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Zykadia: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Zykadia (Ceritinib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Zykadia è indicato in monoterapia per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK). Zykadia è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) in stadio avanzato, precedentemente trattati con crizotinib.

Zykadia: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Zykadia? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zykadia: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici e immunomodulatori, codice ATC: L01XE28.

Meccanismo d’azione

Ceritinib e un inibitore orale altamente selettivo e potente del’ALK. Ceritinib inibisce l’auto fosforilazione dell’ALK, la fosforilazione ALK mediata di proteine di segnale a valle e la proliferazione delle cellule tumorali dipendenti dall’ALK sia in vitro sia in vivo.

La traslocazione dell’ALK determina l’espressione della risultante proteina di fusione e la conseguente attivazione aberrante di ALK nel NSCLC. Nella maggior parte dei casi di NSCLC, l’EML4 e il partner di traslocazione per l’ALK; questo genera una proteina di fusione EML4-ALK contenente il dominio della proteina chinasi dell’ALK saldata alla parte terminale N di EML4. Ceritinib ha dimostrato di essere efficace contro l’attivita del’EML4-ALK in una linea di cellule NSCLC (H2228), con conseguente inibizione della proliferazione cellulare in vitro e regressione dei tumori in xenotrapianti H2228 nel topo e nel ratto.

Efficacia clinica e sicurezza

L’uso di Zykadia nel trattamento di pazienti con NSCLC positivo all’ALK precedentemente trattati con un inibitore ALK e stato studiato in due studi globali, multicentrici, in aperto, a braccio singolo (Studio A e Studio B). I dati di efficacia comparativi da studi clinici randomizzati non sono ancora disponibili.

L’endpoint primario di efficacia per questi studi era il tasso complessivo di risposta (ORR), definita come la percentuale di pazienti con migliore risposta di risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) confermata da valutazioni ripetute eseguite non meno di 4 settimane dopo che i criteri per la risposta erano stati riscontrati per la prima volta. Dal giudizio dello sperimentatore e dalla revisione in cieco di un comitato indipendente (BIRC) sono state fatte ulteriori valutazioni inclusa la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS). La valutazione dei tumori e stata effettuata in accordo con il Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.0 nello Studio A e RECIST 1.1 nello Studio B.

Lo Studio A era uno studio di fase 1 che comprendeva una fase di incremento graduale della dose e una fase di espansione alla dose raccomandata di 750 mg. Tutti i pazienti arruolati nello studio avevano un tumore maligno localmente avanzato o metastatico che era progredito nonostante la terapia standard. Un totale di 246 pazienti con NSCLC ALK positivo sono stati arruolati e trattati con Zykadia alla dose di 750 mg: 163 che avevano ricevuto in precedenza un trattamento con inibitori dell’ALK e 83 non sottoposti precedentemente al trattamento con inibitori dell’ALK.

Dei 163 pazienti con NSCLC ALK positivo che avevano ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di ALK, l’eta media era di 52 anni (range: 24-80 anni); 86,5% dei pazienti era di eta inferiore ai 65 anni. Un totale di 54% dei pazienti era di sesso femminile. La maggior parte dei pazienti erano caucasici (66,3%) o asiatici (28,8%). La grande maggioranza dei pazienti aveva un adenocarcinoma (93,3%) e non era mai stato un fumatore o un ex fumatore (96,9%). Tutti i pazienti sono stati trattati con almeno un trattamento prima dell’arruolamento nello studio, il 16,0% con un precedente trattamento e l’84% con due o piu trattamenti.

Lo Studio B era uno studio di fase 2 per valutare l’efficacia e la sicurezza di 750 mg di ceritinib impazienti con NSCLC ALK-positivo localmente avanzato o metastatico. Lo Studio B ha coinvolto 140 pazienti che erano stati trattati in precedenza con 1-3 linee di chemioterapia citotossica seguite da un trattamento con crizotinib, e che avevano poi proseguito con crizotinib.

Nello Studio B, l’eta media era di 51 anni (range: 29-80 anni); l’87,1% dei pazienti era di eta inferioreai 65 anni. Un totale di 50,0% dei pazienti era di sesso femminile. La maggior parte dei pazienti erano caucasici (60,0%) o asiatici (37,9%). La grande maggioranza dei pazienti aveva un adenocarcinoma (92,1%).

Efficacia clinica e sicurezza

L’uso di Zykadia nel trattamento di pazienti con NSCLC positivo all’ALK precedentemente trattati con un inibitore ALK e stato studiato in due studi globali, multicentrici, in aperto, a braccio singolo (Studio A e Studio B). I dati di efficacia comparativi da studi clinici randomizzati non sono ancora disponibili.

L’endpoint primario di efficacia per questi studi era il tasso complessivo di risposta (ORR), definita come la percentuale di pazienti con migliore risposta di risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) confermata da valutazioni ripetute eseguite non meno di 4 settimane dopo che i criteri per la risposta erano stati riscontrati per la prima volta. Dal giudizio dello sperimentatore e dalla revisione in cieco di un comitato indipendente (BIRC) sono state fatte ulteriori valutazioni inclusa la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS). La valutazione dei tumori e stata effettuata in accordo con il Response Evaluation Criteria in Solid

Tumors (RECIST) 1.0 nello Studio A e RECIST 1.1 nello Studio B.

Lo Studio A era uno studio di fase 1 che comprendeva una fase di incremento graduale della dose e una fase di espansione alla dose raccomandata di 750 mg. Tutti i pazienti arruolati nello studio avevano un tumore maligno localmente avanzato o metastatico che era progredito nonostante la terapia standard. Un totale di 246 pazienti con NSCLC ALK positivo sono stati arruolati e trattati con Zykadia alla dose di 750 mg: 163 che avevano ricevuto in precedenza un trattamento con inibitori dell’ALK e 83 non sottoposti precedentemente al trattamento con inibitori dell’ALK.

Dei 163 pazienti con NSCLC ALK positivo che avevano ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di ALK, l’eta media era di 52 anni (range: 24-80 anni); 86,5% dei pazienti era di eta inferiore ai 65 anni. Un totale di 54% dei pazienti era di sesso femminile. La maggior parte dei pazienti erano caucasici (66,3%) o asiatici (28,8%). La grande maggioranza dei pazienti aveva un adenocarcinoma (93,3%) e non era mai stato un fumatore o un ex fumatore (96,9%). Tutti i pazienti sono stati trattati con almeno un trattamento prima dell’arruolamento nello studio, il 16,0% con un precedente trattamento e l’84% con due o piu trattamenti.

Lo Studio B era uno studio di fase 2 per valutare l’efficacia e la sicurezza di 750 mg di ceritinib in pazienti con NSCLC ALK-positivo localmente avanzato o metastatico. Lo Studio B ha coinvolto 140 pazienti che erano stati trattati in precedenza con 1-3 linee di chemioterapia citotossica seguite da un trattamento con crizotinib, e che avevano poi proseguito con crizotinib.

Nello Studio B, l’eta media era di 51 anni (range: 29-80 anni); l’87,1% dei pazienti era di eta inferiore ai 65 anni. Un totale di 50,0% dei pazienti era di sesso femminile. La maggior parte dei pazienti erano caucasici (60,0%) o asiatici (37,9%). La grande maggioranza dei pazienti aveva un adenocarcinoma (92,1%).

Principali risultati di efficacia dagli Studi A e B

I dati dell’efficacia mediana per entrambi gli studi sono riassunti nella Tabella 3. I dati finali di sopravvivenza globale (OS) sono stati presentati per lo Studio B. Per lo Studio A, i dati di OS non erano ancora pronti al momento dell’analisi.

Tabella 3 NSCLC avanzato ALK positivo – panoramica dei risultati di efficacia dagli studi A e B

Studio A ceritinib 750 mg N=163Studio B ceritinib 750 mg N=140
Durata del follow-up10,214,1
Mediana (mesi) (min – max)(0,1 – 24,1)(0,1 – 35,5)
Frequenza di risposta globale Sperimentatorer
n (%)92 (56,4)57 (40,7)
(95% CI)(48,5, 64,2)(32,5, 49,3)
BIRC
n (%)75 (46,0)50 (35,7)
(95% CI)(38,2, 54,0)(27,8, 44,2)
Durata della risposta* Sperimentatore
Mediana (mesi)8,310,6
(95% CI)(6,8, 9,7)(7,4, 14,7)
BIRC
Mediana (mesi)8,812,9
(95% CI)(6,0, 13,1)(9,3, 18,4)
Sopravvivenza libera da Progressione Sperimentatore
Mediana (mesi)6,95,8
(95% CI)(5,6, 8,7)(5,4, 7,6)
BIRC
Mediana (mesi)7,07,4
(95% CI)(5,7, 8,6)(5,6, 10,9)
Sopravvivenza globale
Mediana (mesi)16,715,6
(95% CI)(14,8, NV)(13,6, 24,2)
NV = non valutabile
Studio A: Risposte valutate usando RECIST 1.0
Studio B: Risposte valutate usando RECIST 1.1
*Include solo i pazienti con CR, PR confermate

Pazienti con metastasi cerebrali

Negli Studi A e B erano state osservate metastasi cerebrali rispettivamente nel 60,1%, e 71,4% dei pazienti. La valutazione dell’ORR, del DOR e del PFS (da parte del BIRC) per i pazienti con metastasi cerebrali al valore basale e in linea con quella riportata per la popolazione globale di questi studi.

Istologia diversa da adenocarcinoma

Sono disponibili informazioni limitate in pazienti con NSCLC ALK-positivo con un’istologia diversa da adenocarcinoma.

Anziani

Nei pazienti anziani sono disponibili dati limitati di efficacia. Non sono disponibili dati di efficacia in pazienti con oltre 85 anni di eta.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Zykadia in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma del polmone (carcinoma a piccole cellule e non a piccole cellule) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Approvazione subordinata a condizioni

Questo medicinale e stato autorizzato con procedura "subordinata a condizioni". Cio significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminera almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verra aggiornato, se necessario.


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zykadia, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zykadia

Assorbimento

I livelli plasmatici di picco (Cmax) di ceritinib nei pazienti sono stati raggiunti approssimativamente dalle 4 alle 6 ore dopo la somministrazione orale. In base alla percentuale di metaboliti nelle feci, l’assorbimento orale è stato stimato essere ≥25%. La biodisponibilità assoluta di ceritinib non è stata determinata.

L’esposizione sistemica al ceritinib aumenta quando viene somministrato con il cibo. I valori dell’AUCinf di ceritinib erano approssimativamente il 58% il 73% più alti (Cmax approssimativamente il 43% e il 41% più alti) quando somministrato rispettivamente con un pasto poco ricco di grassi e un pasto molto ricco di grassi. Non sono disponibili informazioni precise sull’effetto del cibo quando assunto 1 ora dopo la somministrazione di ceritinib.

Nei pazienti dopo una singola somministrazione orale di ceritinib, l’esposizione plasmatica a ceritinib, come rappresentato dalla Cmax e dall’AUClast, è aumentata proporzionalmente alla dose nell’intervallo di dose da 50 a 750 mg. In contrasto con i dati di una singola dose, la concentrazione pre-dose (Cmin) dopo somministrazioni ripetute ogni giorno sembra aumentare in proporzione alla dose.

Distribuzione

Il legame di ceritinib alle proteine plasmatiche umane in vitro è per il 97% indipendente dalla concentrazione, da 50 ng/ml a 10.000 ng/ml. Ceritinib ha anche una distribuzione lievemente maggiore nei globuli rossi, rispetto al plasma, con un rapporto medio sangue-plasma in vitro di 1.35. Studi in vitro suggeriscono che ceritinib sia un substrato per la glicoproteina-P (P-gp), ma non della proteina della resistenza del cancro al seno (BCRP) o della proteina multi-resistenza 2 (MRP2). La permeabilità passiva di ceritinib in vitro si è dimostrata bassa.

Nei ratti, ceritinib attraversa la barriera emato-encefalica con un rapporto di esposizione tra cervello e sangue (AUCinf) di circa il 15%. Non ci sono dati relativi alla barriera emato-encefalica nell’uomo.

Biotrasformazione

Studi in vitro hanno dimostrato che il CYP3A era il principale enzima coinvolto nella clearence metabolica di ceritinib.

In seguito a una somministrazione orale di ceritinib radioattivo alla dose di 750 mg, ceritinib era il

principale componente in circolazione del plasma umano. Sono stati trovati in circolo nel plasma a bassi livelli un totale di 11 metaboliti con il contributo medio per la radioattività dell’AUC ≤2.3% per ogni metabolita. Le principali vie di biotrasformazione identificate in pazienti sani includono monoossigenazione, O-dealchilazione e N-formilazione. Le vie secondarie di biotrasformazione che coinvolgono i prodotti della biotrasformazione primaria includono glucoronidazione e deidrogenazione. È stata osservata l’aggiunta di un gruppo tiolico per la Odealchilata.

Eliminazione

In seguito ad una singola dose orale di ceritinib, la media geometrica dell’emivita terminale plasmatica apparente (T½) di ceritinib variava da 31 a 41 ore nei pazienti nell’intervallo di dose da 400 a 750 mg. La dose orale giornaliera di ceritinib si è tradotta nel raggiungimento dello steady-state per approssimativamente 15 giorni ed è rimasta stabile in seguito, con una media geometrica del tasso di accumulo della dose giornaliera di 6,2 dopo 3 settimane. La media geometrica della clearance apparente (CL/F) di ceritinib è stata inferiore allo steady-state (33,2 litri/ora) dopo la dose orale giornaliera di 750 mg che dopo una singola dose orale di 750 mg (88,5 litri/ora), suggerendo che ceritinib dimostra una farmacocinetica non lineare nel tempo.

La via primaria di escrezione del ceritinib ed i suoi metaboliti è nelle feci. Il recupero di ceritinib immodificato nelle feci rappresenta una media del 68% di una dose orale. Solo l’1,3% della dose orale somministrata è stata ritrovata nelle urine.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Non è stato condotto uno studio specifico di farmacocinetica nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Sulla base dei dati disponibili, ceritinib viene eliminato principalmente per via epatica. Pertanto, la compromissione della funzione epatica può aumentare le concentrazioni plasmatiche di ceritinib.

Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione su 140 pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale ≤ULN e AST >ULN o bilirubina totale >1,0 a 1.5 volte ULN e qualsiasi AST) e 832 pazienti con funzione epatica normale (bilirubina totale ≤ULN e AST ≤ULN), le esposizioni a ceritinib nei pazienti con compromissione epatica lieve e funzionalità epatica normale erano simili.

Sulla base dei risultati delle analisi farmacocinetiche di popolazione per i pazienti con compromissione epatica lieve non è raccomandato un aggiustamento della dose. La farmacocinetica di ceritinib non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa. Ceritinib non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Non è stato condotto uno studio specifico di farmacocinetica nei pazienti con compromissione renale. Sulla base dei dati disponibili, l’eliminazione di ceritinib per via renale è trascurabile (1,3% di una singola dose orale somministrata).

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione su 345 pazienti con compromissione renale lieve (CLcr da 60 a <90 ml/min), 82 pazienti con compromissione renale lieve (CLcr da 30 a

<60 ml/min) e 546 pazienti con funzione renale normale (≥90 ml/min), le esposizioni a ceritinib erano simili nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata e funzione renale normale, suggerendo che nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata non è necessario un aggiustamento della dose. Pazienti con compromissione renale severa (CLcr <30 ml/min) non sono stati inclusi negli studi clinici di Zykadia (vedere paragrafo 4.2).

Effetti di età, sesso e razza

Analisi farmacocinetiche di popolazione hanno mostrato che età, sesso e razza non hanno avuto un’influenza clinicamente significativa sull’esposizione al ceritinib.

Elettrofisiologia cardiaca

L’effetto potenziale di ceritinib sul prolungamento dell’intervallo QT è stato valutato in quattro studi clinici con Zykadia. Sono stati raccolti una serie di ECGs dopo una singola dose ed allo steady-state per valutare l’effetto di ceritinib sull’intervallo QT. Un’analisi centrale dei dati degli ECG ha dimostrato nuovi QTc >500 msec in 12 pazienti (1,3%). In 58 pazienti (6,3%) è stato osservato un aumento del QTc >60 msec rispetto al valore basale. Un’analisi della tendenza centrale dei dati QTc alla concentrazione media allo stato stazionario basata sui dati raccolti nello Studio A2301 ha dimostrato che il limite superiore del 90% dell’IC a 2-code per l’aumento del QTc rispetto al basale era 15,3 msec con Zykadia 750 mg. Un’analisi farmacocinetica ha suggerito che ceritinib causa aumenti nel QTc dipendenti dalla concentrazione (vedere paragrafo 4.4).


Abbiamo visto come Zykadia agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zykadia è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zykadia: dati sulla sicurezza

Studi di sicurezza farmacologica indicano che è improbabile che ceritinib interferisca con le funzioni vitali del sistema respiratorio e del sistema nervoso centrale. Dati in vitro mostrano che l’IC50 per l’effetto inibitore di ceritinib sul canale del potassio hERG era 0,4 micromoli. Uno studio in vivo su scimmie monitorate per telemetria ha mostrato un modesto prolungamento dell’intervallo QT in 1 dei 4 animali dopo aver ricevuto la dose più alta di ceritinib. Studi ECG nelle scimmie dopo 4 o

13 settimane di trattamento con ceritinib non hanno mostrato un prolungamento dell’intervallo QT o ECGs anormali.

Il test del micronucleo in cellule TK6 è stato positivo. Nessun segno di mutagenicità o clastogenicità è stato osservato in altri studi di genotossicità in vitro e in vivo con with ceritinib. Pertanto, negli esseri umani, non è da attendersi un rischio di genotossicità.

Non sono stati eseguiti studi di carcinogenicità con ceritinib.

Studi di tossicologia riproduttiva (es. studi sullo sviluppo. embrio-fetale) in femmine gravide di ratti e conigli non hanno indicato nessuna fetotossicità o teratogenicità dopo il trattamento con ceritinib durante l’organogenesi; tuttavia, negli studi clinici, l’esposizione plasmatica materna è stata inferiore a quella osservata alla dose raccomandata di 750 mg. Non sono stati condotti studi formali non clinici sui potenziali effetti di ceritinib sulla fertilità.

La principale tossicità attribuita alla somministrazione di ceritinib nei ratti e nelle scimmie è stata infiammazione dei dotti biliari extraepatici accompagnata da un aumento della conta dei neutrofili nel sangue periferico. Ad alte dosi l’infiammazione mista cellulare/neutrofilica dei dotti biliari extraepatici si è estesa al pancreas e/o al duodeno. In entrambe le specie è stata osservata tossicità gastointestinale caratterizzata da perdita di peso corporeo, diminuzione del consumo di cibo, emesi (scimmie), diarrea e, ad alte dosi, da lesioni istopatologiche incluse erosione, infiammazione delle mucose e macrofagi schiumosi nelle cripte e nella sottomucosa duodenale. In entrambe le specie è stato anche interessato il fegato, ad esposizioni che si avvicinano alle esposizioni cliniche alla dose raccomandata di 750 mg, ed erano inclusi aumenti minimi delle transaminasi epatiche in alcuni animali e vacuolizzazione dell’epitelio del dotto biliare intraepatico. Sono stati osservati macrofagi schiumosi alveolari (fosfolipidosi confermata) nei polmoni dei ratti, ma non nelle scimmie, i linfonodi dei ratti e delle scimmie avevano aggregati di macrofagi. Gli effetti su organi bersagio hanno evidenziato una guarigione da parziale a completa.

Sono stati osservati effetti sulla funzionalità tiroidea sia nel ratto (lievi aumenti di ormone stimolante la tiroide e delle concentrazioni di T3 / T4 triiodotironina / tiroxina senza correlazioni microscopiche) sia nella scimmia (esaurimento di colloide nei maschi in uno studio a 4 settimane e una scimmia trattata ad alte dosi con diffusa iperplasia follicolare e aumento di ormone stimolante la tiroide in uno studio a 13 settimane). Poiché questi effetti non clinici sono stati lievi, variabili e inconsistenti, il rapporto tra ceritinib e i cambiamenti della funzionalità tiroidea negli animali non è chiaro.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Zykadia nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zykadia

Zykadia: interazioni

Agenti che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di ceritinib

In soggetti sani, la co-somministrazione di una singola dose da 450 mg di ceritinib con ketoconazolo (200 mg due volte al giorno per 14 giorni), un potente inibitore del CYP3A/P-gp, ha portato ad un aumento del ceritinib rispettivamente di 2,9 volte e 1,2 volte nell’AUCinf e della Cmax, rispetto a quando il ceritinib è somministrato da solo. L’AUC di ceritinib allo steady-state a dosi ridotte dopo la co-somministrazione con 200 mg di ketoconazolo due volte al giorno per 14 giorni è stato ipotizzato da simulazioni essere simile allo steady-state di ceritinib somministrato da solo. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A (inclusi ma non solo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo e nefazodone), ridurre la dose di ceritinib approssimativamente di un terzo arrotondando al più vicino multiplo della dose di 150 mg. Dopo l’interruzione di un potente inibitore del CYP3A, riprendere alla dose assunta prima di iniziare il potente inibitore del CYP3A.

Sulla base dei dati in vitro, ceritinib è un substrato del trasportatore di efflusso glicoproteina-P (P-gp). Se ceritinib è somministrato con medicinali che inibiscono la P-gp, è probabile un aumento nella concentrazione di ceritinib. Deve essere usata cautela con l’uso concomitante di inibitori di P-gp e le ADRs devono essere attentamente monitorate.

Agenti che potrebbero diminuire la concentrazione di ceritinib nel plasma

In soggetti sani, la co-somministrazione di una singola dose di 750 mg di ceritinib con rifampicina (600 mg al giorno per 14 giorni), un potente induttore del CYP3A/P-gp, ha determinato una riduzione rispettivamente del 70% e del 44% nell’AUCinf e della Cmax, rispetto a quando il ceritinib è stato somministrato da solo. La co-somministrazione di ceritinib con potenti induttori del CYP3A/P-gp riduce le concentrazioni plasmatiche di ceritinib. L’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A; tra cui ma non solo carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) deve essere evitato. Deve essere usata cautela con l’uso concomitante di induttori di P-gp.

Ceritinib dimostra una solubilità pH-dipendente e diventa scarsamente solubile all’aumentare del pH in vitro. Agenti che riducono l’acidità (ad esempio, inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2, antiacidi) possono alterare la solubilità di ceritinib e ridurne la biodisponibilità. La co- somministrazione di una singola dose di 750 mg di ceritinib con un inibitore della pompa protonica (esomeprazolo) 40 mg al giorno per 6 giorni in volontari sani a digiuno ha comportato una diminuzione dell’AUC di ceritinib del 76% e della Cmax del 79%. Non è stato condotto uno studio specifico per valutare l’effetto degli agenti che riducono l’acidità gastrica sulla biodisponibilità di ceritinib allo steady state. Si consiglia cautela rispetto all’uso concomitante di inibitori della pompa protonica, dal momento che l’esposizione di ceritinib può essere ridotta. Non ci sono dati riguardanti l’uso concomitante di H2-bloccanti o antiacidi. Tuttavia, il rischio di una riduzione clinicamente rilevante della biodisponibilità di ceritinib è probabilmente inferiore in caso di uso concomitante di H2-bloccanti somministrati 10 ore prima o 2 ore dopo la dose di ceritinib, e di antiacidi somministrati 2 ore prima o 2 ore dopo la dose di ceritinib.

Agenti le cui concentrazioni plasmatiche potrebbero essere alterate da ceritinib

Sulla base dei dati in vitro, ceritinib inibisce competitivamente il metabolismo di un substrato del CYP3A, con il midazolam, e un substrato del CYP2C9, con il diclofenac. È stata anche osservata un’inibizione tempo-dipendente del CYP3A. Lo steady-state del valore della Cmax di ceritinib alla dose clinica raccomandata di 750 mg al giorno può superare i valori di Ki per il CYP3A e per il CYP2C9, suggerendo che ceritinib può inibire la clearance di altri medicinali metabolizzati da questi enzimi a concentrazioni clinicamente rilevanti. Può essere necessaria la riduzione della dose per la co- somministrazione di medicinali che sono prevalentemente metabolizzati dal CYP3A e dal CYP2C9.

Deve essere evitata la co-somministrazione di ceritinib con substrati del CYP3A noti per avere un ridotto indice terapeutico (es. astemizolo, cisapride, ciclosporina, ergotamina, fentanil, pimozide, quinidina, tacrolimus, alfentanil and sirolimus) e substrati del CYP2C9 noti per avere un ridotto indice terapeutico (es. fenitoina e warfarin).

Sulla base dei dati in vitro ceritinib, a concentrazioni clinicamente rilevanti, inibisce anche il CYP2A6 ed il CYP2E1. Pertanto, ceritinib può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali co- somministrati che sono prevalentemente metabolizzati da questi enzimi. Si deve usare cautela con l’uso concomitante di substrati del CYP2A6 e del CYP2E1 e le ADRs devono essere attentamente monitorate.

Un rischio per l’induzione di altri enzimi regolati da PXR a parte CYP3A4 non può essere completamente escluso. L’efficacia della somministrazione concomitante di contraccettivi orali può essere ridotta.

Agenti che sono substrati di trasportatori

Sulla base dei dati in vitro, ceritinib a concentrazioni clinicamente rilevanti, non inibisce il trasportatore di efflusso apicale MRP2, i trasportatori di captazione epatica OATP1B1 o OATP1B3, i trasportatori di anioni renali organici del riassorbimento OAT1 e OAT3, o i trasportatori di cationi renali del riassorbimento OCT1 o OCT2. Pertanto, interazioni cliniche tra medicinali come conseguenza di una inibizione di substrati per questi trasportatori mediata da ceritinib sono improbabili. Sulla base dei dati in vitro, si prevede che ceritinib inibisca P-gp e BCRP intestinali a concentrazioni clinicamente rilevanti. Pertanto, ceritinib può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali co-somministrati trasportati da queste proteine. Deve essere usata cautela con l’uso concomitante di substrati del BCRP (ad esempio rosuvastatina, topotecan, sulfasalazina) e di substrati del P-gp (digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina) e monitorare attentamente le reazioni avverse (ADR).

Interazioni farmacodinamiche

Negli studi clinici stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT con ceritinib. Pertanto, ceritinib deve essere usato con cautela in pazienti che hanno o possono manifestare un prolungamento dell’intervallo QT, inclusi quei pazienti che assumono medicinali anti-aritmici come quelli di classe I (ad esempio quinidina, procainamide, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide) o altri medicinali che possono portare ad un prolungamento dell’intervallo QT come astemizolo, domperidone, droperidolo, clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone, cisapride e moxifloxacina. Nel caso di combinazioni di tali medicinali è indicato il monitoraggio dell’intervallo QT (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Interazioni cibo/bevande

La biodisponibilità di ceritinib aumenta in presenza di cibo a seconda del contenuto di grassi nel pasto (vedere paragrafo 5.2). Ceritinib deve essere preso a stomaco vuoto. Nessun cibo deve essere consumato per almeno due ore prima e un’ora dopo l’assunzione della dose.

I pazienti devono essere istruiti ad evitare il polmelmo ed il succo di pompelmo in quanto possono inibire il CYP3A nella parete intestinale e possono aumentare la biodisponibilità di ceritinib.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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