Zoref: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Zoref (Acetossietilcefuroxima): sicurezza e modo d’azione

Zoref (Acetossietilcefuroxima) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Cefuroxima EG รจ indicato per il trattamento delle infezioni di seguito riportate (vedere paragrafรฌ 4.4 e 5.1).

Tonsillite e faringite acute da streptococco.

Sinusite batterica acuta.

Otite media acuta.

Riacutizzazioni acute di bronchite cronica.

Cistite.

Pielonefrite.

Infezioni non complicate della cute e dei tessuti molli.

Trattamento del morbo di Lyme precoce.

Occorre prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Zoref: come funziona?

Ma come funziona Zoref? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zoref

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, cefalosporine di seconda generazione, codice ATC: J01DC02.

Meccanismo dโ€™azione

Lโ€™acetossietilcefuroxima viene idrolizzata dagli enzimi esterasi nellโ€™antibiotico attivo cefuroxima.

La cefuroxima inibisce la sintesi della parete cellulare batterica a seguito dell’adesione alle proteine leganti la penicillina (penicillin binding proteins – PBP). Ciรฒ comporta l’interruzione della biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano) che porta alla lisi della cellula batterica e alla morte.

Meccanismo di resistenza

La resistenza batterica alla cefuroxima puรฒ essere dovuta ad uno o piรน dei seguenti meccanismi:

idrolisi da parte delle beta-lattamasi inclusi (ma non limitati a) le beta-lattamasi ad ampio spettro (extended-spectrum beta-lactamases-ESBLs) e gli enzimi Amp-C che possono essere indotti o de- repressi stabilmente in alcune specie di batteri aerobi Gram-negativi;

ridotta affinitร  delle proteine leganti la penicillina per la cefuroxima;

impermeabilitร  della membrana esterna che limita l’accesso della cefuroxima verso le proteine leganti la penicillina nei batteri Gram-negativi;

pompe di efflusso batterico.

Ci si aspetta che gli organismi che hanno acquisito resistenza alle altre cefalosporine iniettabili siano resistenti alla cefuroxima.

In base al meccanismo di resistenza, gli organismi con resistenza acquisita alle penicilline possono dimostrare ridotta sensibilitร  o resistenza alla cefuroxima.

Breakpoints dellโ€™acetossietilcefuroxima

I breakpoint della Concentrazione Minima Inibente (MIC) stabiliti dal Comitato Europeo sui Test della Sensibilitร  Antibatterica (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) sono i seguenti:

Microrganismo Breakpoints (mg/l)
S R
Enterobacteriaceae1,2 ? 8 > 8
Staphylococcus spp. Nota3 Nota3
Streptococcus A, B, C e G Nota4 Nota4
Streptococcus pneumoniae ? 0,25 > 0,5
Moraxella catarrhalis ? 0,125 > 4
Haemophilus influenzae ? 0,125 > 1
Breakpoints non correlati alla specie 1 IE5 IE5
1 I breakpoints delle cefalosporine per le Enterobacteriaceae determineranno tutti i meccanismi di resistenza clinicamente importanti (comprese le ESBL e gli AmpC mediati dai plasmidi).
Alcuni ceppi produttori di beta-lattamasi sono sensibili o con sensibilitร  intermedia alle cefalosporine di 3a o 4a generazione con questi breakpoints e devono essere riportati come trovati, ossia la presenza o assenza di una ESBL non influenza in sรฉ la categorizzazione di sensibilitร .
In molte aree, l’individuazione e la caratterizzazione delle ESBL รจ raccomandata o obbligatoria ai fini del controllo dellโ€™infezione.

2 Solo infezioni del tratto urinario non complicate (cistite) (vedere paragrafo 4.1).

3 La sensibilitร  degli stafilococchi alle cefalosporine si deduce dalla sensibilitร  alla meticillina tranne per la ceftazidima, cefixima e ceftibuten, che non hanno breakpoint e non devono essere usati per le infezioni da stafilococco.

4 La sensibilitร  ai beta-lattamici degli streptococchi beta-emolitici del gruppo A, B, C e G รจ dedotta dalla sensibilitร  alla penicillina.

5 Vi รจ unโ€™evidenza insufficiente che le specie in questione siano un buon bersaglio per la terapia con il farmaco.
Una MIC con un commento, ma senza un accompagnamento di categorizzazione S o R puรฒ essere segnalato.

S=Sensibile, R=Resistente.

Sensibilitร  microbiologica

La prevalenza di resistenza acquisita puรฒ variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate, ed รจ auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, soprattutto quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, si dovrร  consultare un esperto qualora la prevalenza locale della resistenza sia tale da sollevare dubbi sullโ€™utilitร  dellโ€™acetossietilcefuroxima in almeno alcuni tipi di infezioni.

La cefuroxima รจ generalmente attiva contro i seguenti microrganismi in vitro.

Specie comunemente sensibili
Aerobi Gram-positivi:
Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)*
Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae
Aerobi Gram-negativi:
Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis
Spirochete:
Borrelia burgdorferi
Microrganismi per i quali la resistenza acquisita puรฒ essere un problema
Aerobi Gram-positivi:
Streptococcus pneumoniae
Aerobi Gram-negativi:
Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis
Proteus spp (oltre a P.
vulgaris) Providencia spp.
Anaerobi Gram-positivi: Peptostreptococcus spp.
Propionibacterium spp.
Anaerobi Gram-negativi:
Fusobacterium spp.
Bacteroides spp.
Microrganismi intrinsecamente resistenti
Aerobi Gram-positivi:
Enterococcus faecalis Enterococcus faecium
Aaerobi Gram-negativi:
Acinetobacter spp.
Campylobacter spp.
Morganella morganii Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens
Anaerobi Gram-negativi:
Bacteroides fragilis
Altri:
Chlamydia spp.
Mycoplasma spp.
Legionella spp.

* Tutte le specie di S. aureus meticillino resistente sono resistenti alla cefuroxima.


Zoref: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Zoref, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zoref

Assorbimento

Dopo somministrazione orale acetossietilcefuroxima รจ assorbita dal tratto gastrointestinale e rapidamente idrolizzata nella mucosa intestinale e nel sangue per rilasciare nella circolazione la cefuroxima.

Lโ€™assorbimento ottimale si ottiene quando viene somministrata subito dopo un pasto.

Dopo somministrazione di compresse di acetossietilcefuroxima i livelli sierici al picco (2,9 ยตg/ml per una dose di 125 mg, 4,4 ยตg/ml per una dose di 250 mg, 7,7 ยตg/ml per una dose di 500 mg e 13,6 ยตg/ml per una dose di 1000 mg) si instaurano approssimativamente dopo circa 2,4 ore dalla somministrazione, se avviene in concomitanza con lโ€™assunzione di cibo. Il tasso di assorbimento della cefuroxima dalla sospensione, risulta inferiore rispetto alle compresse determinando picchi sierici piรน tardivi ed inferiori e una biodisponibilitร  sistemica ridotta (dal 4 al 17% minore). Acetossietilcefuroxima sospensione orale non era bioequivalente ad acetossietilcefuroxima compresse quando testata negli adulti volontari sani e pertanto non รจ sostituibile sulla base milligrammo per milligrammo (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica della cefuroxima รจ lineare nel range di dose orale da 125 a 1000 mg. Nessun accumulo di cefuroxima si รจ verificato dopo dosi ripetute per via orale da 250 a 500 mg.

Distribuzione

Il legame alle proteine รจ stato riportato dal 33 al 50% e dipende dalla metodologia usata. Dopo una singola dose di una compressa di acetossietilcefuroxima da 500 mg a 12 volontari sani, il volume apparente di distribuzione รจ stato di 50 l (% CV = 28%). Concentrazioni di cefuroxima superiori ai livelli minimi di inibizione per gli agenti patogeni comuni possono essere raggiunte nelle tonsille, nei tessuti sinusali, nella mucosa bronchiale, nellโ€™osso, nel liquido pleurico, nel liquido articolare, nel liquido sinoviale, nel liquido interstiziale, nella bile, nellโ€™espettorato e nellโ€™umor acqueo. La cefuroxima passa la barriera emato- encefalica, quando le meningi sono infiammate.

Biotrasformazione

La cefuroxima non viene metabolizzata. Eliminazione

Lโ€™emivita sierica รจ compresa tra 1 e 1,5 ore. La cefuroxima รจ escreta mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La clearance renale varia da 125 a 148 ml/min/1,73 m2.

Speciali popolazioni di pazienti

Sesso

Non รจ stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica della cefuroxima tra maschi e femmine. Anziani

Non รจ necessaria alcuna precauzione particolare nei pazienti anziani con funzione renale normale a dosi fino a un massimo di 1 g al giorno. I pazienti anziani hanno maggiori probabilitร  di avere una funzione renale ridotta, pertanto la dose deve essere aggiustata a seconda della funzione renale negli anziani (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Nei neonati piรน grandi (di etร  > 3 mesi) e nei bambini la farmacocinetica della cefuroxina รจ simile a quella osservata negli adulti.

Non ci sono dati clinici disponibili sull’uso di acetossietilcefuroxima nei bambini di etร  inferiore ai 3 mesi. Compromissione renale

La sicurezza e l’efficacia di acetossietilcefuroxima nei pazienti con insufficienza renale non sono state stabilite. La cefuroxima รจ escreta principalmente dai reni. Pertanto, come per tutti questi antibiotici, nei pazienti con marcata compromissione della funzione renale (cioรจ C1cr <30 ml/min) si raccomanda che la dose della cefuroxima venga ridotta per compensare la sua piรน lenta escrezione (vedere paragrafo 4.2). La cefuroxima รจ efficacemente rimossa con la dialisi.

Compromissione epatica

Non vi sono dati disponibili nei pazienti con compromissione epatica. Dal momento che la cefuroxima รจ escreta principalmente dai reni, la disfunzione epatica non dovrebbe avere alcun effetto sulla farmacocinetica della cefuroxima.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Per le cefalosporine, l’indice piรน importante di farmacocinetica-farmacodinamica correlato con l’efficacia in vivo ha dimostrato essere la percentuale di tempo allโ€™interno dellโ€™intervallo di dose (%T) durante il quale la concentrazione di farmaco non legato alle proteine rimane al di sopra della concentrazione minima inibente (MIC) della cefuroxima per le singole specie batteriche bersaglio (cioรจ %T> MIC).


Zoref: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Zoref agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zoref รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zoref: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per lโ€™uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicitร  a dosi ripetute, genotossicitร , tossicitร  della riproduzione e dello sviluppo. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi, tuttavia non vi รจ alcuna evidenza che suggerisca un potenziale cancerogenico.

Lโ€™attivitร  della gamma-glutamil transpeptidasi nelle urine di ratto รจ inibita da varie cefalosporine, tuttavia il livello di inibizione รจ minore con la cefuroxima. Questo puรฒ avere un significato nellโ€™interferenza nei test clinici di laboratorio nell’uomo.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Zoref: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zoref

Zoref: interazioni

I farmaci che riducono l’aciditร  gastrica possono portare ad avere una minore biodisponibilitร  della acetossietilcefuroxima rispetto a quella dello stato a digiuno e tendono ad annullare l’effetto di un maggiore assorbimento dopo i pasti.

Lโ€™acetossietilcefuroxima puรฒ influire sulla flora intestinale, con conseguente calo del riassorbimento degli estrogeni e ridotta efficacia dei contraccettivi orali combinati.

La cefuroxima รจ escreta mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Lโ€™impiego concomitante di probenecid non รจ raccomandato. La somministrazione concomitante di probenecid aumenta in maniera significativa il picco di concentrazione, l’area sotto la curva della concentrazione sierica nel tempo e l’emivita di eliminazione della cefuroxima.

L’uso concomitante con anticoagulanti orali puรฒ dar luogo allโ€™aumento dellโ€™INR (International Normalized Ratio).


Zoref: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Zoref: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacitร  di guidare veicoli e usare macchinari.

Tuttavia, poichรฉ questo medicinale puรฒ provocare capogiri, i pazienti devono essere avvertiti di prestare attenzione durante la guida o l’uso di macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco