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Zinadiur: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Zinadiur (Benazepril Cloridrato+idroclorotiazide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Trattamento dell’ipertensione arteriosa.

Zinadiur: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Zinadiur? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zinadiur: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: Inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina e diuretico, codice ATC: C09BA07.

Zinadiur associa un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina, il benazepril, e un diuretico, l’idroclorotiazide, i cui effetti ipotensivi sono sinergici.

Il benazepril è un precursore che, dopo idrolisi a sostanza attiva benazeprilato, inibisce l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), e quindi blocca la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II. Ciò riduce tutti gli effetti mediati dall’angiotensina II – cioè la vasocostrizione e la produzione di aldosterone, che promuove il riassorbimento del sodio e dell’acqua a livello dei tubuli renali – e aumenta la gettata cardiaca. Il benazepril attenua l’aumento della frequenza cardiaca indotto come riflesso simpatico, in risposta alla vasodilatazione. Come altri ACE-inibitori, il benazepril inibisce anche la degradazione del vasodilatatore bradichinina ad opera della chininasi; questa inibizione può contribuire all’effetto ipotensivo.

Il benazepril riduce la pressione arteriosa di ogni grado, sia in posizione supina che in posizione seduta o ortostatica. Nella maggioranza dei pazienti, l’inizio dell’azione antipertensiva si ha dopo circa 1 ora dalla somministrazione di una singola dose orale, e la massima riduzione della pressione arteriosa si ottiene dopo 2-4 ore.

L’effetto antipertensivo persiste almeno per 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, per ogni dose la massima riduzione pressoria viene generalmente raggiunta dopo 1 settimana e continua durante una terapia a lungo termine. L’effetto antipertensivo è indipendente dalla razza, dall’età o dall’attività di base della renina plasmatica. L’effetto ipotensivo del benazepril non è sostanzialmente diverso in pazienti sottoposti a diete a basso od alto contenuto di sodio.

La sospensione improvvisa della somministrazione di benazepril non è stata associata ad un rapido aumento della pressione arteriosa. In uno studio condotto su volontari sani dosi singole di benazepril hanno prodotto un aumento del flusso ematico renale e non hanno influenzato la filtrazione glomerulare.

I diuretici tiazidici agiscono principalmente a livello dei tubuli renali distali (parte contorta iniziale) inibendo il riassorbimento di NaCl (antagonizzando il cotrasportatore di Na+-Cl) e promuovendo il riassorbimento di Ca++, mediante un meccanismo sconosciuto. L’aumentato rilascio di Na+ e acqua nel tubulo collettore corticale e/o l’aumentato flusso causano un aumento della secrezione e dell’escrezione di ioni K+ e H+.

In pazienti con funzionalità renale normale già una dose di 12,5 mg di idroclorotiazide provoca diuresi. Il conseguente aumento nell’escrezione urinaria di sodio e cloro e l’aumento di minore entità della escrezione di potassio sono dose-dipendenti. L’effetto diuretico e natriuretico si verifica entro 1-2 ore dalla somministrazione orale di idroclorotiazide, raggiungendo un picco dopo 4-6 ore, e può persistere per 10-12 ore.

La diuresi indotta dai tiazidici porta inizialmente ad una diminuzione del volume plasmatico, della gittata cardiaca e della pressione arteriosa sistemica. Il sistema renina-angiotensina- aldosterone può essere attivato. L’effetto ipotensivo si mantiene nel corso di somministrazione continua, probabilmente a causa di una caduta delle resistenze vascolari periferiche totali; la gettata cardiaca torna ai valori precedenti al trattamento, il volume plasmatico rimane leggermente ridotto e l’attività reninica plasmatica può essere elevata.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Benazepril/idroclorotiazide

L’inibizione del sistema renina-angiotensina, indotta dal benazepril, provoca un effetto ipotensivo sinergico con l’idroclorotiazide, bloccando la stimolazione controregolatoria provocata dal diuretico. La stimolazione del sistema renina-angiotensina causata dall’idroclorotiazide fa sì che la pressione arteriosa dipenda maggiormente dai livelli di angiotensina II, aumentando così l’efficacia del benazepril.

Studi clinici controllati hanno dimostrato che la somministrazione contemporanea di benazepril e idroclorotiazide ha un effetto stimolante additivo sull’attività della renina plasmatica e un effetto inibente additivo sull’aldosterone.

Studi clinici hanno dimostrato che già il dosaggio inferiore di Zinadiur (5 mg di benazepril + 6,25 mg di idroclorotiazide), somministrato una volta al giorno, controlla la pressione arteriosa in gran parte dei pazienti con ipertensione lieve o moderata e che in tali pazienti una dose di Zinadiur di 10 mg + 12,5 mg, una volta al giorno, provoca una riduzione pressoria clinicamente significativa. Una dose di Zinadiur di 20 mg + 25 mg una volta al giorno determina una riduzione pressoria superiore a quella ottenuta sia con i singoli componenti non associati, sia con dosi di Zinadiur di 5 mg + 6,25 mg o 10 mg + 12,5 mg, somministrate una volta al giorno, sia con dosi di Zinadiur di 10 mg + 12,5 mg somministrate 2 volte al giorno. Dosi di Zinadiur di 20 mg + 25 mg, due volte al giorno, hanno ridotto la pressione diastolica di circa 18 mm Hg, 12 ore dopo la somministrazione.


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zinadiur, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zinadiur

Assorbimento e concentrazioni plasmatiche

Non sussiste interazione farmacocinetica tra i componenti di Zinadiur, cioè benazepril cloridrato e idroclorotiazide, per cui la biodisponibilità delle singole sostanze attive non viene influenzata in caso di somministrazione contemporanea. Le compresse di Zinadiur sono bioequivalenti alla combinazione libera dei due singoli componenti.

Almeno il 37% di una dose di benazepril cloridrato somministrata oralmente viene assorbito.

Il profarmaco è quindi rapidamente trasformato nel metabolita farmacologicamente attivo, il benazeprilato. Dopo somministrazione a stomaco vuoto si raggiungono concentrazioni di picco plasmatiche di benazepril e benazeprilato rispettivamente dopo 0,5 e 1-1,5 ore. Il 60-80% circa di una dose di idroclorotiazide somministrata oralmente viene assorbita e si raggiunge il picco di concentrazione plasmatica entro 1,5-3 ore. Variazioni nell’assorbimento del benazepril cloridrato e dell’idroclorotiazide indotte dal cibo sono di scarso significato clinico.

Entro l’intervallo di dosi terapeutiche la disponibilità sistemica di benazepril, benazeprilato e idroclorotiazide è circa proporzionale alla dose. La somministrazione multipla non cambia le farmacocinetiche di benazepril cloridrato e idroclorotiazide.

Distribuzione

Circa il 95% di benazepril e benazeprilato si lega alle proteine sieriche umane (prevalentemente albumina). Il volume di distribuzione del benazeprilato allo stato stazionario è di circa 9 l.

L’idroclorotiazide si accumula negli eritrociti. Nella fase di eliminazione le concentrazioni presenti negli eritrociti sono da 3 a 9 volte superiori a quelle plasmatiche. Circa il 40-70% dell’idroclorotiazide si lega alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione nella fase terminale di eliminazione è di circa 3-6 l/kg (corrispondenti a 210-420 l per 70 kg di peso corporeo).

Biotrasformazione

Il benazepril viene ampiamente metabolizzato ed il principale metabolita è il benazeprilato. Altri due metaboliti sono i coniugati acilglicuronici del benazepril e del benazeprilato.

Solo una minima parte dell’idroclorotiazide viene metabolizzata e l’unico metabolita

riscontrato (in tracce) è il 2-amino-4-cloro-m-benzendisulfonamide.

Eliminazione

L’eliminazione del benazepril dal plasma è completa dopo 4 ore, principalmente a causa della biotrasformazione. Il benazeprilato ha una eliminazione bifasica, con un’emivita iniziale di circa 3 ore ed una terminale di circa 22 ore. La fase di eliminazione terminale, superiore alle 24 ore, è indicativa dello stretto legame del preparato all’ACE. Il benazeprilato viene eliminato per via renale e biliare; l’escrezione renale è ovviamente la via principale in pazienti con funzionalità renale normale. Dopo la somministrazione orale di una dose di benazepril cloridrato, nell’urina si ritrova meno dell’1% di benazepril e circa il 20% di benazeprilato.

L’eliminazione dell’idroclorotiazide è bifasica con un’emivita iniziale di circa 2 ore ed una terminale di circa 10 ore (superiore alle 10-12 ore). Nei pazienti con funzionalità renale normale l’eliminazione avviene quasi esclusivamente per via renale. In media nell’urina si ritrova il 50-75% di una dose orale in forma immodificata.

Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia

L’assorbimento del benazepril e la sua conversione a benazeprilato non sono influenzati, ma poiché l’eliminazione è leggermente rallentata le concentrazioni minime di benazeprilato allo stato stazionario tendono ad essere superiori rispetto a quelle dei volontari sani o dei pazienti ipertesi.

Pazienti anziani o con insufficienza renale

I profili farmacocinetici di benazepril e benazeprilato non sono particolarmente influenzati dall’età e dall’insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min.). La farmacocinetica dell’idroclorotiazide è invece fortemente modificata in tali pazienti. La clearance del diuretico è significativamente ridotta, causando un sostanziale aumento delle concentrazioni plasmatiche. Una clearance ridotta negli anziani si pensa dipenda dal deterioramento della funzionalità renale. Le dosi di Zinadiur efficaci nei pazienti anziani e in quelli con disturbi renali possono essere inferiori a quelle somministrate a pazienti giovani con funzionalità renale normale. Zinadiur è controindicato in pazienti con una clearance della creatinina < 30 ml/min.

Pazienti con disfunzioni epatiche

La cirrosi epatica non altera la farmacocinetica del benazeprilato e dell’idroclorotiazide.

Allattamento

In nove donne a cui veniva somministrata una dose di 20 mg di benazepril una volta al giorno per 3 giorni (periodo postpartum non specificato) erano riscontrati valori di picco nel latte di 0,9 µg/L di benazepril dopo 1 ora dalla dose e 2 µg/L del suo metabolita attivo benazeprilat dopo 1,5 ore dalla dose. E’ stimato che il neonato allattato al seno riceverebbe una dose giornaliera inferiore a 0,14% della dose materna di benazepril aggiustata per il peso.


Abbiamo visto come Zinadiur agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zinadiur è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zinadiur: dati sulla sicurezza

Nel coniglio non sono stati osservati effetti teratogeni con dosi fino a 10 mg/kg. Nel ratto non sono stati osservati effetti correlati al trattamento né nelle madri né nella prole nel periodo peri- e post-natale. I singoli componenti (benazepril cloridrato e idroclorotiazide) sono stati studiati separatamente. Con il benazepril non si sono osservati effetti teratogeni nel topo trattato con dosi fino a 150 mg/kg/die, nel ratto trattato con dosi fino a 500 mg/kg/die e nel coniglio trattato con dosi fino a 5 mg/kg/die. L’idroclorotiazide non si è dimostrata teratogena nel ratto (fino a 1000 mg/kg) o nel topo (fino a 3000 mg/kg).

Mutagenesi

Negli studi condotti, in vitro e in vivo, non si è evidenziato potenziale mutageno.

Cancerogenesi

Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi con Zinadiur, ma sono stati studiati separatamente i singoli componenti (benazepril cloridrato e idroclorotiazide).

Non è stato osservato un effetto cancerogeno somministrando benazepril a ratti o topi a dosi fino a 150 mg/kg/die (250 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell’uomo).

Dai dati disponibili dalle sperimentazioni, l’idroclorotiazide non ha evidenziato attività cancerogena. Tumori epatocellulari sono stati osservati solo in topi maschi trattati con alti dosaggi; tale incidenza, comunque, non superava i livelli riscontrati normalmente nei controlli.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Zinadiur nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zinadiur

Zinadiur: interazioni

Non è raccomandata l’associazione con diuretici risparmiatori di potassio (quali spironolattone, triamterene, amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, in quanto ciò può aumentare il rischio di iperpotassiemia. Nel caso in cui fosse opportuno l’uso contemporaneo con questi farmaci è necessario effettuare controlli frequenti

della potassiemia.

In pazienti in terapia con ACE inibitori (incluso benazepril) e litio sono stati riportati aumento dei livelli sierici di litio e sintomi di tossicità da litio. Poiché la clearance renale del litio è ridotta dai tiazidici è presumibile che il rischio di tossicità da litio aumenti ulteriormente quando un diuretico tiazidico venga somministrato contemporaneamente ad un ACE inibitore, come si verifica nella terapia con Zinadiur. E’ opportuno quindi usare cautela nella somministrazione contemporanea dei due farmaci ed è necessaria una frequente verifica dei livelli sierici di litio.

In rari casi l’assunzione concomitante di un ACE inibitore (incluso benazepril) ed insulina o antidiabetici orali può causare ipoglicemia. Tali pazienti comunque vanno informati riguardo a possibili reazioni ipoglicemiche e dovrebbero effettuare controlli.

I tiazidici (incluso l’idroclorotiazide) potenziano l’effetto dei derivati del curaro e degli ipotensivi (per esempio guanetidina, metildopa, betabloccanti, vasodilatatori, calcio antagonisti, ACE inibitori).

L’effetto ipopotassiemico dei diuretici (incluso l’idroclorotiazide) può essere aumentato da corticosteroidi, ACTH, amfotericina e carbenoxolone (vedere anche paragrafo 4.4 “Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego” e ìl paragrafo 4.8 “Effettì ìndesìderatì”).

L’ipopotassiemia o l’ipomagnesiemia, che possono verificarsi come effetti collaterali dei tiazidici, favoriscono l’insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale (vedere paragrafo

4.4 “Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego” e ìl paragrafo 4.8 “Effettì ìndesìderatì”).

I tiazidici (incluso l’idroclorotiazide) possono alterare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario riadattare il dosaggio dell’insulina e degli antidiabetici orali.

La somministrazione contemporanea di farmaci antinfiammatori non steroidei può diminuire l’effetto diuretico, natriuretico ed antipertensivo dei tiazidici. In alcuni pazienti l’effetto antipertensivo degli ACE inibitori può essere ridotto in caso di somministrazione contemporanea con indometacina. In uno studio clinico controllato l’indometacina non ha influenzato l’effetto antipertensivo del benazepril.

In presenza di resine a scambio anionico, l’assorbimento dell’idroclorotiazide è ridotto. Dosi singole di colestiramina o colestipolo legano l’idroclorotiazide e riducono il suo assorbimento dal tratto gastrointestinale fino all’85% e al 43% rispettivamente.

La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo e può ridurre l’escrezione renale di farmaci citotossici (per es. ciclofosfamide, metotrexate) e potenziarne gli effetti mielosoppressori.

La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici (compreso benazepril) può aumentare il rischio di effetti collaterali provocati dall’amantidina e può aumentare l’effetto iperglicemico del diazossido.

La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può essere aumentata da agenti anticolinergici (per es. atropina, biperidene), probabilmente a causa della ridotta motilità gastrointestinale e velocità di svuotamento dello stomaco.

La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici e di vitamina D o di sali di calcio può potenziare l’aumento del calcio sierico.

La somministrazione contemporanea con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni di tipo gottoso.

In letteratura sono stati segnalati casi di anemia emolitica in corso di terapia associata con idroclorotiazide e metildopa.

L’assunzione concomitante di carbamazepina e idroclorotiazide può causare iponatremia. Tali pazienti comunque vanno informati riguardo a possibili reazioni iponatremiche e dovrebbero effettuare controlli.

Co-somministrazione con FANS: quando ACE inibitori sono somministrati simultaneamente con farmaci anti-infiammatori non steroidei (per es. inibitori selettivi della Cox 2, acido acetil salicilico a partire da 325 mg/die e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto anti-ipertensivo.

L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina- angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1) .


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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