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Zoref: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Zoref (Acetossietilcefuroxima) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Zoref è indicato per il trattamento delle infezioni di seguito riportate negli adulti e nei bambini dall’età di 3 mesi (vedere paragrafì 4.4 e 5.1). Tonsillite e faringite acute da streptococco. Sinusite batterica acuta. Otite media acuta. Riacutizzazioni acute di bronchite cronica. Cistite. Pielonefrite. Infezioni non complicate della cute e dei tessuti molli. Trattamento del morbo di Lyme precoce. Occorre prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Zoref: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Zoref? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zoref: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, cefalosporine di seconda generazione, codice ATC: J01DC02.

Meccanismo d’azione

L’acetossietilcefuroxima viene idrolizzata dagli enzimi esterasi nell’antibiotico attivo cefuroxima.

La cefuroxima inibisce la sintesi della parete cellulare batterica a seguito dell’adesione alle proteine leganti la penicillina (penicillin binding proteins – PBP). Ciò comporta l’interruzione della biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano) che porta alla lisi della cellula batterica e alla morte.

Meccanismo di resistenza

La resistenza batterica alla cefuroxima può essere dovuta ad uno o più dei seguenti meccanismi:

idrolisi da parte delle beta-lattamasi inclusi (ma non limitati a) le beta-lattamasi ad ampio spettro (extended-spectrum beta-lactamases-ESBLs) e gli enzimi Amp-C che possono essere indotti o de- repressi stabilmente in alcune specie di batteri aerobi Gram-negativi;

ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la cefuroxima;

impermeabilità della membrana esterna che limita l’accesso della cefuroxima verso le proteine leganti la penicillina nei batteri Gram-negativi;

pompe di efflusso batterico.

Ci si aspetta che gli organismi che hanno acquisito resistenza alle altre cefalosporine iniettabili siano resistenti alla cefuroxima.

In base al meccanismo di resistenza, gli organismi con resistenza acquisita alle penicilline possono dimostrare ridotta sensibilità o resistenza alla cefuroxima.

Breakpoints dell’acetossietilcefuroxima

I breakpoint della Concentrazione Minima Inibente (MIC) stabiliti dal Comitato Europeo sui Test della Sensibilità Antibatterica (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) sono i seguenti:

Microrganismo Breakpoints (mg/l)
S R
Enterobacteriaceae1,2 ≤ 8 > 8
Staphylococcus spp. Nota3 Nota3
Streptococcus A, B, C e G Nota4 Nota4
Streptococcus pneumoniae 0,25 >0,5
Moraxella catarrhalis 0,125 >4
Haemophilus influenzae 0,125 >1
Breakpoints non correlati alla specie 1 IE5 IE5
1 I breakpoints delle cefalosporine per le Enterobacteriaceae determineranno tutti i meccanismi di resistenza clinicamente importanti (comprese le ESBL e gli AmpC mediati dai plasmidi).
Alcuni ceppi produttori di beta-lattamasi sono sensibili o con sensibilità intermedia alle cefalosporine di 3a o 4a generazione con questi breakpoints e devono essere riportati come trovati, ossia la presenza o assenza di una ESBL non influenza in sè la categorizzazione di sensibilità.
In molte aree, l’individuazione e la caratterizzazione delle ESBL è raccomandata o obbligatoria ai fini del controllo dell’infezione.

2 Solo infezioni del tratto urinario non complicate (cistite) (vedere paragrafo 4.1).

3 La sensibilità degli stafilococchi alle cefalosporine si deduce dalla sensibilità alla meticillina tranne per la ceftazidima, cefixima e ceftibuten, che non hanno breakpoint e non devono essere usati per le infezioni da stafilococco.

4 La sensibilità ai beta-lattamici degli streptococchi beta-emolitici del gruppo A, B, C e G è dedotta dalla sensibilità alla penicillina.

5 Vi è un’evidenza insufficiente che le specie in questione siano un buon bersaglio per la terapia con il farmaco.
Una MIC con un commento, ma senza un accompagnamento di categorizzazione S o R può essere segnalato.

La cefuroxima è generalmente attiva contro i seguenti microrganismi in vitro.

Specie comunemente sensibili
Aerobi Gram-positivi:
Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)*
Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae
Aerobi Gram-negativi:
Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis
Spirochete:
Borrelia burgdorferi
Microrganismi per i quali la resistenza acquisita potrebbe essere un problema
Aerobi Gram-positivi:
Streptococcus pneumoniae
Aerobi Gram-negativi:
Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis
Proteus spp (oltre a P.
vulgaris) Providencia spp.
Anaerobi Gram-positivi: Peptostreptococcus spp.
Propionibacterium spp.
Anaerobi Gram-negativi:
Fusobacterium spp.
Bacteroides spp.
Microrganismi intrinsecamente resistenti
Aerobi Gram-positivi:
Enterococcus faecalis Enterococcus faecium
Aaerobi Gram-negativi:
Acinetobacter spp.
Campylobacter spp.
Morganella morganii Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens
Anaerobi Gram-negativi:
Bacteroides fragilis
Altri: Chlamydia spp.
Mycoplasma spp.
Legionella spp.

* Tutte le specie di S. aureus meticillino resistente sono resistenti alla cefuroxima.


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zoref, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zoref

Assorbimento

Dopo somministrazione orale acetossietilcefuroxima è assorbita dal tratto gastrointestinale e rapidamente idrolizzata nella mucosa intestinale e nel sangue per rilasciare nella circolazione la cefuroxima.

L’assorbimento ottimale si ottiene quando viene somministrata subito dopo un pasto.

Dopo somministrazione di compresse di acetossietilcefuroxima i livelli sierici al picco (2,9 µg/ml per una dose di 125 mg, 4,4 µg/ml per una dose di 250 mg, 7,7 µg/ml per una dose di 500 mg e 13,6 µg/ml per una dose di 1000 mg) si instaurano approssimativamente dopo circa 2,4 ore dalla somministrazione, se avviene in concomitanza con l’assunzione di cibo. Il tasso di assorbimento della cefuroxima dalla sospensione, risulta inferiore rispetto alle compresse determinando picchi sierici più tardivi ed inferiori e una biodisponibilità sistemica ridotta (dal 4 al 17% minore). Acetossietilcefuroxima sospensione orale non era bioequivalente ad acetossietilcefuroxima compresse quando testata negli adulti volontari sani e pertanto non è sostituibile sulla base milligrammo per milligrammo (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica della cefuroxima è lineare nel range di dose orale da 125 a 1000 mg. Nessun accumulo di cefuroxima si è verificato dopo dosi ripetute per via orale da 250 a 500 mg.

Distribuzione

Il legame alle proteine è stato riportato dal 33 al 50% e dipende dalla metodologia usata. Dopo una singola dose di una compressa di acetossietilcefuroxima da 500 mg a 12 volontari sani, il volume apparente di distribuzione è stato di 50 l (% CV = 28%). Concentrazioni di cefuroxima superiori ai livelli minimi di inibizione per gli agenti patogeni comuni possono essere raggiunte nelle tonsille, nei tessuti sinusali, nella mucosa bronchiale, nell’osso, nel liquido pleurico, nel liquido articolare, nel liquido sinoviale, nel liquido interstiziale, nella bile, nell’espettorato e nell’umor acqueo. La cefuroxima passa la barriera emato- encefalica, quando le meningi sono infiammate.

Biotrasformazione

La cefuroxima non viene metabolizzata. Eliminazione

L’emivita sierica è compresa tra 1 e 1,5 ore. La cefuroxima è escreta mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La clearance renale varia da 125 a 148 ml/min/1,73 m2.

Speciali popolazioni di pazienti

Sesso

Non è stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica della cefuroxima tra maschi e femmine. Anziani

Non è necessaria alcuna precauzione particolare nei pazienti anziani con funzione renale normale a dosi fino a un massimo di 1 g al giorno. I pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzione renale ridotta, pertanto la dose deve essere aggiustata a seconda della funzione renale negli anziani (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Nei neonati più grandi (di età > 3 mesi) e nei bambini la farmacocinetica della cefuroxina è simile a quella osservata negli adulti.

Non ci sono dati clinici disponibili sull’uso di acetossietilcefuroxima nei bambini di età inferiore ai 3 mesi. Insufficienza renale

La sicurezza e l’efficacia di acetossietilcefuroxima nei pazienti con insufficienza renale non sono state stabilite. La cefuroxima è escreta principalmente dai reni. Pertanto, come per tutti questi antibiotici, nei pazienti con marcata compromissione della funzione renale (cioè C1cr <30 ml/min) si raccomanda che la dose della cefuroxima venga ridotta per compensare la sua più lenta escrezione (vedere paragrafo 4.2). La cefuroxima è efficacemente rimossa con la dialisi.

Insufficienza epatica

Non vi sono dati disponibili nei pazienti con insufficienza epatica. Dal momento che la cefuroxima è escreta principalmente dai reni, la disfunzione epatica non dovrebbe avere alcun effetto sulla farmacocinetica della cefuroxima.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Per le cefalosporine, l’indice più importante di farmacocinetica-farmacodinamica correlato con l’efficacia in vivo ha dimostrato essere la percentuale di tempo all’interno dell’intervallo di dose (%T) durante il quale la concentrazione di farmaco non legato alle proteine rimane al di sopra della concentrazione minima inibente (MIC) della cefuroxima per le singole specie batteriche bersaglio (cioè %T> MIC).


Abbiamo visto come Zoref agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zoref è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zoref: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi, tuttavia non vi è alcuna evidenza che suggerisca un potenziale cancerogenico.

L’attività della gamma-glutamil transpeptidasi nelle urine di ratto è inibita da varie cefalosporine, tuttavia il livello di inibizione è minore con la cefuroxima. Questo può avere un significato nell’interferenza nei test clinici di laboratorio nell’uomo.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Zoref nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zoref

Zoref: interazioni

I farmaci che riducono l’acidità gastrica possono portare ad avere una minore biodisponibilità della acetossietilcefuroxima rispetto a quella dello stato a digiuno e tendono ad annullare l’effetto di un maggiore assorbimento dopo i pasti.

L’acetossietilcefuroxima può influire sulla flora intestinale, con conseguente calo del riassorbimento degli estrogeni e ridotta efficacia dei contraccettivi orali combinati.

La cefuroxima è escreta mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. L’impiego concomitante di probenecid non è raccomandato. La somministrazione concomitante di probenecid aumenta in maniera significativa il picco di concentrazione, l’area sotto la curva della concentrazione sierica nel tempo e l’emivita di eliminazione della cefuroxima.

L’uso concomitante con anticoagulanti orali può dar luogo all’aumento dell’INR (International Normalized Ratio).


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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