5 volte.
Lisinopril può essere rimosso tramite dialisi. Durante un’emodialisi di 4 ore, le concentrazioni plasmatiche di lisinopril sono diminuite in media del 60% con una clearance della dialisi tra 40 e 55 ml/min.
Insufficienza cardiaca
Rispetto ai soggetti sani, i pazienti con insufficienza cardiaca hanno una esposizione maggiore a lisinopril (un aumento dell’AUC in media del 125%), ma sulla base del recupero urinario di lisinopril, c’è una riduzione dell’assorbimento di circa il 16%.
Popolazione pediatrica
Il profilo farmacocinetico di lisinopril è stato studiato in 29 pazienti ipertesi pediatrici, di età compresa fra 6 e 16 anni, con GFR sotto i 30 ml/min/1,73 m2. In seguito alle dosi da 0,1 a 0,2 mg/Kg, il picco di concentrazione plasmatica di lisinopril allo steady state è apparso entro 6 ore e l’estensione dell’assorbimento basato sul recupero urinario è stato di circa il 28%. Questi valori sono simili a quelli ottenuti nei precedenti studi negli adulti.
I valori di AUC e Cmax nei bambini erano coerenti con quelli osservati negli adulti. Anziani
Rispetto ai soggetti giovani, gli anziani hanno livelli ematici più alti e valori più alti dell’AUC (incremento approssimativo del 60%).
Zestril: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Zestril agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zestril è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Zestril: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di farmacologia generale, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogenico. Gli ACE-inibitori, come classe, hanno mostrato indurre
effetti avversi sulla fase tardiva dello sviluppo fetale, che risultano in morte fetale ed effetti congeniti, che hanno influenza in modo particolare sul cranio. Inoltre, sono stati riportati fetotossicità, ritardo della crescita intrauterina e dotto arterioso pervio. Queste anomalie dello sviluppo si pensa siano in parte dovute all’azione diretta degli ACE-inibitori sul sistema renina-angiotensina fetale ed in parte dovute all’ischemia derivante dall’ipotensione materna e dalla diminuzione del flusso sanguigno fetale- placentare e dell’apporto di ossigeno/nutrienti al feto.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Zestril: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zestril
Zestril: interazioni
ivi
Quando Zestril è dato in associazione con altri agenti antipertensivi (ad es. nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori), si può verificare un effetto ipotensivo additivo.
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina- angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).
Farmaci che possono aumentare il rischio di angioedema
Il trattamento concomitante di ACE-inibitori con inibitori del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus) o inibitori della endopeptidasi neutra (NEP) (ad esempio racecadotril) o attivatori del plasminogeno tissutale, può aumentare il rischio di insorgenza di angioedema.
Diuretici
L’effetto antipertensivo è solitamente additivo quando un diuretico è aggiunto alla terapia di un paziente in trattamento con Zestril.
Nei pazienti già in trattamento con diuretici, specie in quelli in cui la terapia diuretica è stata istituita di recente, si può verificare occasionalmente un’eccessiva riduzione della pressione arteriosa quando viene aggiunto Zestril. La possibilità di ipotensione sintomatica con Zestril può essere minimizzata interrompendo il diuretico prima di iniziare il trattamento con Zestril (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.2).
Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio sierico
Sebbene negli studi clinici, il potassio sierico sia rimasto solitamente entro i limiti della norma, in alcuni pazienti si è verificata iperpotassiemia. L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, o sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio sierico, particolarmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa, può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico ove opportuno (vedere paragrafo 4.4).
Se Zestril viene dato con un diuretico disperdente potassio, l’ipopotassiemia indotta dal diuretico può essere migliorata.
Durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità da litio ed aumentare la già incrementata tossicità da litio con gli ACE-inibitori. L’uso di Zestril con il litio non è raccomandato, ma se il trattamento in combinazione risulta necessario, deve essere effettuato un attento controllo dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) incluso acido acetilsalicilico
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Quando gli ACE-inibitori sono somministrati simultaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (per es. acido acetilsalicilico ai regimi di dosaggio antinfiammatori, inibitori delle COX-2 e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE-inibitori e FANS può portare un aumentato rischio di deterioramento della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta e un aumento del potassio sierico, specialmente nei pazienti con scarsa funzionalità renale pre-esistente. Questi effetti sono generalmente reversibili. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere tenuto in considerazione un monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante, ed in seguito periodicamente.
Oro
Sono state riportate reazioni nitritoidi (sintomi di vasodilatazione inclusi vampate, nausea, capogiri e ipotensione, che possono essere molto gravi) più frequentemente in pazienti in trattamento con ACE-inibitori in seguito a somministrazione di oro iniettabile (per esempio sodio aurotiomalato).
Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici
L’uso concomitante di certi prodotti medicinali anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con gli ACE-inibitori può dar luogo ad un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).
Simpaticomimetici
I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-Inibitori.
Antidiabetici
Gli studi epidemiologici hanno suggerito che la concomitante somministrazione di
ACE-inibitori e di medicinali antidiabetici (insuline e ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra avvenire più probabilmente durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con funzionalità renale compromessa.
Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo)
Ipazienti che assumono Cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).
Acido acetilsalicilico, trombolitici, beta-bloccanti, nitrati
Zestril può essere impiegato in concomitanza con acido acetilsalicilico, (alle dosi cardiologiche), trombolitici, beta bloccanti e/o nitrati.
Zestril: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Zestril: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari occorre tenere in considerazione che occasionalmente si possono verificare vertigini o stanchezza.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco