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Zyloric: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Zyloric (Allopurinolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: ZYLORIC è indicato per le principali manifestazioni cliniche di deposito di acido urico/urato. Queste comprendono: gotta articolare, tofi e/o interessamento renale per precipitazione di cristalli o per urolitiasi. Tali situazioni si manifestano nella gotta, nella litiasi uratica e nella nefropatia acuta da acido urico, nelle malattie neoplastiche e mieloproliferative con alto turnover cellulare, nelle quali si hanno alti livelli di urato, o spontaneamente o in conseguenza di terapia citotossica ed in certi disordini enzimatici (in particolare la sindrome di Lesch-Nyhan). ZYLORIC è indicato inoltre per la prevenzione ed il trattamento della litiasi ossalocalcica in presenza di iperuricemia e/o iperuricuria.

Zyloric: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Zyloric? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zyloric: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: Antigottosi urico.

Codice ATC: M04AA01.

Meccanismo di azione

L’allopurinolo inibisce la xantino-ossidasi.

L’allopurinolo ed il suo metabolita principale l’ossipurinolo riduce il livello plasmatico ed urinario dell’acido urico mediante inibizione della xantino-ossidasi, enzima che catalizza l’ossidazione dell’ipoxantina in xantina e di quest’ultima in acido urico. Effetti farmacodinamici

Oltre all’inibizione del catabolismo delle purine, in alcuni pazienti iperuricemici, ma non in tutti, determina una riduzione della sintesi de novo delle purine mediante un meccanismo di retroinibizione della ipoxantina-guanina-fosforibosiltransferasi.


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zyloric, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zyloric

Assorbimento

L’allopurinolo è attivo per somministrazione orale e viene assorbito rapidamente dal tratto gastrointestinale superiore. L’allopuriniolo è stato rilevato nel sangue 30-60 minuti dopo la somministrazione. Le stime della biodisponibilità variano dal 67% al 90%. I livelli plasmatici al picco si verificano normalmente circa 1,5 ore dopo la somministrazione orale di allopurinolo, ma decrescono rapidamente e sono difficilmente rilevabili dopo 6 ore. I livelli plasmatici al picco di ossipurinolo si verificano generalmente da 3 a 5 ore dalla somministrazione orale di allopurinolo e sono molto più sostenuti nel tempo.

Distribuzione

L’allopurinolo è scarsamente legato alle proteine plasmatiche e pertanto si ritiene che modifiche nel legame proteico non alterino significativamente la clearance. Il volume di distribuzione apparente è di circa 1,6 litri/kg, il che suggerisce un assorbimento relativamente ampio da parte dei tessuti. Le concentrazioni tissutali di allopurinolo non sono state segnalate nell’uomo ma è probabile che sia l’allopurinolo

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che l’ossipurinolo siano presenti in concentrazioni più elevate nel fegato e nella mucosa intestinale, laddove è elevata l’attività della xantina ossidasi.

Metabolismo

Il principale metabolita dell’allopurinolo è l’ossipurinolo. Altri metaboliti dell’allopurinolo includono l’allopurinolo riboside e l’ossipurinolo-7-riboside. Eliminazione

Circa il 20% della dose ingerita di allopurinolo è escreta nelle feci. L’eliminazione di allopurinolo avviene principalmente mediante conversione metabolica ad ossipurinolo da parte della xantina ossidasi e della aldeide ossidasi. Meno del 10% di farmaco immodificato viene escreto nelle urine. L’allopurinolo ha un’emivita plasmatica che va da 0,5 a 1,5 ore circa.

L’ossipurinolo è un inibitore della xantino-ossidasi meno potente dell’allopurinolo, ma la sua emivita plasmatica è molto più prolungata. Si stima che essa vari nell’uomo da 13 a 30 ore. Pertanto, con una singola dose orale giornaliera di allopurinolo, si ottiene una inibizione efficace della xantino-ossidasi per 24 ore. I pazienti con funzione renale normale accumulano gradualmente ossipurinolo fino al raggiungimento dello stato stazionario plasmatico. Tali pazienti, con la dose di 300 mg di allopurinolo al giorno, hanno generalmente concentrazioni plasmatiche di ossipurinolo di 5-10 mg/litro.

L’ossipurinolo è eliminato immodificato nelle urine ma possiede una lunga emivita di eliminazione perchè va incontro a riassorbimento tubulare. Sono stati riportati valori da 13,6 ore a 29 ore di emivita di eliminazione. L’ampia variabilità in tali valori può essere spiegata da variazioni nel disegno dello studio e/o dalla clearance della creatinina nei pazienti.

Popolazioni speciali di pazienti Insufficienza renale

La clearance dell’allopurinolo e dell’ossipurinolo è notevolmente ridotta in pazienti con scarsa funzionalità renale: ne conseguono elevati livelli plasmatici durante la terapia cronica. Pazienti con insufficienza renale (valori di clearance della creatinina di 10-20 ml/min) presentavano concentrazioni plasmatiche di ossipurinolo di circa 30 mg/litro dopo trattamento prolungato con 300 mg di allopurinolo al giorno. Questa concentrazione corrisponde approssimativamente a quella che si raggiungerebbe nei pazienti con funzione renale normale con dosi di 600 mg/die. Pertanto in pazienti con insufficienza renale si rende necessaria una riduzione della dose di allopurinolo. Anziani

Non si prevedono modifiche cinetiche del farmaco se non a causa del deterioramento della funzione renale (vedere farmacocìnetìca ìn pazìentì con ìnsuffìcìenza renale).


Abbiamo visto come Zyloric agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zyloric è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zyloric: dati sulla sicurezza

Mutagenesi

Studi di citogenesi hanno dimostrato che l’allopurinolo non induce aberrazioni cromosomiche in cellule ematiche umane in vitro a concentrazioni fino a 100 microgrammi/ml ed in vivo a dosi fino a 600 mg/die per un periodo medio di 40 mesi. L’allopurinolo non produce composti nitrosi in vitro, nè influisce negativamente sulla trasformazione linfocitaria in vitro. L’evidenza degli studi biochimici e degli altri studi citologici è fortemente suggestiva che l’allopurinolo non possiede effetti negativi sul DNA in qualsiasi stadio del ciclo cellulare e non è mutageno.

Cancerogenesi

In topi e ratti trattati con allopurinolo fino a 2 anni non è stata dimostrata evidenza di cancerogenesi.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Zyloric nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zyloric

Zyloric: interazioni

6-mercaptopurina ed azatioprina

L’azatioprina viene metabolizzata a 6-mercaptopurina che viene inattivata dall’azione della xantino-ossidasi. In pazienti che ricevono 6-mercaptopurina o azatioprina la concomitante somministrazione di 300-600 mg di ZYLORIC al giorno rende necessaria una riduzione della dose di 6-mercaptopurina o azatioprina a circa un terzo o un quarto di quella abituale. Ciò in quanto l’inibizione della xantino-ossidasi determina un prolungamento dell’attività di questi farmaci.

La dose di mercaptopurina o azatioprina verrà successivamente adeguata in base alla valutazione della risposta terapeutica ed alla comparsa di effetti tossici. Vidarabina (Adenina Arabinoside)

In presenza di allopurinolo è aumentata l’emivita plasmatica della Adenina arabinoside. E’ necessario esercitare particolare attenzione quando i due prodotti sono impiegati in concomitanza al fine di evidenziare un aumento degli effetti tossici. Salicilati ed uricosurici

L’ossipurinolo, principale metabolita dell’allopurinolo, anch’esso terapeuticamente attivo, viene escreto dal rene analogamente agli urati.

Pertanto gli agenti uricosurici (come il probenecid od elevate dosi di salicilati) possono accelerare l’escrezione di ossipurinolo. Ciò può comportare una diminuzione

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dell’attività terapeutica di ZYLORIC ma il significato clinico di ciò deve essere valutato caso per caso.

La concomitante somministrazione di agenti uricosurici e ZYLORIC è stata associata ad una diminuzione nell’escrezione di ossipurine (ipoxantina e xantina) e ad un aumento nell’escrezione di acido urico rispetto a quelle osservate con il solo ZYLORIC.

Nonostante fino ad oggi non vi siano dimostrazioni cliniche della precipitazione renale di ossipurine in pazienti in terapia con ZYLORIC, da solo o associato a farmaci uricosurici, questa possibilità va tenuta presente, caso per caso.

Clorpropamide

Se ZYLORIC viene somministrato contemporaneamente alla clorpropamide quando la funzione renale sia scarsa, può insorgere un aumentato rischio di prolungamento dell’attività ipoglicemizzante dato che allopurinolo e clorpropamide possono competere per l’escrezione nel tubulo renale.

Anticoagulanti cumarinici

Vi sono state rare segnalazioni di aumento dell’effetto del warfarin e di altri anticoagulanti cumarinici quando somministrati contemporaneamente ad allopurinolo. Pertanto si devono monitorare attentamente tutti i pazienti che assumono anticoagulanti.

Fenitoina

L’allopurinolo può inibire l’ossidazione epatica della fenitoina ma il significato clinico di ciò non è chiarito.

Teofillina

E’ stata segnalata inibizione del metabolismo della teofillina. Il meccanismo di interazione può trovare spiegazione nel fatto che la xantino-ossidasi è coinvolta nel metabolismo della teofillina nell’uomo.

I livelli di teofillina dovrebbero essere monitorati in pazienti che inizino la terapia con allopurinolo o debbano assumerne dosi più elevate.

Ampicillina/Amoxicillina

In pazienti che assumono, insieme a ZYLORIC, ampicillina o amoxicillina è stato descritto un aumento della frequenza di reazioni cutanee rispetto a pazienti che non ricevono alcuno dei due farmaci. La causa di questa associazione non è nota.

Tuttavia si raccomanda che in pazienti in trattamento con allopurinolo venga adottata, quando disponibile, una terapia alternativa all’ampicillina od amoxicillina. Ciclofosfamide, doxorubicina. bleomicina, procarbazina, mecloroetamina In pazienti con malattie neoplastiche, eccetto la leucemia, è stato descritto, in presenza di ZYLORIC, un aumento della depressione midollare da ciclofosfamide ed altri citotossici, tuttavia in uno studio controllato su pazienti con linfoma in terapia combinata, ZYLORIC non ha aumentato la tossicità midollare di ciclofosfamide, doxorubicina, bleomicina, procarbazina e/o mecloroetamina (mustina cloridrato). Ciclosporina

Alcune segnalazioni suggeriscono che la concentrazione plasmatica di ciclosporina possa essere aumentata durante il trattamento concomitante con allopurinolo. Pertanto, in caso di somministrazione contemporanea dei due farmaci, si deve tenere presente la possibilità di un aumento della tossicità della ciclosporina.

Didanosina

In volontari sani ed in pazienti affetti da HIV ai quali viene somministrata didanosina, i valori plasmatici di Cmax e AUC della didanosina sono risultati approssimativamente raddoppiati con il trattamento concomitante di allopurinolo (300 mg al giorno) senza influenzare l’emivita terminale. Pertanto, possono essere necessarie riduzioni della dose di didanosina quando usata in concomitanza con allupurinolo.

Diuretici tiazidici

Le segnalazioni circa il fatto che l’uso concomitante di ZYLORIC e diuretici tiazidici può contribuire all’aumento della tossicità da allopurinolo in alcuni pazienti sono state revisionate nel tentativo di stabilire il meccanismo e il rapporto di causa-effetto.

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La revisione delle descrizioni dei casi clinici indica che la maggior parte dei pazienti ricevevano diuretici tiazidici per ipertensione e che spesso non erano state effettuate valutazioni che escludevano alterazioni della funzionalità renale secondarie a nefropatia ipertensiva.

Nei pazienti in cui l’insufficienza renale era documentata, comunque, la raccomandazione di diminuire la dose di ZYLORIC, non era stata osservata. Nonostante non sia stato stabilito un meccanismo o un rapporto di causa-effetto, è opportuno controllare la funzione renale in pazienti in terapia con ZYLORIC e diuretici tiazidici, anche in assenza di insufficienza renale e il dosaggio va ulteriormente diminuito nei pazienti in terapia combinata se si rileva una diminuita funzionalità renale.

Tolbutamide

E’ stato dimostrato che la conversione della tolbutamide a metaboliti inattivi è catalizzata dalla xantino-ossidasi del fegato di ratto. L’eventuale rilievo sul piano clinico di queste osservazioni non è noto.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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