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Zoreeda: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Zoreeda (Salmeterolo E Altri Anti-Asmatici) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Zoreeda è indicato nel trattamento regolare dell’asma quando l’uso di un prodotto di associazione (beta-2-agonista a lunga durata d’azione e corticosteroide per via inalatoria) è appropriato: in pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con beta-2-agonisti a breve durata d’azione usati “al bisogno” o in pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con beta-2-agonisti a lunga durata d’azione.

Zoreeda: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Zoreeda? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zoreeda: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica:

Adrenergici in combinazione con corticosteroidi o altri farmaci, esclusi gli anticolinergici. Salmeterolo e fluticasone

Codice ATC: R03AK06

Efficacia e sicurezza clinica Studi Clinici con Salmeterolo e fluticasone propinato, sospensione pressurizzata per inalazione nell’Asma

Uno studio clinico della durata di 12 mesi (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), condotto in 3416 pazienti adulti ed adolescenti affetti da asma persistente, ha confrontato la sicurezza e l’efficacia di Salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione, rispetto ad un corticosteroide inalatorio (fluticasone propionato) somministrato da solo, al fine di verificare il raggiungimento dell’obiettivo di controllo dell’asma. Il dosaggio veniva innalzato ogni 12 settimane fino al raggiungimento del ** Totale Controllo dell’asma, oppure della più alta dose di farmaco allo studio. Lo studio GOAL ha dimostrato che un maggior numero di pazienti trattati con Salmeterolo e fluticasone propinato sospensione pressurizzata per inalazione, raggiungeva il controllo dell’asma rispetto ai pazienti trattati con il solo corticosteroide inalatorio e tale controllo veniva raggiunto con una dose inferiore di corticosteroide.

Il Buon Controllo dell’asma veniva ottenuto più rapidamente con Salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione che con il solo corticosteroide inalatorio. Il tempo di trattamento necessario perché il 50% dei soggetti ottenessero la loro prima settimana individuale di Buon Controllo, era di 16 giorni per Salmeterolo e fluticasone propinato sospensione pressurizzata per inalazione rispetto ai 37 giorni per il gruppo trattato con

corticosteroide inalatorio. Nel sottogruppo dei pazienti asmatici, naive alla terapia con steroidi, il tempo di trattamento necessario per ottenere un Buon Controllo individuale era di 16 giorni per Salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione, rispetto ai 23 giorni necessari al gruppo trattato con corticosteroide inalatorio.

I risultati complessivi dello studio hanno dimostrato:

Percentuale di Pazienti che hanno ottenuto il *Buon Controllo (WC) ed il **Controllo Totale (TC) dell’Asma in un periodo di 12 mesi
Salmeterolo/FP FP
Trattamento precedente allo studio WC TC WC TC
Assenza di Corticosteroide inalatorio (solo SABA, beta–2–agonista a breve durata d’azione) 78% 50% 70% 40%
Bassa dose di Corticosteroide inalatorio (≤500 microgrammi diBeclometasone dipropionato o dose equivalente/die) 75% 44% 60% 28%
Dose media di Corticosteroide inalatorio (>500-1000 microgrammi di Beclometasone dipropionato o dose equivalente/die) 62% 29% 47% 16%
Risultati aggregati dei tre livelli di trattamento 71% 41% 59% 28%

*Buon Controllo dell’asma; sintomi occasionali o uso di beta–2–agonista a breve durata d’azione (SABA) o funzione polmonare inferiore all’80% dell’atteso, unitamente ad assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti collaterali che obblighino ad un cambio della terapia.

**Controllo Totale dell’asma; assenza di sintomi, nessun uso di beta–2–agonista a breve durata d’azione (SABA), funzione polmonare superiore od uguale all’80% dell’atteso, assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti collaterali che obblighino ad un cambio della terapia.

I risultati di questo studio suggeriscono che Salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione 50/100 microgrammi due volte al giorno, può essere preso in considerazione come terapia iniziale di mantenimento in pazienti con asma moderata persistente per i quali sia ritenuto essenziale un rapido controllo dell’asma (vedere paragrafo 4.2).

Uno studio in doppio cieco, randomizzato, per gruppi paralleli, condotto su 318 pazienti, con asma persistente, di età pari o superiore a 18 anni, ha valutato la sicurezza e la tollerabilità a seguito della somministrazione di 2 inalazioni di Salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione due volte al giorno (doppio dosaggio) per la durata di due settimane. Lo studio ha evidenziato che il raddoppio delle inalazioni per ciascun dosaggio di Salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione, per un periodo massimo di 14 giorni, comporta un piccolo aumento dell’incidenza degli eventi avversi correlati al beta–agonista (tremore, 1 paziente [1%] vs 0; palpitazioni, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]; crampi muscolari, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]); ed una simile incidenza degli eventi avversi correlati al corticosteroide inalatorio (ad es., candidiasi orale, 6 pazienti [6%] vs 16 [8%]; raucedine, 2 pazienti [2%] vs 4 [2%]), se raffrontato con una inalazione due volte al giorno. Qualora il medico ritenga di voler adottare il raddoppio della dose in pazienti adulti che richiedano una terapia addizionale a breve termine (fino a 14 giorni) con corticosteroide inalatorio, deve essere tenuto in considerazione il piccolo aumento di eventi avversi correlati al beta–agonista.

Studio multicentrico per l’uso del salmeterolo nell’asma (SMART)

(Salmeterol Multi–Center Asthma Research Trial (SMART)

SMART è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per gruppi paralleli, della durata di 28 settimane, condotto negli USA, che ha randomizzato

13.176 pazienti in trattamento con salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno) e 13.179 pazienti trattati con placebo, in aggiunta alla normale terapia antiasmatica di ciascun paziente. I pazienti furono arruolati se di età uguale o superiore a 12 anni, affetti da asma, e se usavano correntemente un trattamento per l’asma (ma che non fosse un Beta-Agonista a Lunga Durata d’Azione, LABA).

Al momento dell’ingresso nello studio (arruolamento) veniva registrato l’impiego al basale di corticosteroidi inalatori (ICS), anche se non richiesto nello studio stesso.

L’“endpoint” primario dello studio SMART era il numero combinato di morti per cause respiratorie e di eventi respiratori che mettevano a rischio la vita.

Risultati principali dello studio SMART: endpoint primario

Gruppo pazienti Numero di eventi correlati all’endpoint primario/numero di pazienti Rischio relativo (intervallo di confidenza 95%)
salmeterolo placebo
Tutti i pazienti 50/13,176 36/13,179 1.40 (0.91, 2.14)
Pazienti in trattamento con steroidi inalatori 23/6,127 19/6,138 1.21 (0.66, 2.23)
Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori 27/7,049 17/7,041 1.60 (0.87, 2.93)
Pazienti Afro–Americani 20/2,366 5/2,319 4.10 (1.54, 10.90)

(Il rischio in carattere grassetto è statisticamente significativo al livello del 95%)

Risultati principali dello studio SMART relativo all’uso di steroidi inalatori al basale: “endpoint secondari”

Numero di eventi correlati all’endpoint secondario/numero di pazienti Rischio relativo (intervallo di
salmeterolo placebo
Casi di morte correlati a cause respiratorie
Pazienti in trattamento con steroidi inalatori 10/6127 5/6138 2.01 (0.69,
5.86)
Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori 14/7049 6/7041 2.28 (0.88,
5.94)
Numero combinato di morti correlate all’asma o di eventi pericolosi per la vita
Pazienti in trattamento con steroidi inalatori 16/6127 13/6138 1.24 (0.60,
2.58)
Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori 21/7049 9/7041 2.39 (1.10,
5.22)
Casi di morte correlati all’asma
Pazienti in trattamento con steroidi 4/6127 3/6138 1.35 (0.30,
inalatori 6.04)
Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori 9/7049 0/7041 *

(*=non è stato possibile calcolare il rischio relativo a causa dell’assenza di eventi nel gruppo placebo. Il rischio in carattere grassetto è statisticamente significativo al livello del 95%. Gli endpoint secondari riportati nella tabella di cui sopra hanno raggiunto la significatività statistica nell’intera popolazione). Gli endpoint secondari combinati di morti per tutte le cause o eventi pericolosi per la vita, morti e ospedalizzazioni provocate da qualunque causa, non hanno raggiunto la significatività statistica nell’intera popolazione.

Meccanismo di azione:

Zoreeda contiene salmeterolo e fluticasone propionato che hanno differenti meccanismi di azione. Di seguito viene discusso il rispettivo meccanismo di azione di entrambi i farmaci.

Salmeterolo:

Salmeterolo è un agonista selettivo dei beta–2–adrenocettori a lunga durata di azione (12 ore) dotato di una lunga catena laterale che si lega alla parte esterna del sito recettoriale.

Salmeterolo produce una broncodilatazione di più lunga durata, di almeno 12 ore, rispetto a quella ottenuta dai beta–2–agonisti convenzionali a breve durata di azione e alle dosi raccomandate.

Fluticasone propionato:

Fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate, è dotato di attività antiinfiammatoria glucocorticoide a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’asma, con meno effetti avversi rispetto alla somministrazione di corticosteroidi per via sistemica.


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zoreeda, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zoreeda

Quando salmeterolo e fluticasone propionato sono somministrati in associazione per via inalatoria, la farmacocinetica di ciascuno di essi è simile a quella osservata quando i farmaci sono somministrati separatamente. Pertanto, ai fini delle considerazioni di farmacocinetica, ciascuno dei due componenti può essere considerato separatamente.

Salmeterolo:

Salmeterolo agisce localmente nel polmone e pertanto i livelli plasmatici non sono indicativi dell’effetto terapeutico. Inoltre, sono disponibili solo dati limitati sulla farmacocinetica del salmeterolo a causa della difficoltà tecnica di titolare il farmaco nel plasma causata dalle basse concentrazioni plasmatiche alle dosi terapeutiche somministrate per via inalatoria (circa 200 picogrammi/ml o inferiori).

Fluticasone propionato:

La biodisponibilità assoluta di una dose singola di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria in soggetti sani varia approssimativamente nell’intervallo 5-11% della dose nominale, in base al tipo di erogatore impiegato per l’inalazione. Nei pazienti asmatici è stato osservato un livello inferiore di esposizione sistemica a fluticasone propionato somministrato per via inalatoria.

L’assorbimento sistemico si verifica principalmente attraverso i polmoni ed è inizialmente rapido, poi prolungato. La rimanente porzione della dose inalata può essere deglutita ma contribuisce minimamente all’esposizione sistemica a causa della bassa solubilità in acqua e del metabolismo pre–sistemico, che porta ad una disponibilità orale inferiore all’1%. Si verifica un incremento lineare nell’esposizione sistemica in rapporto all’aumento della dose inalata.

La distribuzione di fluticasone propionato è caratterizzata da un’elevata clearance plasmatica (1150 ml/min), un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (steady state) (circa 300 l) ed un’emivita finale di circa 8 ore.

Il legame con le proteine plasmatiche è del 91%.

Fluticasone propionato viene eliminato molto rapidamente dalla circolazione sistemica. La principale via è rappresentata dalla trasformazione in un metabolita carbossilico acido inattivo ad opera dell’enzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450. Sono stati rilevati nelle feci altri metaboliti, non identificati.

La clearance renale di fluticasonepropionato è trascurabile. Meno del 5% della dose viene eliminata con le urine, principalmente in forma di metaboliti.

La porzione principale della dose viene escreta con le feci sotto forma di metaboliti e di farmaco immodificato.


Abbiamo visto come Zoreeda agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zoreeda è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zoreeda: dati sulla sicurezza

Le sole informazioni di sicurezza per l’uso umano provengono da studi eseguiti sull’animale, in cui salmeterolo xinafoato efluticasone propionato sono stati somministrati separatamente. Gli

effetti furono associati ad azioni farmacologiche eccessive. Negli studi sulla riproduzione animale, i glucocorticoidi hanno mostrato indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia questi risultati sperimentali nell’animale non sembrano avere rilevanza per quanto riguarda la somministrazione nell’uomo alle dosi raccomandate. Gli studi nell’animale con salmeterolo xinafoato hanno dato luogo a tossicità embriofetale solamente ad alti livelli di esposizione. Nei ratti, a seguito della somministrazione concomitante di dosi note indurre anomalie da glucocorticoidi, si è osservato un aumento dell’incidenza di trasposizione dell’arteria ombelicale e di una incompleta ossificazione dell’osso occipitale.

Il propellente, Norflurano, non clorofluorocarburo, , ha mostrato, in molte specie animali esposte giornalmente per periodi di due anni, di non possedere effetti tossici a concentrazioni di vapore molto alte, estremamente superiori a quelle cui verosimilmente vengono esposti i pazienti.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Zoreeda nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zoreeda

Zoreeda: interazioni

e

Nei pazienti asmatici devono essere evitati sia i beta–bloccanti selettivi che non selettivi, a meno che non sussistano ragioni che costringano al loro impiego.

L’uso concomitante di altri farmaci beta–adrenergici può dar luogo ad un effetto potenzialmente additivo.

Fluticasone propionato

In condizioni normali, a seguito di somministrazione per via inalatoria, si raggiungono basse concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato; ciò a causa dell’esteso metabolismo di primo passaggio e della elevata clearance sistemica nell’intestino e nel fegato, mediati dal citocromo P450 3A4. Pertanto, sono improbabili interazioni farmacologiche clinicamente significative, mediate dal fluticasone propionato.

In uno studio di interazione con fluticasone propionato somministrato per via intranasale in soggetti sani, ritonavir (un inibitore molto potente del citocromo P450 3A4), alla dose di 100 mg due volte al giorno, ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluticasone propinato varie centinaia di volte, dando luogo a concentrazioni notevolmente ridotte di cortisolo sierico. Per fluticasone propionato somministrato per via inalatoria non sono disponibili informazioni circa questo tipo di interazione, ma ci si aspetta un marcato aumento dei livelli plasmatici di fluticasone propionato. Sono stati segnalati casi di sindrome di Cushing e di soppressione surrenalica. La somministrazione concomitante deve essere evitata a meno che i benefici non superino l’aumentato rischio di effetti collaterali sistemici dei glucocorticoidi.

In un piccolo studio condotto su volontari sani, ketoconazolo, inibitore del CYP3A leggermente meno potente, ha aumentato del 150% l’esposizione a fluticasone propionato dopo una singola inalazione. Ciò ha dato luogo a una riduzione del cortisolo plasmatico superiore a quella che si osserva con fluticasone propionato da solo. Ci si aspettache anche il trattamento concomitante

con altri potenti inibitori del CYP3A, come l’itraconazolo, dia luogo ad un aumento dell’esposizione sistemica a fluticasone propionato ed al rischio di effetti collaterali sistemici. Si raccomanda cautela ed il trattamento a lungo termine con tali farmaci deve essere, se possibile, evitato.

Salmeterolo

Potenti inibitori del citocromo CYP3A4

La somministrazione concomitante di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno, per via orale) e di salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno, per via inalatoria), in 15 soggetti sani per 7 giorni, ha dato luogo ad un significativo incremento di salmeterolo plasmatico (1,4 volte la Cmax e 15 volte l’AUC). Ciò può portare ad un aumento dell’incidenza di altri effetti sistemici da trattamento con salmeterolo (ad es. prolungamento dell’intervallo QTc e palpitazioni), se comparato al trattamento con salmeterolo o con ketoconazolo somministrati da soli (vedere paragrafo 4.4).

Non sono stati notati effetti clinicamente significativi su pressione arteriosa, frequenza cardiaca, livelli ematici di glucosio e di potassio. La somministrazione contemporanea di ketoconazolo non ha aumentato l’emivita di eliminazione di salmeterolo o aumentato l’accumulo di salmeterolo in seguito a dosi ripetute.

La somministrazione concomitante di ketoconazolo deve essere evitata, a meno che i benefici superino l’aumento potenziale del rischio di effetti collaterali sistemici da trattamento con salmeterolo. È verosimile che vi sia un analogo rischio di interazione con altri potenti inibitori del citocromo CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, telitromicina, ritonavir).

Inibitori moderati di citocromo CYP3A4

La somministrazione concomitante di ketoconazolo (500mg una volta al giorno, per via orale) e di salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno, per via inalatoria), in 15 soggetti sani per 6 giorni, ha dato luogo ad un piccolo, ma non statisticamente significativo, incremento di salmeterolo nel plasma (1,4 volte la Cmax e 1,2 volte l’AUC). La somministrazione concomitante di eritromicina non è stata associata ad alcun grave effetto avverso.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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