Zomig (Zolmitriptan): sicurezza e modo d’azione
Zomig (Zolmitriptan) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento acuto della cefalea emicranica con o senza aura.
Zomig: come funziona?
Ma come funziona Zomig? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Zomig
Categoria farmacoterapeutica: agonisti selettivi della serotonina (recettori 5HT1) Codice ATC: N02CC03.
E’ stato dimostrato che zolmitriptan è un agonista selettivo dei recettori
5HT1B/1D
che mediano la contrazione vascolare. Zolmitriptan ha un’elevata affinità per i recettori ricombinanti umani, 5HT
1B e 5HT
1D ed una modesta affinità per i recettori 5HT1A. Zolmitriptan non possiede affinità significativa o attività farmacologica nei confronti degli altri sottotipi di recettori 5HT (5HT2, 5HT3, 5HT4) o nei confronti dei recettori adrenergici, istaminici, muscarinici o dopaminergici.
Nei modelli animali, la somministrazione di zolmitriptan causa vasocostrizione nella circolazione arteriosa carotidea. Inoltre, studi sperimentali condotti negli animali, suggeriscono che zolmitriptan inibisce l’attività del nervo trigemino sia a livello centrale, sia a livello periferico, con inibizione del rilascio di neuropeptidi (peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), peptide intestinale vasoattivo (VIP) e Sostanza P).
Negli studi clinici, l’inizio dell’efficacia si manifesta dopo un’ora, con un incremento dell’efficacia sulla cefalea e su altri sintomi dell’emicrania, quali nausea, fotofobia e fonofobia, osservato fra 2 e 4 ore.
Zolmitriptan è costantemente efficace nell’emicrania con o senza aura e nell’emicrania associata al ciclo mestruale. Non è stato dimostrato che zolmitriptan, se preso durante l’aura, prevenga la cefalea emicranica e pertanto Zomig deve essere assunto durante la fase di cefalea dell’emicrania.
In 696 adolescenti con emicrania, alle dosi di 2,5 mg, 5 mg e 10 mg, uno studio clinico controllato non è riuscito a dimostrare la superiorità di zolmitriptan compresse rispetto al placebo. L’efficacia non è stata dimostrata.
Zomig: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zomig, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Zomig
Nell’uomo zolmitriptan viene rapidamente e bene assorbito (almeno al 64%) dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta media del composto originario è pari a circa il 40%. Vi è un metabolita attivo (il metabolita N-demetilato), anch’esso con attività 5HT1B/1D agonista, che è risultato, nei modelli animali, da 2 a 6 volte più potente di zolmitriptan.
Nei soggetti sani, dopo somministrazione in dose singola, zolmitriptan ed il suo metabolita attivo, il metabolita N-demetilato, presentano una AUC ed una Cmax proporzionali alla dose, nell’ambito di un intervallo di dosi da 2.5 a 50 mg. L’assorbimento di zolmitriptan è rapido. Nei soggetti volontari sani il 75% della Cmax è raggiunto entro 1 ora, dopodichè le concentrazioni plasmatiche di zolmitriptan vengono mantenute approssimativamente a questo livello fino a 4-5 ore dopo la somministrazione.
L’assorbimento di zolmitriptan non è influenzato dalla presenza di cibo. Non vi è stata evidenza di accumulo dopo somministrazione ripetuta di zolmitriptan.
La concentrazione plasmatica di zolmitriptan e dei suoi metaboliti è più bassa nelle prime 4 ore dopo la somministrazione del farmaco durante l’emicrania, rispetto ai periodi liberi dall’emicrania, indicando un ritardo dell’assorbimento in accordo con la
riduzione della velocità di svuotamento gastrico osservata durante un attacco di emicrania.
Zolmitriptan viene eliminato ampiamente mediante metabolizzazione epatica a cui segue l’escrezione urinaria dei metaboliti. I metaboliti principali sono tre: l’acido indolo-acetico (il metabolita principale nel plasma e nelle urine) e gli analoghi N- ossidato e N-demetilato. Il metabolita N-demetilato è attivo, mentre gli altri due sono privi di attività. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita N-demetilato sono pari a circa la metà di quelle del prodotto originario, e pertanto si può ritenere che contribuisca all’effetto terapeutico di Zomig. Più del 60% di una dose orale singola viene escreto nelle urine (principalmente sotto forma del metabolita acido indol acetico) e circa il 30% viene escreto nelle feci, soprattutto come prodotto immodificato.
A seguito della somministrazione per via endovenosa, la clearance plasmatica totale media è pari a circa 10 mL/min/kg, di cui un quarto è rappresentato dalla clearance renale. La clearance renale è più elevata della velocità di filtrazione glomerulare, suggerendo la presenza di secrezione tubulare renale. Il volume di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è pari a 2.4 l/kg. Il legame di zolmitriptan e del metabolita N-demetilato con le proteine plasmatiche è basso (circa il 25%). L’emivita di eliminazione media di zolmitriptan va da 2.5 a 3 ore. L’emivita dei suoi metaboliti è simile, suggerendo che la loro eliminazione è un processo limitato dalla velocità di formazione.
La clearance renale di zolmitriptan e di tutti i suoi metaboliti è ridotta (di 7-8 volte) nei pazienti con compromissione renale moderata o grave rispetto ai soggetti sani, anche se le AUC del composto originario e del suo metabolita attivo erano solo moderatamente più elevate (rispettivamente 16% e 35%), con un aumento di un’ora, ovvero fino a 3 e 3.5 ore, dell’emivita. Questi parametri rientrano nel range di quelli evidenziati nei volontari sani.
Uno studio condotto per valutare l’effetto della insufficienza epatica sulla farmacocinetica di zolmitriptan ha mostrato che l’AUC e la Cmax erano aumentate rispettivamente del 94% e del 50% in pazienti con insufficienza epatica moderata e rispettivamente del 226% e 47% in pazienti con insufficienza epatica grave rispetto ai volontari sani. L’esposizione ai metaboliti, compreso il metabolita attivo, era diminuita. Per il metabolita attivo 183C91, AUC e Cmax erano ridotte rispettivamente del 33% e del 44% in pazienti con insufficienza epatica moderata e rispettivamente del 82% e 90% in pazienti con insufficienza epatica grave.
Il profilo farmacocinetico di zolmitriptan in soggetti anziani sani è risultato simile a quello evidenziato nei soggetti volontari sani giovani.
Zomig: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Zomig agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zomig è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Zomig: dati sulla sicurezza
Effetti preclinici, negli studi di tossicità con dose singola e ripetuta, sono stati osservati solo con esposizioni notevolmente superiori alla massima esposizione nell’uomo.
In base ai risultati degli studi di tossicità genetica in vivo ed in vitro, non sono presumibili effetti genotossici di zolmitriptan nelle normali condizioni di impiego clinico.
Negli studi di cancerogenicità nel ratto e nel topo non sono stati osservati tumori di rilevanza clinica.
Come altri agonisti dei recettori 5HT1B/1D, zolmitriptan si lega alla melanina.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Zomig: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zomig
Zomig: interazioni
Sono stati condotti studi di interazione con caffeina, ergotamina, diidroergotamina, paracetamolo, metoclopramide, pizotifene, fluoxetina, rifampicina e propranololo senza che siano state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di zolmitriptan o dei suoi metaboliti attivi.
I dati relativi a soggetti sani suggeriscono che non vi sono interazioni farmacocinetiche o clinicamente significative fra zolmitriptan ed ergotamina. Tuttavia, l’aumento di rischio di vasospasmo coronarico è una possibilità teorica e la somministrazione concomitante è controindicata. Si consiglia di aspettare almeno 24 ore dopo l’uso di preparazioni contenenti ergotamina, prima di somministrare zolmitriptan. Viceversa, si consiglia di aspettare almeno sei ore dalla somministrazione di zolmitriptan, prima di somministrare un prodotto contenente ergotamina (vedere paragrafo 4.3).
A seguito della somministrazione di moclobemide, un inibitore specifico delle MAO- A, è stato registrato un lieve incremento (26%) dell’AUC di zolmitriptan ed un incremento di 3 volte dell’AUC del metabolita attivo. Pertanto, nei pazienti in terapia con un inibitore delle MAO-A, si raccomanda un’assunzione massima di 5 mg di zolmitriptan nelle 24 ore. I medicinali non devono essere assunti contemporaneamente se si somministrano dosi di moclobemide superiori a 150 mg bid.
Quindi, in pazienti che assumono cimetidina, è raccomandata una dose di zolmitriptan nelle 24 ore non superiore a 5 mg.
Sulla base del profilo generale di interazione, non può essere esclusa una interazione con gli inibitori specifici del CYP 1A2. Quindi, con sostanze di questo tipo, come fluvoxamina e chinoloni (es: ciprofloxacina) è raccomandata la medesima riduzione di dosaggio.
La selegilina (un inibitore delle MAO-B) e la fluoxetina (un SSRI) non hanno provocato alcuna interazione farmacocinetica con zolmitriptan. Tuttavia sono stati segnalati casi di pazienti con sintomi compatibili con la sindrome serotoninergica (inclusi stato mentale alterato, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) a seguito dell’uso di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o di inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI) e triptani (vedere paragrafo 4.4).
Come con altri 5HT1B/1D agonisti, zolmitriptan può ritardare l’assorbimento di altri medicinali.
Deve essere evitata la somministrazione concomitante di altri 5HT1B/1D agonisti nelle 24 ore successive al trattamento con zolmitriptan. Similmente, deve essere evitata la somministrazione di zolmitriptan nelle 24 ore successive all’uso di altri 5HT1B/1D agonisti.
Zomig: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Zomig: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
In un gruppo ridotto di individui sani non è stata evidenziata una compromissione significativa delle prestazioni psicomotorie, valutate mediante test, con dosi fino a 20 mg di zolmitriptan. Si raccomanda cautela nei pazienti addetti a compiti che richiedono attenzione (per esempio guidare o utilizzare macchinari) in quanto, durante l’attacco emicranico, si possono manifestare sonnolenza e altri sintomi.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco