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Zevistat – Nd: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Zevistat (Nd) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Prevenzione degli eventi cardiovascolari Zevistat è indicato per la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con coronaropatia (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (ASC) , trattati o meno in precedenza con una statina. Ipercolesterolemia Zevistat è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta, in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l’uso di un prodotto di associazione: pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola pazienti già trattati con una statina ed ezetimibe Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) Zevistat è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con HoFH. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità [LDL]).

Zevistat: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Zevistat? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zevistat: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti modificanti i lipidi; codice ATC: C10BA02.

Zevistat (ezetimibe/simvastatina) è un prodotto ipolipidemizzante che inibisce selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi fitosteroli e inibisce la sintesi endogena del colesterolo.

Meccanismo d’azione

Ezetimibe/simvastatina

Il colesterolo plasmatico deriva dall’assorbimento intestinale e dalla sintesi endogena. Zevistat contiene ezetimibe e simvastatina, due composti ipolipidemizzanti con meccanismi d’azione complementari. Zevistat riduce livelli elevati di colesterolo totale (C totale), C -LDL, apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG) e lipoproteine non ad alta densità (non-HDL-C) e aumenta le lipoproteine ad alta densità (HDL-C) mediante la doppia inibizione dell’assorbimento e della sintesi del colesterolo.

Ezetimibe

Ezetimibe inibisce l’assorbimento intestinale del colesterolo. Ezetimibe è attivo oralmente e ha un meccanismo d’azione diverso da altre classi di composti che riducono il colesterolo (ad es. statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell’acido fibrico e stanoli vegetali). Il target molecolare di ezetimibe è il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile dell’assorbimento intestinale del colesterolo e dei fitosteroli.

Ezetimibe si localizza sull’orletto a spazzola dell’intestino tenue e inibisce l’assorbimento del colesterolo, causando una riduzione del trasporto di colesterolo intestinale al fegato, mentre le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato; insieme, questi meccanismi distinti garantiscono una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane su 18 pazienti con ipercolesterolemia, ezetimibe ha inibito l’assorbimento intestinale del colesterolo del 54% rispetto al placebo.

Per determinare la selettività di ezetimibe nell’inibizione dell’assorbimento del colesterolo è stata eseguita una serie di studi preclinici. Ezetimibe ha inibito l’assorbimento di [14C]-colesterolo senza effetti sull’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o vitamine A e D liposolubili.

Simvastatina

Dopo l’ingestione orale, la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella forma attiva corrispondente β-idrossiacido, dotato di potente attività di inibizione della HMG-CoA reduttasi (3 idrossi – 3 metilglutaril CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione di HMG-CoA in mevalonato, una tappa iniziale e limitante la velocità della biosintesi del colesterolo.

È stato dimostrato che la simvastatina riduce le concentrazioni di C- LDL sia normali sia elevate. L’LDL si forma a partire dallelipo proteine a densità molto bassa (VLDL) ed è catalizzata prevalentemente mediante l’alta affinità al recettore LDL. Il meccanismo dell’effetto di abbassamento di LDL da parte della simvastatina può comportare sia la riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL (VLDL-C) sia l’induzione del recettore LDL, con conseguente calo della produzione e aumento del catabolismo di C-LDL. Anche l’apolipoproteina B diminuisce notevolmente durante la terapia con simvastatina. Inoltre, la simvastatina aumenta moderatamente C -HDL e riduce la TG plasmatica. In conseguenza di queste variazioni, i rapporti tra C totale e HDL-C e tra LDL-C e HDL-C diminuiscono.

Efficacia e sicurezza clinica

In studi clinici controllati, ezetimibe/simvastatina ha ridotto significativamente C- totale, C-LDL, Apo B, TG e C- non-HDL e ha aumentato C -HDL in pazienti con ipercolesterolemia.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

È stato dimostrato che ezetimibe/simvastatina riduce gli eventi cardiovascolari maggiori in pazienti con cardiopatia coronarica e storia di eventi SCA.

Lo studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco con controllo attivo su 18.144 pazienti arruolati entro 10 giorni dal ricovero per sindrome coronarica acuta (ASC; infarto miocardico [MI] acuto o angina instabile [UA]). I pazienti avevano un C- LDL ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) al momento della presentazione con ASC se non avevano assunto una terapia ipolipidemizzante, oppure ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l) se avevano ricevuta

una terapia ipolipemizzante. Tutti i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9.067) o simvastatina 40 mg (n=9.077) e sono stati seguiti per un periodo mediano di 6,0 anni.

I pazienti avevano un’età media di 63,6 anni; per il 76% erano maschi, per l’84% caucasici e per il 27% diabetici. Il valore medio di LDL-C al momento dell’evento qualificante per lo studio era di 80 mg/dl (2,1 mmol/l) per i pazienti sottoposti a terapia ipolipidemizzante (n=6.390) e 101 mg/dl (2,6 mmol/l) per coloro che non erano in precedenza in terapia ipolipemizzante (n=11.594). Prima del ricovero per l’evento di ASC qualificante, il 34% dei pazienti riceveva una terapia con statine. Dopo un anno, il valore LDL-C medio dei pazienti che proseguivano la terapia era 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) per il gruppo ezetimibe/simvastatina e 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) per il gruppo in monoterapia con simvastatina. Dai pazienti che proseguivano la terapia dello studio sono stati generalmente ottenuti i valori relativi ai lipidi.

L’endpoint primario era un valore composito comprendente morte cardiovascolare, eventi coronarici maggiori (MCE; definiti come infarto miocardico non fatale, angina instabile documentata tale da richiedere il ricovero, o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione coronarica eseguita almeno 30 giorni dopo l’assegnazione randomizzata al trattamento) e ictus non fatale. Lo studio ha dimostrato che il trattamento con ezetimibe/simvastatina ha garantito benefici incrementali nella riduzione dell’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, MCE e ictus non fatale rispetto alla simvastatina da sola (riduzione del rischio relativo pari al 6,4%, p=0,016). L’endpoint primario si è verificato in 2.572 pazienti su 9.067 (tasso di Kaplan-Meier [KM] a 7 anni del 32,72%) nel gruppo ezetimibe/simvastatina e in 2.742 pazienti su 9.077 (tasso di KM a 7 anni del 34,67%) nel gruppo della simvastatina da sola (vedere la Fìgura 1 e la Tabella 1). La mortalità totale è rimasta invariata in questo gruppo ad alto rischio (vedere Tabella 1).

Si sono riscontrati benefici complessivi per tutti i tipi di ictus, ma si è registrato un piccolo incremento non significativo di ictus emorragico nel gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al gruppo della simvastatina da sola (vedere Tabella 1). Il rischio di ictus emorragico con ezetimibe somministrato con statine altamente potenti in studi sugli esiti a lungo termine non è stato valutato.

Gli effetti del trattamento con ezetimibe/simvastatina sono stati generalmente corrispondenti ai risultati complessivi in numerosi sottogruppi, come sesso, età, razza, anamnesi medica di diabete mellito, livelli basali di lipidi, precedente terapia con statine, ictus pregresso e ipertensione.

Figura 1: Effetti di ezetimibe/simvastatina sull’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, evento coronarico maggiore o ictus non fatale

% cumulativa

Tabella 1

Eventi cardiovascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati nello studio IMPROVE-IT

Esito Ezetimibe/simvastatina 10/40 mga
(N=9.067)
Simvastatina 40 mgb (N=9.077) Rischio relativo
(IC 95%)
valore p
n K-M %c n K-M %c
Endpoint primario composito di efficacia
(morte per cause CV, eventi coronarici maggiori e ictus non fatale) 2.572 32,72% 2.742 34,67% 0,936
(0,887,
0,988)
0,016
Endpoint secondari compositi di efficacia
Morte per CHD, MI non fatale, rivascolarizzazione coronarica urgente dopo 30 giorni 1.322 17,52% 1.448 18,88% 0,912
(0,847,
0,983)
0,016
ECM, ictus non fatale, morte (tutte le cause) 3.089 38,65% 3.246 40,25% 0,948
(0,903,
0,996)
0,035
Morte per cause CV, MI non fatale, angina instabile cherichiede ospedalizzazione, qualsiasi rivascolarizzazione, 2.716 34,49% 2.869 36,20% 0,945
(0,897,
0,996)
0,035
ictus non fatale
Componenti dell’endpoint primario composito e di endpoint di efficacia selezionati (prime insorgenze dell’evento specifico in qualsiasi momento)
Morte cardiovascolare 537 6,89% 538 6,84% 1,000
(0,887,
1,127)
0,997
Evento coronarico maggiore:
MI non fatale 945 12,77% 1.083 14,41% 0,871
(0,798,
0,950)
0,002
Angina instabile che richiede ospedalizzazione 156 2,06% 148 1,92% 1,059
(0,846,
1,326)
0,618
Rivascolarizzazione coronarica dopo 30 giorni 1.690 21,84% 1.793 23,36% 0,947
(0,886,
1,012)
0,107
Ictus non fatale 245 3,49% 305 4,24% 0,802
(0,678,
0,949)
0,010
Tutti gli MI (fatali e non fatali) 977 13,13% 1.118 14,82% 0,872
(0,800,
0,950)
0,002
Tutti gli ictus (fatali e non fatali) 296 4,16% 345 4,77% 0,857
(0,734,
1,001)
0,052
Ictus non emorragicod 242 3,48% 305 4,23% 0,793
(0,670,
0,939)
0,007
Ictus emorragico 59 0,77% 43 0,59% 1,377
(0,930,
2,040)
0,110
Morte per qualsiasi causa 1.215 15,36% 1.231 5,28% 0,989
(0,914,
1,070)
0,782

a Al 6% era stato prescritto ezetimibe/simvastatina 10/80 mg.

b Al 27% era stata prescritta simvastatina 80 mg.

c Stima di Kaplan-Meier a 7 anni.

d Comprende ictus ischemico o ictus di tipo indeterminato.

Ipercolesterolemia primaria

In uno studio in doppio cieco placebo-controllato di 8 settimane, 240 pazienti con ipercolesterolemia che ricevevano già simvastatina in monoterapia e non avevano raggiunto l’obiettivo di C- LDL secondo il National Cholesterol Education Program (NCEP) (da 2,6 a 4,1 mmol/l [da 100 a 160 mg/dl], a seconda delle caratteristiche al basale) sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg o placebo in aggiunta alla rispettiva terapia con simvastatina in corso. Tra i pazienti trattati con simvastatina che non avevano raggiunto l’obiettivo di C- LDL al basale (~80%), un numero significativamente superiore di pazienti randomizzati a ezetimibe somministrato con simvastatina ha ottenuto il rispettivo obiettivo di LDL-C all’endpoint dello studio rispetto ai pazienti randomizzati al placebo somministrato con simvastatina, ovvero il 76% e il 21,5%, rispettivamente.

Anche le riduzioni corrispondenti del C-LDL per ezetimibe o placebo somministrato con simvastatina sono state significativamente differenti (27% o 3%, rispettivamente). Ezetimibe somministrato con simvastatina

ha inoltre ridotto significativamente C totale, Apo B e TG rispetto al placebo somministrato con simvastatina.

In uno studio multicentrico in doppio cieco di 24 settimane, 214 pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con tiazolidinedioni (rosiglitazone o pioglitazone) per minimo 3 mesi e con simvastatina 20 mg per minimo 6 settimane, con un C-LDL medio di 2,4 mmol/l (93 mg/dl), sono stati randomizzati per ricevere simvastatina 40 mg o i principi attivi equivalenti a ezetimibe/simvastatina 10 mg/20 mg in combinazione.

Ezetimibe/simvastatina 10 mg/20 mg è risultato significativamente più efficace del raddoppiamento della dose di simvastatina a 40 mg nell’ulteriore riduzione di C -LDL (-21% e 0%, rispettivamente), C-totale (- 14% e -1%, rispettivamente), Apo B (-14% e -2%, rispettivamente) e C -non-HDL (-20% e -2%, rispettivamente) oltre le riduzioni osservate con simvastatina 20 mg. I risultati relativi a C- HDL e TG non sono stati significativamente differenti nei due gruppi di trattamento. Il tipo di tiazolidinedione non ha influito sui risultati.

L’efficacia dei diversi dosaggi di ezetimibe/simvastatina (da 10/10 a 10/80 mg/die) è stata dimostrata in uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, di 12 settimane che riguardava tutti i dosaggi disponibili di ezetimibe/simvastatina e tutte i relativi dosaggi di simvastatina. Quando i pazienti che ricevevano tutti i dosaggi di ezetimibe/simvastatina sono stati confrontati con quelli che ricevevano tutti i dosaggi di simvastatina, ezetimibe/simvastatina ha abbassato significativamente C- totale, C- LDL e TG (vedere la Tabella 2), nonché Apo B (-42% e -29%, rispettivamente), non-HDL-C (-49% e -34%, rispettivamente) e proteina C-reattiva (-33% e -9%, rispettivamente). Gli effetti di ezetimibe/simvastatina su C -HDL sono stati simili a quelli osservati con la simvastatina. L’ulteriore analisi ha mostrato che ezetimibe/simvastatina ha aumentato significativamente il C- HDL- rispetto al placebo.

Tabella 2

Risposta a ezetimibe/simvastatina in pazienti con ipercolesterolemia primaria (Variazione mediaa% dal basale senza trattamentob)

Trattamento
(dose giornaliera) N C totale LDL-C HDL-C TGa
Dati combinati (tutte le dosi ezetimibe/simvastatina)
c
353 – 38 -53 +8 -28
Dati combinati (tutte le dosi di simvastatina)c 349 -26 -38 +8 -15
Ezetimibe 10 mg 92 -14 -20 +7 -13
Placebo 93 +2 +3 +2 -2
Ezetimibe/simvastatina per dose
10/10 87 -32 -46 +9 -21
10/20 86 -37 -51 +8 -31
10/40 89 -39 -55 +9 -32
10/80 91 -43 -61 +6 -28
Simvastatina per dose
10 mg 81 -21 -31 +5 -4
20 mg 90 -24 -35 +6 -14
40 mg 91 -29 -42 +8 -19
80 mg 87 -32 -46 +11 -26

a Per i trigliceridi, variazione mediana % dal basale

b Basale – nessun farmaco ipolipidemizzante

c Le dosi di ezetimibe/simvastatina combinate (10/10-10/80) hanno ridotto significativamente C- totale, C

-LDL e TG rispetto alla simvastatina e hanno aumentato significativamente il C-HDL rispetto al placebo.

In uno studio con disegno simile, i risultati relativi a tutti i parametri lipidici sono stati generalmente corrispondenti. In un’analisi combinata di questi due studi, la risposta lipidica a ezetimibe/simvastatina è stata simile nei pazienti con livelli di TG superiori o inferiori a 200 mg/dl.

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato (ENHANCE), 720 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg (N = 357) o simvastatina 80 mg (N = 363) per 2 anni. L’obiettivo primario dello studio era esaminare gli effetti della terapia di associazione ezetimibe/simvastatina sullo spessore dell’intima media (IMT) della carotide rispetto alla monoterapia con simvastatina. L’impatto di questo marcatore surrogato sulla morbilità e la mortalità cardiovascolare non è ancora dimostrato.

L’endpoint primario, la variazione dell’IMT media di tutti e sei i segmenti carotidei, non è risultato significativamente differente (p=0,29) tra i due gruppi di trattamento in base alle misurazioni effettuate con la ultrasonografia B-mode. Con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg o simvastatina 80 mg da sola, l’ispessimento dell’intima media è aumentato di 0,0111 mm e 0,0058 mm, rispettivamente, nel corso dello studio di 2 anni (IMT carotidea media basale di 0,68 mm e 0,69 mm, rispettivamente).

Ezetimibe 10 mg in combinazione con simvastatina 80 mg ha abbassato il C-LDL, C-totale, Apo B e TG in maniera significativamente maggiore rispetto a simvastatina 80 mg. L’aumento percentuale di HDL-C è stato simile nei due gruppi di trattamento. Le reazioni avverse segnalate con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg sono state in linea con il suo profilo di sicurezza noto.

Zevistat contiene simvastatina. In due ampi studi clinici controllati con placebo, Scandinavian Simvastatin Survival Study (20-40 mg; N=4.444 pazienti) e Heart Protection Study (40 mg; N=20.536 pazienti), sono stati valutati gli effetti del trattamento con simvastatina in pazienti ad alto rischio di eventi coronarici a causa di cardiopatia coronarica, diabete, malattia vascolare periferica, ictus pregresso o altra patologia cerebrovascolare esistente. È stato dimostrato che la simvastatina riduce: il rischio di mortalità totale riducendo i decessi per CHD; il rischio di infarto miocardico e ictus non fatale; la necessità di interventi di rivascolarizzazione coronarica e non coronarica.

Lo studio Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) ha valutato gli effetti del trattamento con simvastatina 80 mg rispetto a 20 mg (follow-up mediano 6,7 anni) sugli eventi vascolari maggiori (MVE; definiti come CHD fatale, MI non fatale, procedura di rivascolarizzazione coronarica, ictus fatale o non fatale o procedura di rivascolarizzazione periferica) in

12.064 pazienti con anamnesi di infarto miocardico. Non sono state registrate differenze significative tra i 2 gruppi nell’incidenza di MVE; simvastatina 20 mg (n = 1.553; 25,7%) vs. simvastatina 80 mg (n = 1.477; 24,5%); RR 0.94, IC 95%: 0,88 – 1,01. La differenza assoluta nel livello di C -LDL nei due gruppi nel corso dello studio è stata di 0,35 ± 0,01 mmol/l. I profili di sicurezza sono stati simili nei due gruppi di trattamento, ma l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dell’1,0% per i pazienti che assumevano simvastatina 80 mg rispetto allo 0,02% per i pazienti che ricevevano 20 mg. All’incirca metà di questi casi di miopatia si è verificata nel primo anno di trattamento. L’incidenza della miopatia in ciascun anno di trattamento successivo è stata dello 0,1% circa.

Popolazione pediatrica

In uno studio controllato, multicentrico, in doppio cieco, 142 ragazzi (stadio di Tanner II e superiore) e 106 ragazze post-menarca, dai 10 ai 17 anni di età (età media 14,2 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) e livelli basali di C -LDL tra 4,1 e 10,4 mmol/l sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg somministrato con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o simvastatina (10, 20 o 40 mg) da sola per 6 settimane, ezetimibe somministrato con 40 mg di simvastatina o 40 mg di simvastatina da sola per le successive 27 settimane ed ezetimibe somministrato con simvastatina in aperto (10 mg, 20 mg o 40 mg) per le 20 settimane successive.

Alla Settimana 6, ezetimibe somministrato con simvastatina (tutte le dosi) ha ridotto significativamente il C- totale (38% vs. 26%), il C-LDL (49% vs. 34%), l’Apo B (39% vs. 27%) ed il C-non-HDL (47% vs. 33%) rispetto alla simvastatina (tutti i dosaggi) da sola. I risultati relativi a TG e C-HDL- sono stati simili nei due gruppi di trattamento (-17% vs. -12% e +7% vs. +6%, rispettivamente). Alla Settimana 33 i risultati hanno confermato quelli della Settimana 6, e un numero significativamente superiore di pazienti che ricevevano ezetimibe e 40 mg di simvastatina (62%) ha ottenuto il valore NCEP AAP ideale (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) di C -LDL rispetto a coloro che ricevevano 40 mg di simvastatina (25%). Alla Settimana 53, alla fine del periodo di estensione in aperto, sono stati mantenuti gli effetti sui parametri lipidici.

La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate in pazienti pediatrici di 10 – 17 anni di età. L’efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe in pazienti sotto i 17 anni di età in termini di riduzione della morbilità e della mortalità in età adulta non è stata studiata.

L’Agenzia Europea per i Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con ezetimibe/simvastatina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’ipercolesterolemia (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH)

È stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco di 12 settimane su pazienti con diagnosi clinica e/o genotipica di HoFH. Sono stati analizzati i dati di un sottogruppo di pazienti (n=14) che ricevevano simvastatina 40 mg al basale. L’aumento della dose di simvastatina da 40 a 80 mg (n=5) ha prodotto una riduzione di LDL-C del 13% rispetto al valore basale ottenuto con simvastatina 40 mg. La co- somministrazione di ezetimibe e simvastatina equivalente a ezetimibe/simvastatina (10 mg/40 mg e

10 mg/80 mg combinati, n=9) ha prodotto una riduzione di LDL-C del 23% rispetto al valore basale ottenuto con simvastatina 40 mg. Nei pazienti che hanno ricevuto ezetimibe somministrato con simvastatina equivalente a ezetimibe/simvastatina (10 mg/80 mg, n=5), si è registrata una riduzione di C- LDL del 29% rispetto al valore basale ottenuto con simvastatina 40 mg.

Prevenzione di eventi vascolari maggiori nella malattia renale cronica (CKD)

Lo Study of Heart and Renal Protection (SHARP) è stato uno studio multinazionale, randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco condotto su 9.438 pazienti con malattia renale cronica, un terzo dei quali in dialisi al basale. Un totale di 4.650 pazienti sono stati assegnati a ezetimibe/simvastatina 10/20 e 4.620 al placebo, seguiti per un periodo mediano di 4,9 anni. I pazienti avevano un’età media di 62 anni; per il 63% erano maschi, per il 72%% caucasici e per il 23% diabetici, e la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) media dei pazienti non dializzati era 26,5 ml/min/1,73 m2. Non c’era alcun criterio d’inclusione nello studio basato sui lipidi. Il valore medio di C-LDL al basale era 108 mg/dl. Dopo un anno, includendo i pazienti che non assumevano più il medicinale in studio, il valore di C-LDL era diminuito del 26% rispetto al placebo con simvastatina 20 mg da sola e del 38% con ezetimibe/simvastatina 10/20 mg.

Il confronto primario specificato dal protocollo SHARP era un’analisi intent-to-treat degli “eventi vascolari maggiori" (MVE; definiti come MI non fatale o morte per cause cardiache, ictus o qualsiasi tipo di procedura di rivascolarizzazione) solo nei pazienti randomizzati inizialmente ai gruppi ezetimibe/simvastatina (n=4.193) o placebo (n=4.191). Le analisi secondarie comprendevano lo stesso endpoint composito per l’intera coorte randomizzata (al basale dello studio o all’anno 1) a ezetimibe/simvastatina (n=4.650) o placebo (n=4.620) nonché ai componenti di questo gruppo composito.

Secondo l’analisi dell’endpoint primario, ezetimibe/simvastatina ha ridotto significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori (749 pazienti con eventi nel gruppo del placebo vs. 639 nel gruppo di ezetimibe/simvastatina), con una riduzione del rischio relativo del 16% (p=0,001).

Il disegno di questo studio non prevedeva però la valutazione del contributo distinto del monocomponente ezetimibe all’efficacia nel ridurre significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori in pazienti con CKD.

I singoli componenti degli MVE in tutti i pazienti randomizzati sono riportate nella Tabella 3. Ezetimibe/simvastatina ha significativamente ridotto il rischio di ictus e di rivascolarizzazione di qualsiasi tipo, con differenze numeriche non significative a favore di ezetimibe/simvastatina per MI non fatale e morte per cause cardiache.

Tabella 3

Eventi vascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati nello SHARPa

Esito Ezetimibe/simvastatin Placebo Rischio relativo Valore p
a 10/20
(N=4.620) (IC 95%)
(N=4.650)
Eventi vascolari maggiori 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001
MI non fatale 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12
Morte per cause cardiache 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38
Ictus di qualsiasi tipo 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038
Ictus non emorragico 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011
Ictus emorragico 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40
Rivascolarizzazion e di qualsiasi tipo 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004
Eventi aterosclerotici maggiori (EAM)b 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002

a Analisi intent-to-treat di tutti i pazienti SHARP randomizzati a ezetimibe/simvastatina o placebo al basale o a 1 anno

b MAE; definito come il valore composito di infarto miocardico non fatale, morte coronarica, ictus non emorragico o rivascolarizzazione di qualsiasi tipo

La riduzione assoluta del colesterolo LDL ottenuta con ezetimibe/simvastatina è stata inferiore tra i pazienti con un valore di C-LDL basale più basso (<2,5 mmol/l) e i pazienti in dialisi alla visita basale rispetto agli altri pazienti, e le riduzioni del rischio corrispondenti in questi due gruppi sono state inferiori.

Stenosi aortica

Lo studio Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) era uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, con una durata mediana di 4,4 anni, condotto su 1.873 pazienti con stenosi aortica (AS) asintomatica, documentata da una velocità massima del flusso aortico con misurazione Doppler compresa tra 2,5 e 4,0 m/s. Lo studio ha compreso solo pazienti per cui non era ritenuto necessario il trattamento con statine ai fini della riduzione del rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere placebo o la co- somministrazione di ezetimibe 10 mg e simvastatina 40 mg al giorno.

L’endpoint primario era il valore composito degli eventi cardiovascolari maggiori (MCE), costituiti da morte cardiovascolare, intervento di sostituzione di valvola aortica (AVR), insufficienza cardiaca congestizia (CHF) conseguente a progressione di AS, infarto miocardico non fatale, innesto di bypass coronarico (CABG), intervento coronarico percutaneo (PCI), ricovero ospedaliero per angina instabile e ictus non emorragico. Gli endpoint secondari principali erano valori compositi di sottogruppi delle categorie di eventi comprese dell’endpoint primario.

Rispetto al placebo, ezetimibe/simvastatina 10/40 mg non ha ridotto significativamente il rischio di MCE.

L’esito primario si è verificato in 333 pazienti (35,3%) del gruppo ezetimibe/simvastatina e in 355 pazienti (38,2%) del gruppo del placebo (rischio relativo nel gruppo ezetimibe/simvastatina 0,96; intervallo di confidenza al 95% tra 0,83 e 1,12; p = 0,59). La sostituzione della valvola aortica si è resa necessaria in 267 pazienti (28,3%) del gruppo ezetimibe/simvastatina e in 278 pazienti (29,9%) del gruppo del placebo (rischio relativo 1,00; IC 95% tra 0,84 e 1,18; p = 0,97). Un numero inferiore di pazienti ha sviluppato eventi cardiovascolari nel gruppo ezetimibe/simvastatina (n=148) rispetto al gruppo placebo (n=187) (rischio relativo 0,78; IC 95% tra 0,63 e 0,97; p = 0,02), prevalentemente a causa del numero inferiore di pazienti sottoposti a innesto di bypass coronarico.

Il cancro si è manifestato più frequentemente nel gruppo ezetimibe / simvastatina (105 anziché 70, p = 0,01). La rilevanza clinica di questa osservazione non è certa, poiché nello studio SHARP, su più ampia scala, il numero totale di pazienti con cancro incidente di qualsiasi tipo (438 con ezetimibe/simvastatina vs. 439 nel gruppo del placebo) non era risultato differente. Inoltre, nello studio IMPROVE-IT il numero totale di pazienti con una nuova neoplasia maligna di qualsiasi tipo (853 nel gruppo ezetimibe/simvastatina vs. 863 nel gruppo della simvastatina) non era significativamente diverso, per cui il risultato dello studio SEAS non è stato confermato da SHARP o IMPROVE-IT.


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zevistat, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zevistat

Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente significativa quando ezetimibe è stato somministrato con simvastatina.

Assorbimento

Ezetimibe/simvastatina

Zevistat è bioequivalente alla somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina.

Ezetimibe

Dopo la somministrazione orale, ezetimibe viene rapidamente assorbito e ampiamente coniugato a un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) medie si riscontrano dopo 1 – 2 ore per ezetimibe-glucuronide e dopo 4 – 12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata, poiché il composto è praticamente insolubile in soluzioni acquose per iniezione.

La somministrazione concomitante di cibo (ad alto contenuto di grassi o privi di grassi) non ha avuto effetti sulla biodisponibilità orale di ezetimibe somministrato sotto forma di compresse da 10 mg.

Simvastatina

La disponibilità del β-idrossiacido attivo nella circolazione sistemica dopo una dose orale di simvastatina è risultata inferiore al 5%, a conferma dell’ampia estrazione epatica di primo passaggio. I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il β-idrossiacido e altri quattro metaboliti attivi.

Rispetto allo stato di digiuno, i profili plasmatici degli inibitori attivi e totali non sono stati influenzati quando la simvastatina è stata somministrata subito dopo un pasto standard.

Distribuzione

Ezetimibe

Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati al 99,7% e all’88-92% alle proteine plasmatiche umane, rispettivamente.

Simvastatina

Sia la simvastatina che il β-idrossiacido sono legati alle proteine plasmatiche umane (95%).

La farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina non ha mostrato nessun accumulo di farmaco dopo il dosaggio multiplo. In tutti gli studi farmacocinetici di cui sopra, la concentrazione plasmatica massima degli inibitori è stata registrata tra 1,3 e 2,4 ore post-dose.

Biotrasformazione

Ezetimibe

Ezetimibe è metabolizzato principalmente nell’intestino tenue e nel fegato mediante la coniugazione al glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. In tutte le specie valutate è stato osservato metabolismo ossidativo minimo (una reazione di fase I). Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono i principali composti derivati dal farmaco rilevati nel plasma: costituiscono il 10-20% e l’80-90% del farmaco totale nel plasma, rispettivamente. Sia ezetimibe sia ezetimibe-glucuronide vengono eliminati lentamente dal plasma, con evidenze di significativo riciclaggio entero-epatico. L’emivita di ezetimibe e di ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.

Simvastatina

La simvastatina è un lattone inattivo che viene rapidamente idrolizzato in vivo nel β-idrossiacido corrispondente, un potente inibitore di HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi ha luogo prevalentemente nel fegato; la velocità con cui si verifica nel plasma umano è molto bassa.

Nell’uomo la simvastatina è ben assorbita ed è soggetta ad ampia estrazione epatica di primo passaggio. L’estrazione nel fegato dipende dal flusso sanguigno epatico. Il fegato è la sua sede d’azione primaria, con successiva escrezione degli equivalenti del farmaco nella bile. Di conseguenza, la disponibilità del farmaco attivo nella circolazione sistemica è bassa.

Dopo somministrazione endovenosa del metabolita β-idrossiacido, la sua emivita media è stata di 1,9 ore. Eliminazione

Ezetimibe

In seguito alla somministrazione orale di 14C-ezetimibe (20 mg) nell’uomo, ezetimibe totale rappresentava il 93% della radioattività totale nel plasma. Circa il 78% e l’11% della radioattività somministrata è stata rinvenuta nelle feci e nelle urine, rispettivamente, in un periodo di raccolta di 10 giorni. Dopo 48 ore, i livelli di radioattività nel plasma erano scesi sotto il livello di rilevabilità.

Simvastatina

L’acido simvastatinico viene trasportato attivamente negli epatociti dal trasportatore OATP1B1.

In seguito alla somministrazione di una dose orale di simvastatina radioattiva nell’uomo, il 13% della radioattività è stata eliminata nelle urine e il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta gli equivalenti del farmaco assorbiti escreti nella bile e il farmaco non assorbito. Dopo somministrazione endovenosa del metabolita β-idrossiacido, in media solo lo 0,3% della dose endovenosa è stata escreta nelle urine sotto forma di inibitori.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

L’assorbimento e il metabolismo di ezetimibe sono simili in bambini e adolescenti (10 – 18 anni) e negli adulti. In base a ezetimibe totale, non vi sono state differenze farmacocinetiche tra adolescenti e adulti. Non sono disponibili dati farmacocinetici nella popolazione pediatrica < 10 anni di età. L’esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti comprende pazienti con HoFH, HeFH o sitosterolemia (vedere paragrafo 4.2.)

Anziani

Le concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale sono circa 2 volte più elevate negli anziani (≥65 anni) rispetto ai giovani (18 – 45 anni). La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono simili negli anziani e nei soggetti più giovani trattati con ezetimibe (vedere paragrafo 4.2.)

Compromissione epatica

Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe, l’AUC media di ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio Child-Pugh 5 o 6) rispetto ai soggetti sani. In uno studio di 14 giorni con dosi multiple (10 mg una volta al giorno) in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio Child-Pugh 7 – 9), l’AUC media di ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte il Giorno 1 e il Giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Nei pazienti con compromissione epatica lieve non è necessaria alcuna modifica della posologia. Dal momento che gli effetti dell’aumento dell’esposizione a ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave (punteggio Child-Pugh > 9) non sono noti, ezetimibe non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Danno renale Ezetimibe

Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe a pazienti con malattia renale grave (n=8; CrCl media

≤30 ml/min), l’AUC media di ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto ai soggetti sani (n=9) (vedere paragrafo 4.2).

Un ulteriore paziente di questo studio (post-trapianto renale trattato con diversi farmaci, tra cui la ciclosporina) ha mostrato un’esposizione a ezetimibe totale 12 volte superiore.

Simvastatina

In uno studio su pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche degli inibitori totali dopo una singola dose di un inibitore della HMG-CoA reduttasi correlato sono risultate circa doppie rispetto a quelle dei volontari sani.

Sesso

Le concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale sono leggermente superiori (20% circa) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione del C- LDL e il profilo di sicurezza sono simili negli uomini e nelle donne trattate con ezetimibe.

Polimorfismo di SLCO1B1

I portatori dell’allele c.521T>C del gene SLCO1B1 mostrano un’attività di OATP1B1 inferiore. L’esposizione media (AUC) al principale metabolita attivo, l’acido simvastatinico, è il 120% nei portatori eterozigoti (CT) dell’allele C e il 221% nei portatori omozigoti (CC) rispetto a quella misurata nei pazienti con il genotipo più comune (TT). L’allele C ha una frequenza del 18% nella popolazione europea. Nei pazienti con polimorfismo di SLCO1B1 esiste il rischio di aumento dell’esposizione all’acido simvastatinico, che può a sua volta aumentare il rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).


Abbiamo visto come Zevistat agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zevistat è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zevistat: dati sulla sicurezza

Ezetimibe/simvastatina

In studi di somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina, gli effetti tossici osservati sono stati essenzialmente quelli tipicamente associati alle statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più pronunciati rispetto a quelli osservati durante il trattamento con sole statine. Ciò è attribuito a interazioni farmacocinetiche e/o farmacodinamiche conseguenti alla co-somministrazione. Negli studi clinici queste interazioni non si sono verificate. Sono state osservate miopatie nel ratto solo dopo l’esposizione a dosi molte volte superiori alla dose terapeutica nell’uomo (circa 20 volte l’AUC della simvastatina e 1.800 volte l’AUC del metabolita attivo). Non è stato dimostrato che la co-somministrazione di ezetimibe abbia influito sul potenziale miotossico della simvastatina.

In cani che hanno ricevuto ezetimibe somministrato con statine sono stati osservati alcuni effetti epatici a basse esposizioni (<1 volta l’AUC umana). Sono stati osservati marcati aumenti degli enzimi epatici (ALT, AST) in assenza di necrosi tissutale. Nei cani che ricevevano ezetimibe somministrato con simvastatina sono stati osservati reperti istopatologici epatici (iperplasia del dotto biliare, accumulo di pigmento, infiltrazione di cellule mononucleate ed epatociti piccoli). Queste alterazioni non sono progredite con l’aumento della durata di somministrazione fino a 14 mesi. Con l’interruzione del farmaco è stato osservato un recupero generale dei test epatici. Si tratta di dati in linea con quelli descritti con gli inibitori di HMG-CoA o attribuiti ai livelli molto bassi di colesterolo ottenuti nei cani in studio.

La somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina non è risultata teratogena nel ratto. In coniglie gravide sono state osservate un piccolo numero di deformità scheletriche (vertebre caudali fuse, numero ridotto di vertebre caudali).

In una serie di saggi in vivo e in vitro, ezetimibe, somministrato da solo o con simvastatina, non ha mostrato potenziale genotossico.

Ezetimibe

Gli studi sugli animali sulla tossicità cronica di ezetimibe non hanno identificato organi target di effetti tossici. In cani trattati con ezetimibe (≥0,03 mg/kg/die) per quattro settimane, la concentrazione di colesterolo nella bile cistica è aumentata di un fattore compreso tra 2,5 e 3,5. Tuttavia, in uno studio di un anno su cani trattati con dosi fino a 300 mg/kg/die non è stato osservato un aumento dell’incidenza di colelitiasi o altri effetto epato-biliari. La rilevanza di questi dati per l’uomo non è nota. Non è possibile escludere un rischio litogeno associato all’uso terapeutico di ezetimibe.

I test sulla cancerogenicità a lungo termine di ezetimibe sono risultati negativi.

Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti maschi o femmine, né è risultato teratogeno in ratti o conigli, né ha influito sullo sviluppo prenatale o postnatale. Ezetimibe ha attraversato la barriera placentare di ratti e coniglie gravide trattate con dosi multiple da 1.000 mg/kg/die.

Simvastatina

In base a studi animali convenzionali di farmacodinamica, di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e cancerogenicità, non sussistono altri rischi prevedibili per i pazienti in base al meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate nel ratto e nel coniglio, la simvastatina non ha causato malformazioni fetali e non ha avuto effetti su fertilità, funzione riproduttiva o sviluppo neonatale.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Zevistat nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zevistat

Zevistat: interazioni

Interazioni farmacodinamiche

Interazioni con medicinali ipolipidemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli

Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, è maggiore durante la somministrazione concomitante di simvastatina e fibrati. Esiste inoltre un’interazione farmacocinetica della simvastatina con gemfibrozil che causa l’aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere ìn seguìto, Interazìonì farmacocìnetìche e paragrafì 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4).

I fibrati possono aumentare l’escrezione di colesterolo nella bile, con conseguente colelitiasi. In uno studio preclinico nel cane, ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile presente nella colecisti (vedere paragrafo 5.3). Sebbene la rilevanza di questi dati preclinici per l’uomo non è nota, la co-somministrazione di Zevistat e fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Le raccomandazioni sulla prescrizione di agenti interagenti sono riassunti nella tabella seguente (ulteriori dettagli sono riportati nel testo; vedere anche paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Interazioni farmacologiche associate ad aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

Agenti interagenti Raccomandazioni sulla prescrizione
Inibitori potenti di CYP3A4, ad es.
Itraconazolo
Ketoconazolo Posaconazolo Voriconazolo Eritromicina Claritromicina Telitromicina
Controindicato con Zevistat
Inibitori della proteasi di HIV (es.
nelfinavir) Boceprevir
Telaprevir Nefazodone Cobicistat Ciclosporina Danazolo Gemfibrozil
Altri fibrati Acido fusidico Non raccomandato con Zevistat
Niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g/die) Per i pazienti asiatici, non raccomandato con Zevistat
Amiodarone Amlodipina Verapamil Diltiazem Niacina (≥ 1 g/die) Non superare 10/20 mg di Zevistat al giorno
Lomitapide Per pazienti con HoFH, non superare 10/40 mg di Zevistat al giorno
Succo di pompelmo Evitare il succo di pompelmo durante l’assunzione di Zevistat

Effetti di altri medicinali su ezetimibe/simvastatina Ezetimibe/simvastatina

Niacina: In uno studio su 15 adulti sani, l’uso concomitante di ezetimibe/simvastatina (10/20 mg al giorno per 7 giorni) ha causato un leggero incremento delle AUC medie della niacina (22%) e dell’acido nicotinurico (19%) somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per 2 giorni e

2.000 mg per 5 giorni dopo una colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l’uso concomitante di NIASPAN ha incrementato leggermente le AUC medie di ezetimibe (9%), ezetimibe totale (26%), simvastatina (20%) e acido simvastatinico (35%). (Vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con dosi più alte di simvastatina.

Ezetimibe

Antiacidi: La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocità di assorbimento di ezetimibe, ma non ha avuto effetti sulla sua biodisponibilità. Questa diminuizione della velocità di assorbimento non è ritenuta clinicamente significativa.

Colestiramina: La somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l’area media sotto la curva (AUC) di ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. La diminuzione incrementale di C-LDL dovuta all’aggiunta di Zevistat alla colestiramina può essere ridotta da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

Ciclosporina: In uno studio su otto pazienti sottoposti a trapianto di rene con clearance della creatinina >50 ml/min che ricevevano una dose stabile di ciclosporina, la somministrazione di una singola dose da 10 mg di ezetimibe ha causato un aumento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) dell’AUC media di ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un altro studio, un paziente sottoposto a trapianto di rene con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un’esposizione totale a ezetimibe superiore di 12 volte rispetto quella dei relativi controlli che ricevevano ezetimibe da solo. In uno studio crossover in due periodi su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose da 100 mg di ciclosporina il Giorno 7 ha causato un aumento medio del 15% dell’AUC della ciclosporina (l’intervallo dei valori andava da un calo del 10% a un aumento del 51%)

rispetto a una singola dose da 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati condotti studi controllati sugli effetti della co-somministrazione di ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale. La somministrazione concomitante di Zevistat con ciclosporina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Fibrati: La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 e 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti clinicamente significativi, la co-somministrazione di Zevistat e gemfibrozil è controindicata, mentre la co- somministrazione con altri fibrati non è raccomandata (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Simvastatina

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Gli inibitori potenti del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma durante la terapia con simvastatina. Tali inibitori comprendono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi di HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha causato un incremento superiore a 10 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento di 11 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico.

La combinazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi di HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat è controindicata, e lo stesso vale per gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con inibitori potenti del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più) è inevitabile, la terapia con Zevistat deve essere sospesa (valutando l’uso di una statina alternativa) durante il trattamento. Usare cautela nella combinazione di Zevistat con alcuni inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil o diltiazem (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Fluconazolo: Sono stati segnalati casi rari di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Ciclosporina: Il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di ciclosporina e Zevistat; pertanto l’uso con la ciclosporina è controindicato (vedere paragrafì 4.3 e 4.4). Sebbene il meccanismo non sia stato pienamente compreso, è stato dimostrato che la ciclosporina aumenta l’AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC dell’acido simvastatinico è presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4 e/o OATP1B1.

Danazolo: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di danazolo e Zevistat; pertanto l’uso con danazolo è controindicato (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Gemfibrozil: Gemfibrozil aumenta l’AUC dell’acido simvastatinico di 1,9 volte, forse a causa dell’inibizione della via di glucuronidazione e/o di OATP1B1 (vedere paragrafì 4.3 e 4.4). La somministrazione concomitante con gemfibrozil è controindicata.

Acido fusidico: Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con le statine. Il meccanismo alla base di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, oppure entrambi) non è ancora noto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione.

Se è necessario il trattamento con acido fusidico, il trattamento con simvastatina deve essere interrotto per l’intera durata della terapia con acido fusidico. Vedere anche il paragrafo 4.4.

Amiodarone: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di amiodarone e simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico è stata segnalata miopatia nel 6% dei

pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Pertanto, la dose di Zevistat non deve superare 10/20 mg al giorno nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con amiodarone.

Calcio-antagonisti:

Verapamil: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di verapamil e simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di simvastatina e verapamil ha causato un aumento dell’esposizione all’acido simvastatinico di 2,3 volte, presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4. La dose di Zevistat non deve quindi superare 10/20 mg al giorno nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con verapamil.

Diltiazem: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina ha causato un aumento di 2,7 volte all’esposizione all’acido simvastatinico, presumibilmente dovuto all’inibizione del CYP3A4. La dose di Zevistat non deve quindi superare 10/20 mg al giorno nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con diltiazem.

Amlodipina: I pazienti che ricevono amlodipina e il trattamento concomitante con simvastatina mostrano un aumento del rischio di miopatia. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico. La dose di Zevistat non deve quindi superare 10/20 mg al giorno nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con amlodipina.

Lomitapide: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi può aumentare con la somministrazione concomitante di lomitapide e simvastatina (vedere paragrafì 4.3 e 4.4). Di conseguenza, nei pazienti con HoFH, la dose di Zevistat non deve superare 10/40 mg al giorno in pazienti che ricevono una terapia concomitante con lomitapide.

Inibitori moderati del CYP3A4: I pazienti che assumono altri medicinali con effetti inibitori moderati sul CYP3A4, quando usati in concomitanza con Zevistat, in particolare con le dosi più alte di Zevistat, possono essere a rischio maggiore di miopatia (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori della proteina di trasporto OATP1B1: L’acido simvastatinico è un substrato della proteina di trasporto OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali inibitori della proteina di trasporto OATP1B1 può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’acido simvastatinico e del rischio di miopatia (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Succo di pompelmo: Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. Il consumo concomitante di grandi quantità (oltre 1 litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha causato un aumento dell’esposizione all’acido simvastatinico di 7 volte. Il consumo di 240 ml di succo di pompelmo al mattino con somministrazione di simvastatina la sera ha causato un aumento di 1,9 volte. Il consumo di succo di pompelmo durante il trattamento con Zevistat deve quindi essere evitato.

Colchicina: Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con danno renale. Si consiglia un attento monitoraggio clinico di questi pazienti se assumono questa combinazione.

Rifampicina: Dal momento che la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, nei pazienti sottoposti a una terapia a lungo termine con rifampicina (ad es. per il trattamento della tubercolosi) si può assistere a una perdita di efficacia della simvastatina. In uno studio di farmacocinetica su volontari sani, l’area sotto la curva (AUC) della concentrazione plasmatica dell’acido simvastatinico è diminuita del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina.

Niacina: Sono stati osservati casi di miopatia/rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di simvastatina e dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4).

Effetti di ezetimibe/simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali Ezetimibe:

Negli studi preclinici è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimibe e i farmaci metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 o dalla N-acetiltransferasi.

Anticoagulanti: In uno studio su dodici maschi adulti sani la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina. Vi sono state, tuttavia, segnalazioni post-marketing di aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR) in pazienti che hanno ricevuto ezetimibe in aggiunta a warfarin o fluindione. Se Zevistat viene aggiunto al warfarin o a un altro anticoagulante cumarinico o fluindione, il valore dell’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Simvastatina:

La simvastatina non ha effetti inibitori sul citocromo P450 3A4. Non si prevede perciò che la simvastatina influisca sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate mediante il citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali: In due studi clinici, uno su volontari sani e l’altro su pazienti con ipercolesterolemia, simvastatina 20-40 mg/die ha potenziato moderatamente gli effetti degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, riferito come rapporto internazionale normalizzato (INR), è aumentato da un valore basale di 1,7 a 1,8 e da 2,6 a 3,4 negli studi su volontari e su pazienti, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di innalzamento dell’INR. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con Zevistat e abbastanza frequentemente durante le prime fasi della terapia per garantire che non si verifichino alterazioni significative di questo valore. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, è possibile monitorare i tempi di protrombina agli intervalli abitualmente raccomandati per i pazienti che ricevono anticoagulanti cumarinici. Se la dose di Zevistat viene modificata o interrotta, va ripetuta la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o alterazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumono anticoagulanti.

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati condotti solo sugli adulti.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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