Gaviscon o Gaviscon Bruciore e Indigestione? Che differenza c’è?

Il Gaviscon è uno degli antiacidi più utilizzati in Italia, uno dei pochissimi farmaci indicati anche in gravidanza e, paradossalmente, uno dei pochi (forse il solo) farmaci da banco prescrivibile anche dal Sistema Sanitario Nazionale.

In commercio sono presenti due prodotti leggermente differenti: il Gaviscon ed il Gaviscon Bruciore e Indigestione, ognuno in diverse formulazioni (sospensione, compresse, bustine).

Quali sono le differenze sostanziali fra i due prodotti? Quale scegliere a seconda dei sintomi? Vediamolo insieme

Composizione

Gaviscon ha come principi attivi due sostanze:

  • Alginato di Sodio
  • Bicarbonato di Sodio

Gaviscon Bruciore e Indigestione ne ha tre:

  • Alginato di Sodio
  • Bicarbonato di Sodio
  • Carbonato di Calcio

L’Alginato di Sodio è il sale di sodio dell’acido alginico. Esso viene estratto dalle pareti cellulari delle alghe, da cui il nome alginico. In soluzione acquosa forma un gel denso.

Il Bicarbonato di Sodio (NaHCO3): la sua funzione, come è noto, è quella di neutralizzare gli acidi: è cioè un antiacido.

Il Carbonato di Calcio (CaCO3) è il sale ternario di Calcio dell’acido carbonico ed è diffusissimo in natura.

A contatto con acidi si dissocia in acqua ed anidride carbonica (la famosa effervescenza è data appunto dalla liberazione di CO2), e la sua azione è sostanzialmente antiacida (come del resto quella del bicarbonato di sodio).

Come funziona il Gaviscon?

L’Alginato di Sodio contenuto nel Gaviscon, reagisce rapidamente con l’acido gastrico formando una barriera di gel di acido alginico, che possiede un pH quasi neutro e che galleggia sul contenuto dello stomaco (fino a 4 ore) impedendo efficacemente il reflusso gastroesofageo.

Nei casi di reflusso severo la barriera stessa può essere respinta in esofago al posto del contenuto gastrico ed esercita un effetto emolliente.

Come funziona il Gaviscon Bruciore e Indigestione?

Gaviscon Bruciore e Indigestione è la combinazione di due antiacidi (calcio carbonato e sodio bicarbonato) e di un alginato.
Quando viene ingerito, il medicinale reagisce rapidamente con l’acido gastrico per formare uno strato di gel di acido alginico con caratteristiche di pH quasi neutro e che galleggia sul contenuto dello stomaco impedendo in modo efficace il reflusso gastroesofageo. In casi gravi, lo strato stesso di gel può refluire nell’esofago al posto del contenuto dello stomaco ed esercitare un effetto emolliente.
Il calcio carbonato neutralizza l’acido gastrico fornendo un rapido sollievo da indigestione e pirosi. Questo effetto è aumentato dall’aggiunta di sodio bicarbonato che possiede anch’esso azione neutralizzante. La capacità neutralizzante totale del prodotto alla dose più bassa di 10 ml è circa 10 mEqH+.

Differenza fra Gaviscon e Gaviscon Bruciore e Indigestione

Da quanto esposto sopra, appare chiaro che l’unica differenza fra i due farmaci è la presenza di due principi attivi antiacidi (Bicarbonato di Sodio e Carbonato di Calcio) nel Gaviscon Bruciore e Infiammazione che quindi avrà un potere antiacido maggiore del farmaco “semplice”

Gaviscon è un farmaco sicuro?

La modalità di azione del medicinale è fisica e non dipende dall’assorbimento nella circolazione sistemica: gli effetti collaterali sono quindi scarsi e molto rari (meno di un caso su 10.000), come è possibile constatare dalla scheda tecnica.

 

 

Tachipirina: effetti collaterali. Il paracetamolo è davvero sicuro?

La Tachipirina (paracetamolo) è uno dei farmaci da banco, acquistabile cioè senza ricetta medica, più venduti e più usati in Italia.

Tachipirina compresse 500 mg: scatolaE’ utilizzato come antipiretico per abbassare la febbre, e come antidolorifico e, poiché è utilizzato largamente nei bambini, la domanda che spesso si pongono le mamme è se sia un farmaco davvero sicuro.

Cominciamo a dire che la Tachipirina, come tutti i farmaci, ha degli effetti collaterali: non esistono farmaci senza effetti indesiderati, e qui di seguito vediamo quali sono.

Effetti collaterali della Tachipirina

Il paracetamolo può dare i seguenti effetti collaterali:

  • Patologie del sangue: trombocitopenia (carenza di piastrine), leucopenia (carenza di globuli bianchi), anemia (carenza di globuli rossi)
  • Reazioni allergiche: orticaria, edema della laringe, shock anafillattico
  • Vertigini
  • Anormalità della funzione del fegato
  • Patologie cutanee: erusioni cutanee, edema multiforme, sindrome di Steven-Johnson, necrolisi epidermica
  • Patologie renali: insufficienza renale acuta, nefrite, ematuria, anuria

Non sono purtroppo disponibili dati sufficienti per stabilire la frequenza con la quale gli effetti indesiderati elencati si verificano.

La Tachipirina è un farmaco sicuro?

Anche se in medicina la sicurezza del 100% non esiste mai, dalla letteratura emerge che gli studi di tossicità acuta e cronica della Tachipirina non hanno evidenziato effetti negativi.

La DL50 (Dose Letale 50) ovvero la dose in grado di uccidere il 50% di una popolazione campione di cavie (in genere ratti) per il paracetamolo somministrato per bocca varia da 850 mg/Kg a 3000 mg/Kg a seconda della specie animale impiegata.

Questo significa che, se rapportassimo per assurdo questi dati all’uomo, per uccidere la metà di un gruppo di uomini di 70 Kg occorrerebbe un minimo di 60 compresse di Tachipirina 1000 mg ciascuno.

Alle dosi terapeutiche (fino a 3 compresse al giorno da 1000 mg negli adulti),  la Tachipirina è quindi un farmaco solitamente ben tollerato e sicuro.

Il paracetamolo viene assorbita per via orale in modo completo e rapido e le concentrazioni massime nel sangue si raggiungono dopo mezz’ora – un’ora dalla somministrazione.

Viene metabolizzata principalmente nel fegato ed eliminata essenzialmente con le urine: il 50% della dose ingerita viene eliminata dai reni in due ore mentre il 90% della dose viene eliminata in 24 ore.

Come funziona la Tachipirina?

L’effetto antidolorifico del paracetamolo è riconducibile ad una azione diretta a livello del Sistema Nervoso Centrale, probabilmente mediata dal sistema oppioide naturale e serotoninergico, oltre che da una azione di inibizione della sintesi delle prostaglandine a livello centrale. Inoltre, il paracetamolo possiede una spiccata attività antifebbrile probabilmente legata ad una spiccata inibizione delle Coxossigenasi-3 presente a livello cerebrale.

Per ulteriori approfondimenti vi rimando  alla monografia del paracetamolo.

Fonte: A.I.FA.

Sigmacillina: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Sigmacillina (Benzilpenicillina Benzatinica) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: La Benzilpenicillina Benzatinica è indicata nel trattamento di infezioni sostenute da microrganismi sensibili alla Benzilpenicillina, che rispondono a bassi, ma molto prolungati, livelli serici dell’antibiotico. Profilassi della malattia reumatica e delle recidive. Lue.

Sigmacillina: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Sigmacillina? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Sigmacillina: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, penicilline sensibili alle beta-lattamasi ; Codice ATC: J01CE08

La Benzilpenicillina Benzatinica è chimicamente l’acido 3,3-dimetil-7-oxo-6-(2-fenilacetammido)-4-tia-1-azabiciclo [3.2.0] eptano-2-carbossilico composto con N,N’-dibenziletilendiammina (2:1) tetraidrato.

La Benzilpenicillina Benzatinica è preparata dalla reazione della dibenziletilendiammina con 2 molecole di Benzilpenicillina.

La Benzilpenicillina è battericida nei confronti dei microrganismi penicillino-sensibili in fase di moltiplicazione attiva. Agisce inibendo la biosintesi dei mucopeptidi della parete cellulare. Non è attiva contro i batteri che producono la penicillinasi.

La Benzilpenicillina esercita un’azione battericida nei confronti di numerosi batteri Gram-positivi ed alcuni Gram- negativi tra i quali: Staphylococcus, Streptococcus (gruppo A), Pneumococcus, Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum, Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis, Clostridium, Actinomyces, Streptobacillus moniliformis, Listeria monocytogenes, Leptospira.


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Sigmacillina, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Sigmacillina

La Benzilpenicillina Benzatinica iniettata per via intramuscolare viene assorbita molto lentamente nel circolo ematico e idrolizzata a Benzilpenicillina: ciò dà luogo a livelli ematici bassi,

ma più persistenti di quelli delle altre penicilline a somministrazione parenterale.

Le penicilline si legano alle proteine sieriche, principalmente l’albumina. I livelli terapeutici delle penicilline sono facilmente raggiungibili sotto normali condizioni nel fluido extracellulare e nella maggior parte degli altri tessuti corporei.

Le penicilline sono distribuite in diverso grado nel liquido pleurico, pericardico, peritoneale, ascitico, sinoviale ed interstiziale. Le penicilline sono escrete nel latte materno.

Il passaggio nel fluido cerebrospinale, occhi e prostata è limitato.

La Benzilpenicillina è rapidamente escreta nelle urine per filtrazione glomerulare e attiva secrezione tubulare principalmente in forma attiva.


Abbiamo visto come Sigmacillina agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Sigmacillina è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Sigmacillina: dati sulla sicurezza

I dati preclinici hanno scarsa rilevanza clinica alla luce della vasta esperienza acquisita con l’uso nell’uomo della benzilpenicillina benzatinica.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Sigmacillina nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Sigmacillina

Sigmacillina: interazioni

La somministrazione di antibiotici batteriostatici (per es. eritromicina, tetraciclina) può ridurre gli effetti battericidi delle penicilline rallentando la velocità di crescita batterica. E’ stato dimostrato in vitro che gli agenti battericidi sono più efficaci quando agiscono sulla parete di cellule immature di microrganismi in rapida proliferazione. Tuttavia, il significato clinico di questa interazione non è ben documentato. Sono poche le situazioni cliniche in cui è indicato l’uso concomitante di antibiotici batteriostatici e battericidi. Comunque, in circostanze selezionate dove tale terapia è appropriata, il potenziale di interazione dovrebbe essere minimizzato dall’impiego di dosi adeguate di antibatterici ed iniziando per primo il trattamento con penicillina.

I livelli ematici di penicillina possono essere prolungati dalla somministrazione concomitante di probenecid che blocca la secrezione tubulare renale delle penicilline.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

Latanostill: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Latanostill (Latanoprost) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Latanostill è indicato per la riduzione della pressione intraoculare elevata in pazienti affetti da glaucoma ad angolo aperto e in pazienti con ipertensione oculare.

Latanostill: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Latanostill? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Latanostill: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: 15.4.4. Analogo delle prostaglandine.

Codice ATC: S 01E E01.

Meccanismo d’azione:

Il principio attivo latanoprost, un analogo della prostaglandina F, che è un agonista selettivo del recettore prostanoide FP

Effetti farmacodinamici:

Latanoprost riduce la pressione intraoculare aumentando il deflusso dell’umore acqueo. La diminuzione della pressione intraoculare inizia nell’uomo circa tre / quattro ore dopo la somministrazione e raggiunge il massimo effetto dopo 8-12 ore. I valori raggiunti si mantengono per almeno 24 ore.

Studi nell’animale e nell’uomo indicano che il meccanismo d’azione principale consiste in un aumentato deflusso uveosclerale, anche se è stato riportato nell’uomo un aumento nella facilità di deflusso (riduzione della resistenza al deflusso).

Efficacia e sicurezza clinica:

Studi pivotal hanno dimostrato l’efficacia di farmaci contenenti latanoprost somministrato in monoterapia.

Inoltre sono stati effettuati studi clinici in associazione. Essi includono studi che evidenziano l’efficacia di latanoprost in associazione con antagonisti beta-adrenergici (timololo). Studi a breve termine (1 o 2 settimane) indicano un effetto additivo di latanoprost se usato in associazione con agonisti adrenergici (dipivalil epinefrina), inibitori dell’anidrasi carbonica somministrati per via orale (acetazolamide) e, almeno parzialmente additivo, con agonisti colinergici (pilocarpina).

Studi clinici hanno dimostrato che latanoprost non ha un effetto significativo sulla produzione di umore acqueo.

Non è stato riscontrato alcun effetto del latanoprost sulla barriera emato/acquosa.

Studi nella scimmia hanno dimostrato che latanoprost, somministrato a dosi cliniche, non ha alcuno o ha trascurabili effetti sulla circolazione sanguigna intraoculare.

Può comunque verificarsi lieve o moderata iperemia congiuntivale o episclerale durante il trattamento topico.

Il trattamento cronico con latanoprost nell’occhio della scimmia dopo estrazione extracapsulare del cristallino non ha influenzato il circolo ematico retinico come verificato fluoroangiograficamente.

Il latanoprost, durante trattamenti a breve termine, non ha indotto diffusione di fluoresceina nel segmento posteriore in occhi umani pseudofachici.

Non sono stati riscontrati effetti farmacologici significativi sul sistema cardiovascolare o respiratorio dopo somministrazione di latanoprost a dosi cliniche.


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Latanostill, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Latanostill

Il latanoprost (p.m. 432,58) è un profarmaco esterificato con un gruppo isopropile, di per sé inattivo, che dopo reazione di idrolisi nella forma acida diventa biologicamente attivo.

Assorbimento

Il profarmaco è ben assorbito attraverso la cornea e tutto il farmaco che entra nell’umore acqueo viene idrolizzato durante il passaggio attraverso la cornea.

Distribuzione

Studi nell’uomo indicano che il picco di concentrazione nell’umore acqueo viene raggiunto circa due ore dopo la somministrazione topica. Dopo instillazione locale nella scimmia, latanoprost si distribuisce soprattutto nel segmento anteriore, nella congiuntiva e nelle palpebre. Solo piccole quantità di farmaco raggiungono il segmento posteriore.

Biotrasformazione

La forma attiva di latanoprost non viene praticamente metabolizzata nell’occhio. Il metabolismo principalesi verifica nel fegato.

Eliminazione

Nell’uomo l’emivita plasmatica è di 17 minuti.

Studi nell’animale hanno dimostrato che i metaboliti principali, (1,2-dinor e 1,2,3,4-tetranor), non esercitano alcuna o solo debole attività biologica e sono escreti soprattutto nell’urina.


Abbiamo visto come Latanostill agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Latanostill è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Latanostill: dati sulla sicurezza

La tossicità oculare del latanoprost, al pari di quella sistemica, è stata valutata in diverse specie animali. In genere latanoprost è ben tollerato con un margine di sicurezza tra dose clinica oculare e tossicità sistemica di almeno 1000 volte.

Alti dosaggi di latanoprost circa 100 volte la dose clinica/kg di peso corporeo, somministrati nelle scimmie non anestetizzate per via endovenosa, hanno dimostrato un aumento della frequenza respiratoria probabilmente indotta da broncocostrizione di breve durata. In studi nell’animale latanoprost non ha evidenziato proprietà sensibilizzanti.

Non sono stati osservati effetti tossici nell’occhio con dosi fino a 100 μg/occhio/die nel coniglio o nella scimmia (la dose clinica è approssimativamente di 1,5 microgrammi/occhio/die). Nella

scimmia, comunque, il latanoprost ha dimostrato di indurre un aumento della pigmentazione dell’iride.

L’iperpigmentazione sembra essere determinata da una aumentata produzione di melanina nei melanociti dell’iride; non sono state osservate alterazioni di tipo proliferativo. Il cambiamento del colore dell’iride può essere permanente.

Ricerche sulla tossicità oculare cronica hanno dimostrato che la somministrazione di 6 mcg/occhio/die di latanoprost può indurre un allargamento della rima palpebrale. Questo effetto è reversibile e si verifica dopo somministrazione di dosi superiori alla dose clinica. Tale effetto non è stato riscontrato nell’uomo.

Il latanoprost è risultato negativo nei test di mutazione inversa nei batteri, di mutazione genica nel linfoma murino e nel test del micronucleo nel topo. Aberrazioni cromosomiche sono state osservate in vitro su linfociti umani. Effetti simili sono stati osservati con la prostaglandina F, una prostaglandina di origine naturale; ciò sta ad indicare che tali effetti sono classe correlati

Ulteriori studi di mutagenesi in vitro/in vivo nel ratto, su sintesi di DNA programmata, hanno dato risultati negativi ed indicano che latanoprost non ha proprietà mutagene. Studi di carcinogenesi nel topo e nel ratto sono risultati negativi.

Studi nell’animale hanno dimostrato che il latanoprost non ha effetto sulla fertilità maschile o femminile.

In studi di tossicità embrionale nel ratto non è stata riscontrata tossicità embrionale con dosi di latanoprost (5,50 e 250 mcg/kg/die) per via endovenosa.

Comunque il latanoprost induce effetti letali per l’embrione nel coniglio alla dose di 5 μg/kg/ die e più.

La dose di 5 μg/kg/die (circa 100 volte la dose clinica) ha causato tossicità embrionale e fetale significativa caratterizzata da aumentata incidenza di riassorbimento ritardato, aborto e da peso fetale ridotto.

Non è risultato nessun potenziale teratogeno.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Latanostill nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Latanostill

Latanostill: interazioni

Non sono disponibili risultati conclusivi per valutare l’interazione con altri farmaci.

Sono stati riportati casi di innalzamento paradossale della pressione intraoculare in seguito alla concomitante somministrazione oftalmica di due analoghi delle prostaglandine. Pertanto la somministrazione di due o più prostaglandine, analoghi delle prostaglandine o derivati delle prostaglandine non è raccomandata.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

Kofidec: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Kofidec (Paracetamolo+acido Ascorbico+fenilefrina Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Trattamento sintomatico dell’influenza, del raffreddore e degli stati febbrili e dolorosi ad essi correlati, con azione decongestionante sulle prime vie aeree superiori.

Kofidec: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Kofidec? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Kofidec: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: Altri analgesici/Paracetamolo, associazioni. Codice ATC: N02BE51

KOFIDEC polvere per soluzione orale contiene paracetamolo, vitamina C e fenilefrina cloridrato ed è indicato per il trattamento sintomatico dell’influenza e del raffreddore.

Il paracetamolo è una sostanza dotata di proprietà analgesiche e antipiretiche ascrivibili

all’inibizione della cicloossigenasi dell’acido arachidonico con conseguente inibizione della biosintesi delle prostaglandine e dei trombossani responsabili della comparsa dei sintomi della flogosi, del dolore e della febbre presenti nel raffreddore comune.

La vitamina C esplica un effetto protettivo sul sistema vascolare e attiva i poteri difensori e immunitari dell’organismo. Essa viene spesso introdotta nelle associazioni per il raffreddore per compensare la perdita di vitamina C che si verifica nelle fasi iniziali di un’infezione acuta virale incluso il raffreddore comune.

La fenilefrina cloridrato è un aminosimpaticomimetico che viene assorbito nel tratto gastrointestinale e raggiunge la mucosa nasale. La fenilefrina cloridrato induce vasocostrizione dei microvasi congestionati della mucosa nasale e di conseguenza riduce la secrezione e favorisce la disostruzione delle vie aeree.


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Kofidec, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Kofidec

Il paracetamolo è prontamente assorbito nel tratto gastrointestinale e si distribuisce in modo pressoché uniforme nella maggior parte dei liquidi organici, viene metabolizzato nel fegato ed escreto nelle urine principalmente in forma coniugata come glucuronato e solfato.

La vitamina C è una vitamina idrosolubile; essa viene assorbita nel tratto gastrointestinale ed è ampiamente distribuita nei vari tessuti. Il 25% della vitamina C assorbita si lega alle proteine plasmatiche. La quantità in eccesso rispetto al fabbisogno corporeo viene metabolizzata ed eliminata nelle urine.

La fenilefrina cloridrato è un aminosimpaticomimetico che viene assorbito nel tratto gastrointestinale e raggiunge la mucosa nasale. La fenilefrina assorbita viene parzialmente metabolizzata dalle monoossidasi intestinali ed epatiche e viene eliminata completamente nelle urine come solfato.


Abbiamo visto come Kofidec agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Kofidec è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Kofidec: dati sulla sicurezza

Paracetamolo:

Gli studi di tossicità acuta e cronica non hanno evidenziato effetti negativi. La DL50 per il paracetamolo somministrato per os varia da 850 ad oltre 3000 mg/Kg a seconda della specie animale utilizzata.

La tossicità epatica del paracetamolo nell’uomo in caso di sovradosaggio (10 g) è dovuta alla formazione, mediante l’intervento del citocromo P 450, di una ridotta quantità (4%) di un metabolita intermedio reattivo, che, in assenza di una adeguata riserva di glutatione, si lega covalentemente alle macromolecole cellulari.

Acido ascorbico:

La sua tossicità acuta è praticamente nulla. Fenilefrina cloridrato:

Presenta una DL50 pari a 350 mg/Kg per os nel ratto, dose questa notevolmente superiore a quella utilizzata in clinica.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Kofidec nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Kofidec

Kofidec: interazioni

L’effetto epatotossico del paracetamolo può essere potenziato dall’assunzione di altri farmaci attivi

sul fegato.

Usare con estrema cautela e sotto stretto controllo durante il trattamento cronico con farmaci che possono determinare l’induzione delle monossigenasi epatiche o in caso di esposizione a sostanze che possono avere tale effetto (per esempio rifampicina, cimetidina, antiepilettici quali glutetimmide, fenobarbital, carbamazepina).

Il paracetamolo aumenta l’emivita del cloramfenicolo.

Il prodotto assunto in dosi elevate può potenziare l’effetto degli anticoagulanti cumarinici.

La fenilefrina può antagonizzare l’effetto dei farmaci beta-bloccanti ed antiipertensivi e può potenziare l’azione degli inibitori delle monoaminoossidasi.

Interferenze con alcuni test di laboratorio

La somministrazione di paracetamolo può interferire con la determinazione della uricemia (mediante il metodo dell’acido fosfotungstico) e con quella della glicemia (mediante il metodo della glucosio-ossidasi-perossidasi).


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

Cloradex: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Cloradex (Desametasone+cloramfenicolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Infezioni oftalmiche non purulente da germi sensibili al cloramfenicolo quando sia utile associare l’azione antinfiammatoria del desametasone in particolare: congiuntiviti batteriche ed allergiche, cheratiti, flogosi del segmento anteriore dell’occhio specie post-operatorie.

Cloradex: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Cloradex? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Cloradex: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: corticosteroidi ed antimicrobici in associazione Codice ATC: S01CA01

Le proprietà farmacodinamiche sono desumibili dalle proprietà dei singoli principi attivi:

Desametasone

Corticosterone con attività antinfiammatoria 25 volte superiore a quella dell’idrocortisone.

Determina una rapida remissione della componente infiammatoria sia essa determinante la patologia o che si manifesta in concomitanza ad infezioni. L’esistente capacità di interferire sul tono endoculare generalmente si manifesta quando somministrato per via oftalmica per brevi periodi (inferiori al mese), come previsto dalle indicazioni terapeutiche del medicinale Cloradex.

Cloramfenicolo

Antibiotico a largo spettro d’azione. Agisce su germi gram-negativi e gram-positivi, con attività batteriostatica. Incontra una bassa resistenza batterica. Possiede una bassa tossicità quando somministrato per via oftalmica ed è ben tollerato dai tessuti dell’occhio.


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Cloradex, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Cloradex

La farmacocinetica dei corticosteroidi per il trattamento dei processi infiammatori oculari è nota e ampiamente documentata. Analogamente, le proprietà farmacocinetiche del cloramfenicolo sono ben conosciute, trattandosi di un agente antibatterico di impiego comune in oftalmologia. Cloradex è somministrato direttamente nel sacco congiuntivale. E’ noto che , in seguito a somministrazione per via oftalmica, cloramfenicolo e dasametasone vengono assorbiti nella cornea e penetrano nell’umore acqueo.


Abbiamo visto come Cloradex agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Cloradex è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Cloradex: dati sulla sicurezza

Le prove di tossicità acuta effettuate per somministrazione orale sia sui topi che sui ratti, relativi ad una formulazione di Cloramfenicolo resa più complessa per la presenza anche del nitrofurazone e fenilefrina cloridrato, hanno dato i seguenti valori di DL50 :

1,15 (1,02 – 1,29) nel topo

7,56 (6,45 – 8,64) nel ratto

Le prove di tollerabilità e tossicità generale effettuate sui conigli albini non hanno evidenziato differenze significative tra i valori rilevati negli animali trattati con il prodotto e quelli trattati con il placebo.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Cloradex nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Cloradex

Cloradex: interazioni

Nessuna nota.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

Bupisen: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Bupisen (Bupivacaina Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: BUPISEN può essere utilizzato in ogni tipo di anestesia periferica: infiltrazione locale tronculare, loco-regionale blocco simpatico blocco endovenoso retrogrado e blocco endoarterioso (limitatamente alla forma senza vasocostrittore) peridurale, sacrale spinale subaracnoidea. BUPISEN è quindi indicato in tutti gli interventi della chirurgia generale, ortopedica, oculistica, otorinolaringoiatrica, stomatologica, ostetrico-ginecologica, dermatologica, sia impiegata da sola che associata a narcosi.

Bupisen: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Bupisen? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Bupisen: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: anestetici locali-amidi Codice ATC: N01BB01.

Bupivacaina cloridrato (BUPISEN) è un anestetico locale, di tipo amidico, a lunga durata d’azione.

Bupivacaina somministrata per anestesia intratecale ha un rapido inizio di attività ed una durata di effetto anestetico medio-lunga.

L’inizio dell’attività e la durata dell’effetto anestetico locale di bupivacaina dipendono dalla dose e dal sito di somministrazione.

Come altri anestetici locali, bupivacaina blocca in modo reversibile la conduzione nervosa e previene l’ingresso di ioni sodio attraverso la membrana cellulare della fibra nervosa. Il canale del sodio della membrana della fibra nervosa è considerato il recettore su cui agiscono gli anestetici locali.

Gli anestetici locali possono possedere effetti simili su altre membrane eccitabili quali cervello e miocardio. Quantità eccessive di farmaco a livello sistemico possono provocare sintomi e segni di tossicità principalmente a carico del sistema nervoso centrale e cardiovascolare.

La tossicità del sistema nervoso centrale si manifesta a concentrazioni plasmatiche inferiori e generalmente precede gli effetti cardiovascolari (vedere punto 4.8 Trattamento della tossìcìtà sìstemìca acuta). Gli effetti diretti degli anestetici locali sul miocardio includono conduzione lenta, inotropismo negativo fino all’arresto cardiaco.

Effetti cardiovascolari indiretti (ipotensione, bradicardia) si possono manifestare dopo somministrazione per via epidurale e sono correlati all’estensione del blocco simpatico concomitante.

Bupisen 5 mg/ml Iperbarica, Bupisen 7,5 mg/ml Iperbarica e Bupisen 10 mg/ml Iperbarica sono soluzioni iperbariche (rispetto al fluido cerebrospinale) e la loro diffusione iniziale nello spazio intratecale è influenzata dalla gravità. In considerazione della bassa dose somministrata, la distribuzione intratecale determina concentrazioni di farmaco relativamente basse e la durata dell’effetto anestetico locale tende ad essere relativamente breve. Rispetto alle soluzioni iperbariche, le soluzioni prive di glucosio producono livelli di blocco meno prevedibili ma di durata maggiore.


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Bupisen, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Bupisen

Bupivacaina ha un pKa di 8,2 e un coefficiente di ripartizione di 346 (n-ottanolo/fosfato tampone a pH 7,4 a 25°C). L’attività farmacologica dei metaboliti è inferiore a quella della bupivacaina.

La concentrazione plasmatica della bupivacaina dipende da dose, via di somministrazione e vascolarizzazione del sito di iniezione.

Bupivacaina mostra un assorbimento dallo spazio epidurale completo e bifasico, con emivita dell’ordine, rispettivamente, di 7 minuti e 6 ore. Bupivacaina iperbarica ha anche essa un assorbimento dalla spazio subaracnoideo completo e bifasico, con emivita delle due fasi dell’ordine di 50 e 408 minuti. Il lento assorbimento è il fattore limitante nella eliminazione della bupivacaina; questo spiega perché l’emivita apparente dopo somministrazione epidurale o subaracnoidea è più lunga di quella dopo somministrazione endovenosa.

In considerazione della bassa dose necessaria per la somministrazione intratecale, le concentrazioni plasmatiche di bupivacaina dopo blocco intratecale sono basse rispetto a quelle riscontrate dopo altre procedure di anestesia regionale. Di norma, l’incremento delle concentrazioni plasmatiche massime è di circa 0,4 mg/litro ogni 100 mg iniettati. Ciò significa che dopo una somministrazione di 20 mg, i livelli plasmatici sarebbero di circa di 0,1 mg/litro.

Bupivacaina presenta una clearance plasmatica totale di 0,58 litri/minuto, un volume di distribuzione allo steady state di 73 litri, una emivita terminale di 2,7 ore e un rapporto di estrazione epatica intermedia pari a 0,38 dopo somministrazione endovenosa. E’ principalmente legata alla alfa-1-glicoproteina acida, con un legame plasmatico pari al 96%.

La clearance di bupivacaina avviene tramite processi metabolici quasi esclusivamente a livello epatico ed è più sensibile alle modifiche della funzione intrinseca degli enzimi epatici piuttosto che alla perfusione epatica.

La farmacocinetica nei bambini è simile a quella negli adulti.

Durante l’infusione epidurale continua è stato rilevato un aumento della concentrazione plasmatica totale correlabile ad un aumento post-operatorio di alfa-1- glicoproteina acida. La concentrazione della frazione non legata, farmacologicamente attiva, è risultata simile prima e dopo l’intervento chirurgico.

Bupivacaina attraversa rapidamente la placenta e l’equilibrio fra la frazione legata con quella libera viene prontamente raggiunto. Il grado del legame con le proteine plasmatiche nel feto sembra essere minore di quello osservabile nella madre; questo probabilmente determina una concentrazione plasmatica totale inferiore nel feto.

Bupivacaina viene ampiamente metabolizzata a livello epatico principalmente mediante idrossilazione aromatica a 4-idrossi-bupivacaina e mediante N-dealchilazione a PPX, entrambe mediate dal citocromo P450 3A4. Circa l’1% di bupivacaina viene escreto come farmaco immodificato nelle urine nelle 24 ore e circa il 5% come PPX. Le concentrazioni plasmatiche di PPX e di 4-idrossi-bupivacaina durante e dopo somministrazione continua di bupivacaina sono basse rispetto al composto originale.


Abbiamo visto come Bupisen agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Bupisen è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Bupisen: dati sulla sicurezza

In base agli studi farmacologici convenzionali di tollerabilità, di tossicità per dosi singole e ripetute, di tossicità riproduttiva, di potenziale mutageno e di tossicità locale, non si sono evidenziati rischi per l’uomo, a parte quelli attesi in base all’azione farmacodinamica di alte dosi di bupivacaina (quali ad esempio segni a carico del sistema nervoso centrale e cardiotossicità).


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Bupisen nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Bupisen

Bupisen: interazioni

Bupivacaina deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento con altri anestetici locali o sostanze strutturalmente correlate agli anestetici locali di tipo amidico, ad esempio certi antiaritmici come lidocaina, mexiletina e tocainide in quanto gli effetti tossici sistemici sono additivi. Si consiglia cautela nei pazienti trattati con antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone) nonostante l’assenza di studi specifici di interazione con tale classe di farmaci (vedere sezìone 4.4).

Il prodotto deve essere usato con assoluta cautela in soggetti in corso di trattamento con farmaci IMAO o antidepressivi triciclici.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

Brilique: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Brilique (Ticagrelor) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Brilique, in co-somministrazione con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti con sindrome coronarica acuta (SCA) o storia di infarto miocardico (IM) ed un alto rischio di sviluppare un evento aterotrombotico (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).

Brilique: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Brilique? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Brilique: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: antiaggreganti piastrinici, esclusa l’eparina.

Codice ATC: B01AC24.

Meccanismo d’azione

Brilique contiene ticagrelor, appartenente alla classe chimica delle ciclopentiltriazolopirimidine

(CPTP), che è un antagonista orale, diretto, selettivo e reversibile del recettore P2Y12 e previene l’attivazione e l’aggregazione piastrinica P2Y12 dipendente ADP mediata.

Ticagrelor non impedisce il legame dell’ADP, ma quando si lega al recettore P2Y12 impedisce la trasduzione del segnale indotta dall’ADP. Poiché le piastrine hanno un ruolo nell’esordio e/o evoluzione delle complicanze trombotiche della malattia aterosclerotica, l’inibizione della funzione delle piastrine ha dimostrato di ridurre il rischio di eventi CV come morte, IM o ictus.

Ticagrelor inoltre aumenta i livelli endogeni locali di adenosina attraverso l’inibizione del trasportatore nucleosidico equilibrativo -1 (ENT-1).

Ticagrelor ha dimostrato di aumentare i seguenti effetti adenosina-indotti in soggetti sani e in pazienti con SCA: vasodilatazione (misurata come aumento del flusso sanguigno coronarico in volontari sani e in pazienti con SCA; mal di testa), inibizione della funzione delle piastrine (nel sangue umano intero in vitro) e dispnea. Tuttavia, non è stato chiarito il legame tra l’aumento osservato dell’adenosina e gli esiti clinici (ad es. morbilità-mortalità).

Effetti farmacodinamici

Insorgenza dell’azione (Onset)

Nei pazienti con coronaropatia stabile (CAD) trattati con ASA, ticagrelor induce una rapida insorgenza dell’effetto farmacologico, come dimostrato da un’inibizione dell’aggregazione piastrinica (IPA) media per ticagrelor, 0,5 ore dopo una dose da carico di 180 mg, di circa il 41% con un effetto massimo sull’IPA dell’89% entro 2-4 ore successive dalla dose, e mantenuto tra 2 e 8 ore. Il 90% dei pazienti presentava un’IPA finale >70% entro 2 ore dopo la dose.

Reversibilità dell’azione (Offset)

Se una procedura CABG è stata pianificata, il rischio di sanguinamento con ticagrelor è aumentato rispetto a clopidogrel quando interrotto meno di 96 ore prima dell’intervento.

Dati relativi al cambio di terapia

Il passaggio da clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg due volte al giorno risulta in un aumento assoluto dell’IPA del 26,4%, mentre il passaggio da ticagrelor a clopidogrel risulta in una diminuzione assoluta dell’IPA pari al 24,5%. I pazienti possono passare dalla terapia con clopidogrel a quella con ticagrelor senza interruzione dell’effetto antipiastrinico (vedere paragrafo 4.2).

Efficacia e sicurezza clinica

L’evidenza clinica dell’efficacia e sicurezza di ticagrelor deriva da due studi di fase 3:

• Lo studio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], di confronto tra ticagrelor e clopidogrel, entrambi somministrati in associazione ad ASA ed altra terapia standard.

• Lo studio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], di confronto tra ticagrelor in associazione ad ASA e la terapia con solo ASA.

Studio PLATO (Sindrome Coronarica Acuta)

Lo studio PLATO ha incluso 18.624 pazienti che si presentavano entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi di angina instabile (UA), infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (NSTEMI) o infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI), ed erano stati inizialmente trattati farmacologicamente o con intervento coronarico percutaneo (PCI) o con CABG.

Efficacia clinica

A parità di dose giornaliera di ASA, ticagrelor 90 mg due volte al giorno è risultato superiore a clopidogrel 75 mg/die nella prevenzione dell’endpoint composito di morte per cause CV, IM o ictus, con la differenza guidata dalla riduzione di morti CV e IM. I pazienti ricevevano una dose da carico di clopidogrel da 300 mg (era possibile una dose da 600 mg in caso di PCI) oppure di ticagrelor da 180 mg.

Il risultato è stato raggiunto precocemente (riduzione del rischio assoluto [ARR] 0,6% e riduzione del rischio relativo [RRR] del 12% a 30 giorni), con un effetto del trattamento che si è mantenuto costante nei 12 mesi, ottenendo un’ARR dell’1,9% all’anno ed una RRR del 16%. Questi dati suggeriscono che è opportuno trattare i pazienti con ticagrelor 90 mg due volte al giorno per 12 mesi (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento di 54 pazienti affetti da SCA con ticagrelor invece che con clopidogrel eviterebbe l’insorgenza di 1 evento aterotrombotico; il trattamento di 91 pazienti eviterebbe 1 morte CV (Tabella 4).

L’effetto del trattamento con ticagrelor rispetto a clopidogrel risulta coerente in tutti i sottogruppi di pazienti suddivisi per caratteristiche comprendenti peso, sesso, anamnesi di diabete mellito, attacco ischemico transitorio o ictus non emorragico, rivascolarizzazione, terapie concomitanti comprendenti eparine, inibitori GpIIb/IIIa ed inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5), diagnosi finale dell’evento (STEMI, NSTEMI o UA) e percorso di trattamento assegnato alla randomizzazione (invasivo o medico).

È stata osservata un’interazione debolmente significativa fra il trattamento e la regione geografica, per cui l’Hazard Ratio (HR) per l’endpoint primario favorisce ticagrelor nel resto del mondo, mentre favorisce clopidogrel in Nord America, che rappresenta approssimativamente il 10% della popolazione globale studiata (valore di p dell’interazione=0,045). Analisi esplorative suggeriscono una possibile associazione con la dose di ASA, dal momento che è stata osservata un’efficacia ridotta con ticagrelor associata a dosi crescenti di ASA. La dose cronica giornaliera di ASA, somministrato insieme a Brilique, deve essere compresa tra 75 e 150 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Ticagrelor ha ridotto l’insorgenza dell’endpoint composito primario rispetto al clopidogrel in entrambe le popolazioni UA/NSTEMI e STEMI (Tabella 4). Perciò, Brilique 90 mg due volte al giorno in associazione ad un basso dosaggio di ASA può essere usato in pazienti con SCA (angina instabile, infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST [NSTEMI] o infarto miocardico con innalzamento del tratto ST [STEMI]); compresi i pazienti trattati farmacologicamente e quelli sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) o ad impianto di by-pass aorto-coronarico (CABG).

Tabella 4-Analisi degli endpoint di efficacia primari e secondari (PLATO)

Ticagrelor 90 mg due volte al giorno(% di pazienti con evento)N=9.333 Clopidogrel 75 mg una volta al giorno (% di pazienti con evento)N=9.291 ARRa (%/anno) RRRa(%) (95% CI) p-value
Morte CV, IM (escluso IM silente) o ictus 9,3 10,9 1,9 16 (8; 23) 0,0003
Intenzione di trattamento invasivo 8,5 10,0 1,7 16 (6; 25) 0,0025
Intenzione di trattamento medico 11,3 13,2 2,3 15 (0,3; 27) 0,0444d
Morte CV 3,8 4,8 1,1 21 (9; 31) 0,0013
IM (escluso IM silente)b 5,4 6,4 1,1 16 (5; 25) 0,0045
Ictus 1,3 1,1 -0,2 -17 (-52; 9) 0,2249
Mortalità per tutte le cause, IM (escluso IM silente) o ictus 9,7 11,5 2,1 16 (8; 23) 0,0001
Morte CV, IM totale, ictus, SRI, RI, TIA, o altri ATEc 13,8 15,7 2,1 12 (5; 19) 0,0006
Mortalità per tutte le cause 4,3 5,4 1,4 22 (11; 31) 0,0003d
Trombosi da stent definita 1,2 1,7 0,6 32 (8; 49) 0,0123d

a ARR = riduzione del rischio assoluto; RRR = riduzione del rischio relativo = (1-Hazard ratio) x 100%. Una RRR negativa indica un aumento del rischio relativo.

b Escluso IM silente.

c SRI = ischemia ricorrente severa; RI = ischemia ricorrente; TIA = attacco ischemico transitorio; ATE = evento aterotrombotico. Il IM totale comprende il IM silente, con data dell’evento fissata alla data della diagnosi.

d Valore di significatività nominale; tutti gli altri valori sono formalmente statisticamente significativi in base a test gerarchico predefinito.

Sottostudio di genetica dello studio PLATO

La genotipizzazione di CYP2C19 e ABCB1 di 10.285 pazienti dello studio PLATO ha permesso di associare i risultati clinici dello studio con la distribuzione genotipica. La superiorità di ticagrelor nei confronti del clopidogrel nel ridurre gli eventi cardiovascolari maggiori non ha subìto l’influenza del genotipo CYP2C19 o ABCB1 del paziente. Come riportano i dati complessivi dello studio PLATO, l’incidenza dei sanguinamenti Maggiori Totali secondo i criteri PLATO non differisce tra ticagrelor e clopidogrel, a prescindere dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. L’incidenza dei sanguinamenti Maggiori Non correlati a CABG secondo PLATO era aumentata con ticagrelor rispetto a clopidogrel nei pazienti con uno o più alleli del CYP2C19 a funzione ridotta, ma simile a clopidogrel nei pazienti senza alleli a funzione ridotta.

Associazione composita di efficacia e sicurezza

L’associazione composita di efficacia e sicurezza (morte CV, IM, ictus, o sanguinamenti Totali Maggiori secondo i criteri PLATO) indica che il beneficio in termini di efficacia di ticagrelor rispetto a clopidogrel non è annullato dagli eventi di sanguinamento Maggiore (ARR 1,4%; RRR 8%; HR 0,92; p=0,0257) nei 12 mesi successivi alla SCA.

Sicurezza clinica

Sottostudio Holter

Al fine di studiare l’insorgenza di pause ventricolari ed altri episodi di aritmia durante lo studio PLATO, gli sperimentatori hanno eseguito un monitoraggio Holter in un sottogruppo di quasi 3.000 pazienti, dei quali circa 2.000 disponevano di registrazioni relative sia alla fase acuta della Sindrome Coronarica Acuta, sia dopo un mese. La variabile primaria di interesse era rappresentata dall’insorgenza di pause ventricolari ≥3 secondi. Nella fase acuta più pazienti trattati con ticagrelor (6,0%) hanno avuto pause ventricolari rispetto a quelli trattati con clopidogrel (3,5%); dopo 1 mese il 2,2% e 1,6%, rispettivamente (vedere paragrafo 4.4). L’aumento delle pause ventricolari nella fase acuta della SCA è stato più pronunciato nei pazienti trattati con ticagrelor con anamnesi di ICC (9,2% verso 5,4% nei pazienti senza anamnesi di ICC; per i pazienti trattati con clopidogrel, 4,0% nei pazienti con anamnesi di ICC verso 3,6% in quelli senza anamnesi di ICC). Questa differenza non è stata osservata dopo un mese: 2,0% verso 2,1% per i pazienti trattati con ticagrelor con e senza anamnesi di ICC rispettivamente; e 3,8% verso 1,4% con clopidogrel. In questa popolazione di pazienti non sono state rilevate conseguenze cliniche avverse associate a questa differenza (comprese le applicazioni di pacemaker).

Studio PEGASUS (Storia di Infarto Miocardico)

Lo studio PEGASUS TIMI-54 è uno studio di 21.162 pazienti, randomizzato, doppio cieco, placebo-controllato, guidato dagli eventi, a gruppi paralleli, internazionale e multicentrico disegnato per valutare la prevenzione di eventi aterotrombotici con ticagrelor somministrato in 2 dosi (sia 90 mg due volte al giorno che 60 mg due volte al giorno) associato ad una bassa dose di ASA (75-150 mg), rispetto alla terapia con solo ASA in pazienti con anamnesi di IM e un fattore di rischio addizionale per l’aterotrombosi.

I pazienti erano eleggibili a partecipare allo studio se avevano un’età pari o superiore a 50 anni, con una storia di IM (da 1 a 3 anni prima della randomizzazione), e avevano almeno uno dei seguenti fattori di rischio aterotrombotici: età ≥65 anni, diabete mellito in terapia, un ulteriore precedente IM, evidenza di malattia multivasale CAD, disfunzione renale cronica non terminale.

I pazienti non eleggibili al trattamento erano quelli per cui era previsto l’uso di un antagonista del recettore P2Y12, di dipiridamolo, di cilostazolo o di una terapia anticoagulante durante il periodo di studio; i pazienti che avevano un disturbo della coagulazione o anamnesi di ictus ischemico o sanguinamento intracranico, un tumore al sistema nervoso centrale, o un’anormalità intracranica vascolare; i pazienti che avevano avuto un sanguinamento gastrointestinale nei 6 mesi precedenti o un intervento maggiore nei 30 giorni precedenti.

Efficacia Clinica

Tabella 5 – Analisi degli endpoint di efficacia primari e secondari (PEGASUS)

Ticagrelor 60 mg due volte al giorno +ASA N = 7.045 Solo ASA N = 7.067 p-value
Caratteristiche Pazienti con eventi KM % HR (95% IC) Pazienti con eventi KM %
Endpoint primari
Composito di morte CV/IM /Ictus 487 (6,9%) 7,8% 0,84 (0,74; 0,95) 578 (8,2%) 9,0% 0,0043 (s)
Morte CV 174 (2,5%) 2,9% 0,83 (0,68; 1,01) 210 (3,0%) 3,4% 0,0676
IM 285 (4,0%) 4,5% 0,84 (0,72; 0,98) 338 (4,8%) 5,2% 0,0314
Ictus 91 (1,3%) 1,5% 0,75 (0,57; 0,98) 122 (1,7%) 1,9% 0,0337
Endpoint secondari
Morte CV 174 (2,5%) 2,9% 0,83 (0,68; 1,01) 210 (3,0%) 3,4%
Tutte le cause di mortalità 289 (4,1%) 4,7% 0,89 (0,76; 1,04) 326 (4,6%) 5,2%

Il rapporto dei rischi e i p-values sono calcolati separatamente per ticagrelor vs la terapia con solo ASA sulla base del modello dei rischi proporzionali di Cox tenendo il gruppo di trattamento come unica variabile esplicativa.

KM percentuale calcolata a 36 mesi.

Nota: il numero di eventi primari per le componenti morte CV, IM e ictus sono il numero attuale di eventi primari per ogni componente e non si aggiungono ad altri numeri di eventi nell’endpoint composito

(s) indica significatività statistica

IC = Intervallo di confidenza; CV = Cardiovascolare; HR = Hazard ratio; KM = Kaplan-Meier; IM = Infarto miocardico; N = Numero di pazienti.

Sia il trattamento con ticagrelor 60 mg due volte al giorno che con ticagrelor 90 mg due volte al giorno in associazione ad ASA è risultato superiore a solo ASA nella prevenzione degli eventi aterotrombotici (endpoint composito: morte CV, IM e ictus), con un effetto consistente per l’intero periodo di studio, raggiungendo una RRR del 16% e una RRA dell’1,27% per ticagrelor 60 mg e una RRR del 15% e una RRA del 1,19% per ticagrelor 90 mg.

Nonostante i profili di efficacia di 90 mg e 60 mg siano risultati simili,vi è evidenza che la dose più bassa abbia un migliore profilo di tollerabilità e sicurezza in relazione al rischio di sanguinamento e dispnea. Pertanto Brilique 60 mg due volte al giorno co-somministrato con ASA è raccomandato per la prevenzione degli eventi aterotrombotici (morte CV, IM e ictus) in pazienti con una storia di IM e un alto rischio di sviluppare un evento aterotrombotico.

Rispetto a solo ASA, ticagrelor 60 mg due volte al giorno riduce significativamente l’endpoint composito primario di morte CV, IM e ictus. Ognuno dei componenti ha contribuito alla riduzione dell’endpoint composito primario (RRR del 17% per la morte CV, RRR del 16% per IM, RRR del 25% per ictus).

La RRR per l’endpoint composito da 1 a 360 giorni (RRR del 17%) e da 361 giorni in poi (RRR del 16%) è risultata simile. Esistono dati limitati sull’efficacia e sicurezza di ticagrelor oltre 3 anni di trattamento prolungato.

Non è stato riscontrato alcun beneficio (nessuna riduzione nell’endpoint composito primario di morte CV, IM e ictus, ma un aumento di sanguinamenti maggiori) quando ticagrelor 60 mg due volte al giorno, è stato somministrato in pazienti clinicamente stabili per un periodo >2 anni dall’ IM o per più di un anno dall’interruzione del precedente trattamento con un inibitore del recettore per l’ADP (vedere anche paragrafo 4.2).

Sicurezza clinica

Il tasso di interruzione della terapia con ticagrelor 60 mg a causa di sanguinamento e dispnea è stato più alto nei pazienti >75 anni (42%) rispetto ai pazienti più giovani (range: 23-31%), con una differenza versus il placebo più alta del 10% (42% vs. 29%) nei pazienti > 75 anni.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Brilique in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’indicazione autorizzata (vedere paragrafi 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Brilique, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Brilique

Ticagrelor mostra una farmacocinetica lineare e l’esposizione al ticagrelor e al metabolita attivo (AR- C124910XX) sono approssimativamente proporzionali alla dose fino a 1.260 mg.

Assorbimento

L’assorbimento di ticagrelor è rapido, con un tmax mediano di circa 1,5 ore. La formazione del principale metabolita circolante, AR-C124910XX (anch’esso attivo), derivato dal ticagrelor, è rapida, con un tmax mediano di circa 2,5 ore. A seguito della somministrazione orale di ticagrelor 90 mg, in dose singolain pazienti sani in condizioni di digiuno, la Cmax è pari a 529 ng/ml e l’AUC è 3.451 ng*h/ml. Il rapporto metabolita precursore è di 0,28 per la Cmax e 0,42 per l’AUC. La farmacocinetica di ticagrelor e di

AR-C124910XX nei pazienti con storia clinica di IM è stata generalmente simile a quella della popolazione con SCA. Sulla base dell’analisi farmacocinetica della popolazione nello studio PEGASUS la Cmax mediana di ticagrelor è stata di 391 ng/ml e l’AUC è stata di 3.801 ng*h/ml allo stato stazionario per ticagrelor 60 mg. Per ticagrelor 90 mg la Cmax è stata di 627 ng/ml e l’AUC è stata di 6.255 ng*h/ml allo stato stazionario.

La biodisponibilità assoluta media di ticagrelor è stata stimata essere del 36%. L’ingestione di un pasto ad alto contenuto di grassi ha causato un incremento del 21% dell’AUC del ticagrelor ed una riduzione del 22% della Cmax del metabolita attivo, ma non ha prodotto effetti sulla Cmax di ticagrelor né sull’AUC del metabolita attivo. Queste lievi variazioni sono considerate di minima rilevanza clinica; pertanto, ticagrelor può essere somministrato sia durante che lontano dai pasti. Ticagrelor e il suo metabolita attivo sono substrati della P-gp.

Ticagrelor come compresse frantumate miscelate in acqua, somministrate oralmente o attraverso un sondino naso-gastrico nello stomaco, ha una biodisponibilità comparabile alle compresse intere per quanto riguarda l’AUC e Cmax sia per ticagrelor che per il metabolita attivo. L’esposizione iniziale (0,5 e 1 ora dopo la dose) alle compresse frantumate di ticagrelor mescolate in acqua è risultata più elevata rispetto alle compresse intere, con un profilo di concentrazione nelle ore successive generalmente identico (da 2 a 48 ore).

Distribuzione

Il volume di distribuzione di ticagrelor allo stato stazionario è di 87,5 l. Ticagrelor ed il suo metabolita attivo sono largamente legati alle proteine plasmatiche (>99,0%).

Biotrasformazione

Il CYP3A4 è il principale enzima responsabile del metabolismo di ticagrelor e della formazione del metabolita attivo e le loro interazioni con altri substrati del CYP3A variano dall’attivazione all’inibizione.

Il metabolita principale di ticagrelor è l’AR-C124910XX, dotato anch’esso di attività farmacologica, come dimostrato in vitro dal legame con il recettore piastrinico P2Y12 dell’ADP. L’esposizione sistemica al metabolita attivo è pari a circa il 30-40% di quella osservata con ticagrelor.

Eliminazione

La via primaria di eliminazione di ticagrelor è rappresentata dal metabolismo epatico. Quando si somministra ticagrelor radiomarcato, il recupero medio di radioattività è di circa l’84% (57,8% nelle feci, 26,5% nelle urine). Le quote recuperate sia di ticagrelor, sia del metabolita attivo, presenti nelle urine, erano inferiori all’1% della dose.

La via primaria di eliminazione del metabolita attivo è verosimilmente la secrezione biliare. Il t1/2 medio era circa 7 ore per ticagrelor e 8,5 ore per il metabolita attivo.

Popolazioni speciali

Anziani

Esposizioni più elevate a ticagrelor (circa 25% sia per Cmax sia per AUC) ed al metabolita attivo sono state osservate nei pazienti anziani (≥75 anni) con SCA rispetto ai pazienti più giovani, tramite un’analisi

farmacocinetica di popolazione. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Ticagrelor non è stato valutato nella popolazione pediatrica (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).

Sesso

Esposizioni più elevate di ticagrelor e del metabolita attivo sono state osservate nelle donne rispetto agli uomini. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative.

Danno renale

L’esposizione a ticagrelor era inferiore di circa il 20% e l’esposizione al metabolita attivo era superiore di circa il 17% nei pazienti con danno renale severo (clearance della creatinina < 30 ml/min) rispetto ai soggetti con normale funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

Cmax e AUC di ticagrelor sono risultate del 12% e del 23% maggiori nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica rispetto a un campione paragonabile di soggetti sani,comunque l’effetto sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica (IPA) di ticagrelor è risultato simile fra i due gruppi. Non è stato necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve. Ticagrelor non è stato studiato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica severa e non sono disponibili informazioni farmacocinetiche nei pazienti con compromissione epatica moderata. Nei pazienti che riportavano al basale un aumento moderato o severo in uno o più test per la funzionalità epatica, la concentrazione di ticagrelor nel plasma risultava mediamente simile o leggermente superiore rispetto ai pazienti senza aumenti nei test per la funzionalità epatica al basale. Nessun aggiustamento della dose è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Etnia

I pazienti di discendenza asiatica mostrano una biodisponibilità media superiore del 39% rispetto ai pazienti caucasici. I pazienti autoidentificatisi come neri hanno mostrato una biodisponibilità di ticagrelor inferiore del 18% rispetto ai pazienti caucasici. Negli studi di farmacologia clinica, l’esposizione (Cmax e AUC) a ticagrelor nei pazienti giapponesi è stata superiore di circa il 40% (20% dopo l’aggiustamento in funzione del peso corporeo) rispetto ai pazienti caucasici. L’esposizione nei pazienti che si sono identificati come Ispanici o Latini è stata simile a quella della popolazione Caucasica.


Abbiamo visto come Brilique agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Brilique è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Brilique: dati sulla sicurezza

I dati preclinici di ticagrelor e del suo principale metabolita non hanno dimostrato un rischio inaccettabile di effetti avversi per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose singola o a dosi ripetute e potenziale genotossico.

L’irritazione gastrointestinale è stata osservata in diverse specie animali per livelli di esposizione clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.8).

Nei ratti femmina, ticagrelor ad alti dosaggi ha mostrato un aumento dell’incidenza di tumori uterini (adenocarcinomi) ed un aumento dell’incidenza di adenomi epatici. Il meccanismo di insorgenza dei tumori uterini è probabilmente correlato ad uno squilibrio ormonale che può portare alla formazione di tumori nei ratti. Il meccanismo alla base della formazione di adenomi epatici è probabilmente dovuto ad una induzione enzimatica epatica specifica dei roditori. Pertanto le osservazioni relative al potenziale cancerogeno sono considerate di improbabile rilevanza per l’uomo.

Nei ratti sono state osservate anomalie minori dello sviluppo ad una dose tossica per la madre (margine di sicurezza 5,1). Nei conigli sono stati osservati un lieve ritardo della maturità epatica e dello sviluppo scheletrico nei feti di madri esposte ad alte dosi, senza segni di tossicità materna (margine di sicurezza 4,5).

Studi nei ratti e nei conigli hanno mostrato tossicità riproduttiva, con lieve riduzione dell’aumento di peso corporeo della madre, ridotta vitalità neonatale e diminuzione del peso alla nascita, con ritardo nella crescita. Ticagrelor ha causato cicli irregolari (prevalentemente cicli più prolungati) nei ratti femmina, ma non ha provocato effetti sulla fertilità generale nei ratti maschio e femmina. Studi di farmacocinetica eseguiti con ticagrelor radiomarcato hanno mostrato che il composto originario ed i suoi metaboliti sono escreti nel latte dei ratti (vedere paragrafo 4.6).


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Brilique nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Brilique

Brilique: interazioni

Ticagrelor è principalmente un substrato del CYP3A4 ed un lieve inibitore del CYP3A4. Ticagrelor è anche un substrato della glicoproteina P (P-gp) ed un debole inibitore della P-gp e può aumentare l’esposizione ai substrati della P-gp.

Effetti di altri medicinali su ticagrelor

Medicinali metabolizzati dal CYP3A4 Inibitori del CYP3A4

Forti inibitori del CYP3A4 – La co-somministrazione di ketoconazolo e ticagrelor ha aumentato Cmax e AUC di ticagrelor rispettivamente di 2,4 e 7,3 volte. Cmax e AUC del metabolita attivo sono risultati ridotti rispettivamente dell’89% e del 56%. Altri forti inibitori del CYP3A4 (claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) possono produrre effetti simili e pertanto l’uso concomitante di

forti inibitori del CYP3A4 con ticagrelor è controindicato (vedere paragrafì 4.3).

Moderati inibitori del CYP3A4 – La co-somministrazione di diltiazem e ticagrelor ha aumentato la Cmax del ticagrelor del 69% e l’AUC di 2,7 volte e ha diminuito la Cmax del metabolita attivo del 38%,

mentre l’AUC è rimasta invariata. Non ci sono effetti di ticagrelor sui livelli plasmatici del diltiazem. Altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazolo) possono produrre un effetto simile e possono essere somministrati insieme a ticagrelor.

Induttori del CYP3A

La co-somministrazione di rifampicina e ticagrelor ha diminuito Cmax e AUC del ticagrelor rispettivamente del 73% e dell’86%. La Cmax del metabolita attivo è rimasta invariata e l’AUC si è ridotta del 46%, rispettivamente. Altri induttori del CYP3A (per es. fenitoina, carbamazepina e fenobarbitale) possono ridurre l’esposizione a ticagrelor. La co-somministrazione di ticagrelor con potenti induttori del CYP3A può diminuire l’esposizione e l’efficacia di ticagrelor pertanto, il loro uso concomitante con ticagrelor non è consigliato.

Ciclosporina (inibitore della P-gp e del CYP3A)

La co-sommininistrazione di ciclosporina (600 mg) e ticagrelor ha aumentato la Cmax e l’AUC di ticagrelor di 2,3 volte e 2,8 volte, rispettivamente. L’AUC del metabolita attivo è aumentata del 32% e la Cmax è diminuita del 15% in presenza di ciclosporina.

Non sono disponibili dati sull’uso concomitante di ticagrelor con altri principi attivi che sono anche potenti inibitori della P-gp e inibitori moderati del CYP3A4 (per es. verapamil, chinidina) che inoltre possono causare un aumento dell’esposizione a ticagrelor. Se tale associazione non può essere evitata, il loro uso concomitante deve essere effettuato con cautela.

Altri

Studi clinici di interazione farmacologica hanno mostrato che la co-somministrazione di ticagrelor con eparina, enoxaparina ed ASA o desmopressina non ha provocato effetti sul profilo farmacocinetico di ticagrelor o del metabolita attivo o sull’aggregazione piastrinica indotta da ADP rispetto a ticagrelor da solo. Se clinicamente indicati, medicinali che alterano l’emostasi devono essere utilizzati con cautela in associazione con ticagrelor.

Un aumento di 2 volte dell’esposizione a ticagrelor è stato osservato dopo il consumo giornaliero di grandi quantità di succo di pompelmo (3 x 200 ml). Si ritiene che tale dimensione dell’aumento dell’esposizione non sia clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti.

Effetti di ticagrelor su altri medicinali

Medicinali metabolizzati dal CYP3A4

Simvastatina – La co-somministrazione di ticagrelor e simvastatina ha aumentato la Cmax della simvastatina dell’81% e l’AUC del 56%, e ha prodotto un incremento della Cmax della simvastatina- acido del 64% e dell’AUC del 52%, con alcuni incrementi individuali superiori di 2-3 volte. La co- somministrazione di ticagrelor e dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno può causare reazioni avverse dovute alla simvastatina, e deve essere valutata rispetto ai potenziali benefici. Non ci sono stati effetti della simvastatina sui livelli plasmatici del ticagrelor. Ticagrelor può indurre effetti similari

sulla lovastatina. L’uso concomitante di ticagrelor con dosi di simvastatina o lovastatina superiori a 40 mg non è raccomandato.

Atorvastatina – La co-somministrazione di atorvastatina e ticagrelor ha aumentato la Cmax dell’atorvastatina-acido del 23% e l’AUC del 36%. Simili incrementi di AUC e Cmax sono stati osservati per tutti i metaboliti dell’atorvastatina-acido. Tali incrementi non sono considerati clinicamente significativi.

Un effetto simile su altre statine metabolizzate dal CYP3A4 non può essere escluso. I pazienti dello studio PLATO che hanno ricevuto ticagrelor assumevano svariati tipi di statine, in assenza di alcun problema associato alla sicurezza della statina nel 93% della coorte di pazienti dello studio PLATO che assumeva questi medicinali.

Ticagrelor è un inibitore lieve del CYP3A4. La co-somministrazione di ticagrelor e substrati del CYP3A4 con bassi indici terapeutici (cioè cisapride o alcaloidi dell’ergot) non è raccomandata, poichè ticagrelor può aumentare l’esposizione a questi medicinali.

Substrati della P-gp (inclusa digossina, ciclosporina)

La co-somministrazione di ticagrelor ha aumentato la Cmax della digossina del 75% e l’AUC del 28%. La media dei livelli di digossina “a valle” è stata aumentata di circa il 30% con la co-somministrazione di ticagrelor, con aumenti individuali massimi di 2 volte. In presenza di digossina, Cmax e AUC di ticagrelor e del suo metabolita attivo non sono state modificate.

Pertanto, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico e/o dei parametri di laboratorio quando si somministrano medicinali con un indice terapeutico basso dipendenti dalla P-gp, come la digossina, in concomitanza con ticagrelor.

Non c’è stato alcun effetto di ticagrelor sui livelli ematici di ciclosporina. L’ effetto di ticagrelor su altri substrati della P-gp non è stato studiato.

Medicinali metabolizzati dal CYP2C9

La somministrazione concomitante di ticagrelor con tolbutamide non ha determinato alcuna variazione dei livelli plasmatici di entrambi i medicinali, indicando che il ticagrelor non è un inibitore del CYP2C9 ed è improbabile che possa alterare il metabolismo mediato dal CYP2C9 di medicinali come warfarin e tolbutamide.

Contraccettivi orali

La co-somministrazione di ticagrelor e levonorgestrel ed etinilestradiolo ha aumentato l’esposizione all’etinilestradiolo di circa il 20%, ma non ha alterato il profilo farmacocinetico del levonorgestrel. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante sull’efficacia del contraccettivo orale in seguito ad assunzione contemporanea di levonorgestrel ed etinilestradiolo e ticagrelor.

Medicinali noti per indurre bradicardia

In seguito all’osservazione di pause ventricolari per lo più asintomatiche e bradicardia, si deve usare cautela quando si somministra ticagrelor in concomitanza ad altri medicinali che inducono bradicardia (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia nello studio PLATO, non sono state osservate evidenze di reazioni avverse clinicamente significative in seguito alla somministrazione concomitante con uno o più medicinali noti per indurre bradicardia (per es. 96% beta bloccanti, 33% calcio antagonisti diltiazem e verapamil, e 4% digossina).

Altre terapie concomitanti

Negli studi clinici, ticagrelor è stato comunemente somministrato con ASA, inibitori della pompa protonica, statine, beta-bloccanti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e antagonisti dei

recettori dell’angiotensina, così come richiesto da condizioni cliniche concomitanti, a lungo termine ed anche con eparina, eparina a basso peso molecolare ed inibitori GpIIb/IIIa per via endovenosa a breve termine (vedere paragrafo 5.1). Nessuna evidenza di interazioni avverse clinicamente rilevanti è stata osservata con questi medicinali.

La co-somministrazione di ticagrelor ed eparina, enoxaparina o desmopressina non ha effetti sul tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), tempo di coagulazione attivato (ACT) o dosaggi del fattore Xa. Tuttavia, a causa delle potenziali interazioni farmacodinamiche, occorre esercitare cautela nel caso di somministrazione concomitante di ticagrelor con medicinali noti per alterare l’emostasi.

A seguito di segnalazioni di anormalità nei sanguinamenti cutanei con SSRI (per es. paroxetina, sertralina e citalopram) deve essere consigliata cautela quando si somministrano SSRI con ticagrelor dato che questo può causare un aumento del rischio di sanguinamento.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

Acarden: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Acarden (Carvedilolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale in monoterapia o in associazione con altri antiipertensivi, specialmente con i diuretici tiazidici. Trattamento dell’angina pectoris. Trattamento dello scompenso cardiaco.

Acarden: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Acarden? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Acarden: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: bloccanti dei recettori alfa e beta-adrenergici; codice ATC: C07AG02

carvedilolo è un betabloccante non selettivo che esplica attività vasodilatante mediata principalmente attraverso un blocco selettivo dei recettori alfa1-adrenergici, ed è dotato di proprietà antiossidanti.

carvedilolo riduce le resistenze vascolari periferiche mediante vasodilatazione e deprime il sistema renina- angiotensina-aldosterone tramite il beta-blocco. L’attività della renina plasmatica è ridotta e la ritenzione idrica è rara.

carvedilolo non presenta attività simpaticomimetica intrinseca e, come il propranololo, è dotato di attività stabilizzante di membrana.

carvedilolo è una miscela racemica di due stereoisomeri. Nei modelli animali, entrambi gli enantiomeri possiedono attività bloccante nei confronti dei recettori alfa adrenergici.

Le proprietà di blocco dei recettori beta-adrenergici non sono selettive per gli adrenocettori beta-1 o beta-2 e sono associate all’enantiomero levogiro di carvedilolo. carvedilolo è un potente antiossidante ed è dotato di attività “scavenger” nei confronti dei radicali ossigeno.

Le proprietà anti-ossidanti di carvedilolo e dei suoi metaboliti sono state dimostrate in studi in vitro ed in vivo in modelli animali, ed in vitro in diversi tipi di cellule umane.

Studi clinici hanno dimostrato che le attività combinate di vasodilatazione e di beta-blocco possedute da carvedilolo producono i seguenti effetti:

In pazienti ipertesi, la riduzione della pressione arteriosa non è associata ad un concomitante aumento delle resistenze periferiche totali, come si osserva invece con i farmaci betabloccanti puri. La frequenza cardiaca è lievemente diminuita. Il flusso ematico renale e la funzione renale sono mantenute. Il flusso ematico periferico è mantenuto, pertanto le estremità fredde (spesso osservate con farmaci betabloccanti) rappresentano un evento raro.

Studi di emodinamica in acuto hanno dimostrato che carvedilolo è in grado di ridurre il pre- ed il post-carico ventricolare.

In pazienti con scompenso cardiaco, carvedilolo si è dimostrato in grado di produrre effetti favorevoli sull’emodinamica e miglioramento sia della frazione di eiezione sia delle dimensioni del ventricolo sinistro.

Il normale rapporto tra lipoproteine ad alta e a bassa densità (HDL/LDL) non viene modificato. Il quadro degli elettroliti plasmatici non viene modificato.

In un ampio studio, multicentrico, doppio cieco, controllato verso placebo (COPERNICUS), 2289 pazienti con scompenso cardiaco severo stabile di origine ischemica o non-ischemica, in terapia standard, sono stati randomizzati a ricevere carvedilolo (1156 pazienti) o placebo (1133 pazienti).

I pazienti avevano una disfunzione sistolica ventricolare sinistra con una frazione di eiezione media inferiore al 20%. Nel gruppo trattato con carvedilolo, la mortalità si è ridotta del 35% rispetto al gruppo placebo (12,8% vs 19,7%, p=0,00013). Nel gruppo carvedilolo, la riduzione della mortalità è stata osservata in tutti i sottogruppi di pazienti studiati; inoltre le morti improvvise si sono ridotte del 41% rispetto al gruppo placebo (4,2% vs 7,8%).

Gli endpoint secondari combinati di mortalità o ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, mortalità o ospedalizzazione per cause cardiovascolari e mortalità o ospedalizzazioni per tutte le cause sono risultati tutti significativamente più bassi nel gruppo carvedilolo rispetto al gruppo placebo (con riduzioni rispettivamente del 31%, 27% e 24%, p<0,00004).

Durante lo studio l’incidenza di eventi avversi seri è stata più bassa nel gruppo carvedilolo (39% vs 45,4%). All’inizio del trattamento, l’incidenza di peggioramento dello scompenso cardiaco è stata simile in entrambi i gruppi. L’incidenza di gravi peggioramenti dello scompenso cardiaco è stata più bassa nel gruppo carvedilolo (14,5% vs 21,1%).


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Acarden, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Acarden

Assorbimento

carvedilolo è un substrato della glicoproteina-P trasportatore intestinale, che svolge un ruolo importante nella biodisponibilità di determinati farmaci.

La biodisponibilità assoluta di carvedilolo nell’uomo è circa del 25%. Il picco plasmatico viene raggiunto circa 1 ora dopo somministrazione orale. Esiste una relazione lineare tra dose e concentrazione nel plasma. I pasti non modificano la biodisponibilità o la massima concentrazione plasmatica, sebbene il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica sia ritardato.

Distribuzione

carvedilolo è altamente lipofilico; circa il 98%-99% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è circa 2 l/kg ed aumenta nei pazienti con cirrosi epatica.

Metabolismo

L’effetto di primo passaggio epatico (“first pass effect”) dopo somministrazione orale è circa del 60-75%; la ricircolazione entero-epatica del farmaco immodificato è stata dimostrata nell’animale.

In tutte le specie animali studiate ed anche nell’uomo, carvedilolo è estesamente metabolizzato nel fegato mediante ossidazione e coniugazione con produzione di vari metaboliti che vengono principalmente eliminati con la bile.

In pazienti con ridotta funzionalità epatica la biodisponibilità può risultare aumentata fino all’80% a causa di un ridotto effetto di primo passaggio.

Il metabolismo ossidativo di carvedilolo è stereoselettivo. L’R-enantiomero è prevalentemente metabolizzato dal CYP2D6 e CYP1A2, mentre l’S- enantiomero è principalmente metabolizzato dal CYP2C9 e in misura minore dal CYP2D6. Altri isoenzimi del CYP450 coinvolti nel metabolismo del carvedilolo includono il CYP3A4, il CYP2E1 e il CYP2C19. La massima concentrazione plasmatica di R- carvedilolo è circa 2 volte superiore a quella di S- carvedilolo.

L’R-enantiomero è metabolizzato prevalentemente attraverso idrossilazione.

Nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 può verificarsi un aumento della concentrazione plasmatica di carvedilolo, principalmente l’R-enantiomero, portando ad un aumento dell’attività alfa-bloccante.

La demetilazione e l’idrossilazione dell’anello fenolico producono tre metaboliti attivi dotati di attività betabloccante. Il metabolita 4’-idrossifenolo è risultato, nelle prove precliniche, circa tredici volte più attivo di

carvedilolo in termini di attività betabloccante. I tre metaboliti attivi mostrano, se confrontati a carvedilolo, una debole azione vasodilatatrice. Nell’uomo le loro concentrazioni sono circa dieci volte più basse di quella di carvedilolo. Inoltre due dei metaboliti idrossi- carbazolici sono degli antiossidanti particolarmente potenti, con un’attività antiossidante dalla 30 alle 80 volte maggiore di quella di carvedilolo.

Eliminazione

L’emivita media di eliminazione di carvedilolo è compresa fra le 6 e le 10 ore.

La clearance plasmatica è approssimativamente di 590 ml/min. L’eliminazione avviene principalmente per via biliare. La principale via di escrezione è attraverso le feci. Una minore quantità è eliminata dal rene sotto forma di vari metaboliti.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

La farmacocinetica di carvedilolo si modifica con l’età; i livelli plasmatici di carvedilolo nel paziente anziano sono circa il 50% più elevati rispetto a quelli osservati nei pazienti giovani. In uno studio condotto in pazienti con cirrosi epatica, la biodisponibilità di carvedilolo è risultata essere quattro volte maggiore ed il picco plasmatico è risultato cinque volte più elevato rispetto a quanto osservato nei volontari sani.

Nei pazienti ipertesi con alterazione della funzione renale da moderata (clearance della creatinina 20-30 ml/min) a grave (clearance della creatinina < 20 ml/min), è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (calcolate sull’AUC) del 40-55% rispetto a quelle rilevate in pazienti ipertesi con normale funzionalità renale. Tuttavia, è stata osservata un’ampia variabilità nei risultati ottenuti.

In uno studio effettuato su 24 pazienti con insufficienza cardiaca, la clearance di R e di S- carvedilolo è risultata significativamente inferiore a quella stimata in precedenza nei volontari sani.

Questi risultati suggeriscono che la farmacocinetica di R e di S- carvedilolo è significativamente alterata dall’insufficienza cardiaca.


Abbiamo visto come Acarden agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Acarden è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Acarden: dati sulla sicurezza

Negli studi di cancerogenesi effettuati nel ratto e nel topo utilizzando, rispettivamente, dosaggi fino a 75 mg/kg/die e 200 mg/kg/die (da 38 a 100 volte la massima dose raccomandata nell’uomo), carvedilolo non è risultato essere cancerogeno.

carvedilolo ha dimostrato di non possedere attività mutagena nei test condotti su mammiferi e non mammiferi sia in vitro sia in vivo.

La somministrazione di carvedilolo in ratti femmine gravide a dosaggi tossici per la madre (200 mg/kg pari a più di 100 volte la massima dose raccomandata nell’uomo) ha determinato alterazioni della fertilità (scarso accoppiamento, minore numero di corpi lutei e di impianti, e di embrioni). Dosaggi 60 mg/kg (30 volte la massima dose raccomandata nell’uomo) hanno provocato un ritardo nella crescita e nello sviluppo della prole. È stato osservato un effetto embriotossico (aumento delle perdite post-impianto) ma non sono state osservate malformazioni nel ratto e nel coniglio fino a dosaggi rispettivamente di 200 mg/kg e di 75 mg/kg (100 volte e 38 volte la massima dose raccomandata nell’uomo).


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Acarden nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Acarden

Acarden: interazioni

Interazioni farmacocinetiche

carvedilolo è un substrato nonché inibitore della glicoproteina-P. Quindi la biodisponibilità dei farmaci trasportati dalla glicoproteina-P può essere aumentata dalla concomitante somministrazione di carvedilolo. Inoltre, la biodisponibilità di carvedilolo può essere modificata da induttori o da inibitori della glicoproteina-P. Gli inibitori così come gli induttori di CYP2D6 e CYP2C9 possono modificare in modo stereoselettivo il metabolismo sistemico e/o presistemico del carvedilolo, provocando aumentate o ridotte concentrazioni plasmatiche di R- carvedilolo e S- carvedilolo (vedere paragrafo 5.2). Alcuni esempi osservati in pazienti o in soggetti sani sono elencati sotto, ma la lista non è esaustiva.

Digossina: le concentrazioni di digossina sono aumentate di circa il 15% quando digossina e carvedilolo sono somministrati in concomitanza. Sia digossina che carvedilolo rallentano la conduzione AV. Si raccomanda un maggiore controllo dei livelli di digossina quando si inizia, si regola o si sospende la terapia con carvedilolo (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze sepcìalì e precauzìonì d’ìmpìego”).

Induttori e inibitori del metabolismo epatico (rifampicina e cimetidina):

In uno studio condotto su 12 soggetti sani, rifampicina ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di carvedilolo di circa il 70%, molto probabilmente a seguito dell’induzione della glicoproteina-P che ha portato a una diminuzione dell’assorbimento intestinale di carvedilolo e a una diminuzione dell’effetto antiipertensivo.

Cimetidina ha aumentato l’AUC di circa il 30%, ma non ha causato alcun cambiamento nella Cmax. Particolare attenzione è richiesta nei pazienti in trattamento con

induttori delle ossidasi a funzione mista ad esempio la rifampicina, poiché i livelli sierici di carvedilolo possono venire ridotti, o in trattamento con inibitori delle ossidasi a funzione mista ad esempio cimetidina, poiché i livelli plasmatici di carvedilolo possono venire aumentati.

Tuttavia, sulla base l’effetto relativamente piccolo di cimetidina sui livelli di carvedilolo, la probabilità di un’interazione clinicamente importante è minima.

Ciclosporina: Due studi condotti in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco e renale che soffrono di rigetto vascolare cronico mostranoun aumento delle concentrazioni di ciclosporina all’inizio del trattamento con carvedilolo . Sembra che il carvedilolo aumenti l’assorbimento della ciclosporina assunta per via orale attraverso l’inibizione dell’attività della glicoproteina-P nell’intestino. In circa il 30% dei pazienti, la dose di ciclosporina è stata ridotta per mantenere le concentrazioni di ciclosporina all’interno dell’intervallo terapeutico, mentre nel resto dei pazienti non è stato necessario alcun aggiustamento. In media, la dose di ciclosporina in questi pazienti è stata ridotta di circa il 20%. A causa dell’ampia variabilità individuale nell’aggiustamento posologico richiesto, si raccomanda di monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina dopo l’inizio della terapia con carvedilolo e di aggiustare la dose di ciclosporina in modo appropriato. Nel corso di somministrazione endovenosa di ciclosporina, non si prevedono interazioni con il carvedilolo.

Amiodarone: nei pazienti con insufficienza cardiaca, l’amiodarone ha determinato una riduzione dell’eliminazione di S- carvedilolo, probabilmente a seguito dell’inibizione del CYP2C9. La concentrazione media plasmatica di R- carvedilolo non ha subito modifiche. Conseguentemente, vi è un rischio potenziale di aumentato blocco dei recettori beta provocato da un’aumentata concentrazione di S- carvedilolo nel plasma.

Fluoxetina: in uno studio randomizzato trasversale effettuato su 10 pazienti con insufficienza cardiaca, la somministrazione contemporanea di fluoxetina, un forte inibitore del CYP2D6, ha determinato un’inibizione stereoselettiva del metabolismo del carvedilolo con un aumento del 77% nell’AUC media dell’enantiomero R(+). Tuttavia, non sono state osservate differenze tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda gli eventi avversi, la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca.

Interazioni farmacodinamiche

Insulina o ipoglicemizzanti orali: agenti con proprietà betabloccante possono potenziare l’azione ipoglicemizzante dell’insulina o degli ipoglicemizzanti.

I segni di ipoglicemia possono essere mascherati o attenuati (specialmente la tachicardia). In pazienti che assumono insulina o ipoglicemizzanti orali è pertanto raccomandato un regolare controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.4).

Agenti che riducono le catecolamine: pazienti che assumono sia agenti con proprietà betabloccanti sia un medicinale che può ridurre le catecolamine (es. reserpina e gli inibitori delle monoaminoossidasi) devono essere attentamente monitorati per i segni di ipotensione e/o di bradicardia grave.

Digossina: l’uso concomitante di farmaci beta-bloccanti e digossina può determinare un ulteriore prolungamento del tempo di conduzione atrio-ventricolare (vedere paragrafo 4.4).

Verapamil, diltiazem, amiodarone e altri antiaritmici: in combinazione con carvedilolo possono aumentare il rischio di disturbi della conduzione AV (vedere paragrafo

4.4 “Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego”).

Clonidina

: la somministrazione concomitante di clonidina e agenti con proprietà betabloccanti può potenziare gli effetti di riduzione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca. Quando il trattamento concomitante con agenti aventi proprietà betabloccanti e clonidina deve essere interrotto, il betabloccante deve essere interrotto per primo. La terapia con clonidina può essere interrotta alcuni giorni dopo diminuendo gradualmente il dosaggio.

Calcio-antagonisti (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego”), amiodarone e altri antiaritmici: casi isolati di disturbo della conduzione (raramente con compromissioni emodinamiche) sono stati osservati quando carvedilolo è somministrato in associazione con diltiazem. Come osservato per altri agenti con proprietà betabloccanti, se carvedilolo è somministrato per via orale con calcioantagonisti del tipo verapamil o diltiazem, o con antiaritmici di classe I, si raccomanda il monitoraggio dell’ECG e della pressione arteriosa . Tali farmaci non dovrebbero essere somministrati in associazione per via endovenosa.

Antiipertensivi: Come osservato per altri agenti con attività betabloccante, carvedilolo può potenziare

l’effetto di altri medicinali somministrati in associazione aventi azione antiipertensiva (ad esempio antagonisti del recettore 

1) o quella di farmaci per i quali l’ipotensione fa parte del profilo dei propri effetti indesiderati.

Agenti anestetici: particolare attenzione deve essere prestata durante l’anestesia a causa della sinergia tra gli effetti inotropo negativo ed ipotensivo di carvedilolo e degli anestetici (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego”). Si raccomanda un attento monitoraggio dei segni vitali.

FANS: l’uso concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e di farmaci betabloccanti può provocare un aumento dei livelli di pressione sanguigna e una riduzione del controllo della pressione sanguigna stessa.

Broncodilatatori beta-agonisti: i farmaci betabloccanti non cardio-selettivi hanno effetti opposti rispetto ai broncodilatatori dei beta-agonisti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti in queste condizioni (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego”).

Non è stata studiata la somministrazione del carvedilolo in associazione a farmaci inotropi.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

Zyvoxid: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Zyvoxid (Linezolid) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Polmonite nosocomiale. Polmonite acquisita in comunità. Zyvoxid è indicato negli adulti per il trattamento delle polmoniti acquisite in comunità e delle polmoniti nosocomiali quando si sospetta o si ha la certezza che siano causate da batteri Gram-positivi sensibili. Si devono prendere in considerazione i risultati dei test microbiologici o le informazioni sulla prevalenza della resistenza agli agenti batterici dei batteri Gram-positivi per determinare l’appropriatezza del trattamento con Zyvoxid (vedere paragrafo 5.1 per glì organìsmì approprìatì). Linezolid non è attivo nelle infezioni causate da patogeni Gram-negativi. Nel caso in cui si accerti o si sospetti la presenza di patogeni Gram-negativi, deve essere contemporaneamente avviata una terapia specifica per questi microrganismi. Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (vedere paragrafo 4.4). Zyvoxid è indicato negli adulti per il trattamento delle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli solo quando il test microbiologico ha accertato che l’infezione è causata da batteri Gram-positivi sensibili. Linezolid non è attivo nelle infezioni causate da patogeni Gram-negativi. Linezolid deve essere utilizzato nei pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, quando si sospetta o si ha la certezza che siano causate da coinfezioni con patogeni Gram-negativi, solo quando non sono disponibili altre alternative terapeutiche (vedere paragrafo 4.4). In queste circostanze deve essere contemporaneamente iniziato un trattamento contro i patogeni Gram-negativi. Il trattamento con linezolid deve essere iniziato solamente in ambito ospedaliero e dopo consultazione con uno specialista qualificato, come un microbiologo o un infettivologo. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali sul corretto utilizzo degli agenti antibatterici.

Zyvoxid: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Zyvoxid? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zyvoxid: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: altri antibatterici, Codice ATC: J 01 X X 08.

Proprietà generali

Il linezolid è un agente antibatterico sintetico appartenente a una nuova classe di antimicrobici, gli ossazolidinoni. Manifesta una attività in-vitro contro i batteri aerobi Gram-positivi e i microrganismi anaerobi. Il linezolid inibisce selettivamente la sintesi delle proteine batteriche attraverso un meccanismo d’azione peculiare. Nello specifico, si lega a un sito del ribosoma batterico (23S della subunità 50S) e previene la formazione di un complesso d’inizio funzionale 70S che costituisce una componente fondamentale del processo di traslazione.

L’effetto post-antibiotico in-vitro di linezolid per Staphylococcus aureus è stato di circa 2 ore. L’effetto post-antibiotico in vivo, determinato in modelli animali, è risultato di 3,6 ore e 3,9 ore per Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae, rispettivamente. Negli studi nell’animale, il parametro farmacodinamico chiave per valutare l’efficacia è stato il tempo durante il quale il livello plasmatico di linezolid superava la concentrazione minima inibente (MIC) del microrganismo infettante.

Breakpoint

I breakpoint di sensibilità stabiliti dall’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per stafilococchi e enterococchi corrispondono a valori di MIC ≤ 4mg/l, e quelli di resistenza corrispondono a valori di MIC > 4 mg/l. Per gli streptococchi (incluso lo S. pneumoniae) i breakpoint di sensibilità corrispondono a MIC ≤ 2 mg/l e quelli di resistenza sono >4 mg/l.

I breakpoint di sensibilità per altre specie batteriche corrispondono a valori di MIC ≤ 2 mg/l e quelli di resistenza corrispondono a valori di MIC >4 mg/l; tali breakpoint sono stati determinati principalmente sulla base dei dati di farmacocinetica e farmacodinamica e sono indipendenti dalla distribuzione delle MIC per le singole specie. Sono usati soltanto per i microrganismi ai

quali non è stato assegnato un breakpoint specifico, e non per le specie per cui il test di sensibilità non è raccomandato.

Sensibilità

La resistenza di specie selezionate, in termini di prevalenza, può variare in base alla sede geografica e in base al tempo; è quindi desiderabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, soprattutto quando si trattano gravi infezioni. All’occorrenza, si deve ricorrere alla consulenza di esperti quando la prevalenza locale delle resistenze sia tale da porre in dubbio l’effettiva utilità del farmaco, almeno per alcuni tipi di infezione.

Categoria
Microrganismi sensibili
Aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus* Stafilococchi coagulasi-negativi Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus piogenes* Streptococchi del Gruppo C Streptococchi del Gruppo G
Anaerobi Gram-positivi:
Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus spp.
Microrganismi resistenti
Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria spp.
Enterobacteriaceae Pseudomonas spp.

* L’efficacia clinica è stata dimostrata per gli isolati sensibili su indicazioni cliniche approvate.

Pur se il linezolid ha mostrato una certa attività in vitro nei confronti di Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, non sono disponibili, però, dati sufficienti che ne dimostrino l’efficacia clinica.

Resistenza

Resistenza crociata

Il meccanismo d’azione del linezolid differisce da quello di altre classi di antibiotici. Studi in-vitro su isolati clinici (comprendenti stafilococchi

meticillino-resistenti, enterococchi vancomicino-resistenti, streptococchi penicillino- e eritromicino-resistenti) indicano che il linezolid è solitamente attivo contro i microrganismi che resistono a una o più altre classi di agenti antimicrobici.

La resistenza al linezolid è associata a mutazioni puntiformi a livello dell’rRNA 23S.

Come documentato con altri antibiotici usati in pazienti con infezioni difficili da trattare e/o per periodi di terapia prolungati, anche con il linezolid sono state osservate diminuzioni della sensibilità. E’ stata segnalata resistenza al linezolid negli enterococchi, nello Staphylococcus aureus e negli stafilococchi coagulasi negativi. Il fenomeno è stato generalmente correlato a periodi di terapia prolungati e alla presenza di materiali protesici o ascessi non drenati. Quando si incontrano microrganismi antibiotico-resistenti in ambito ospedaliero, occorre tener presente l’importanza delle pratiche cliniche di controllo delle infezioni.

Risultati degli studi clinici

Studi nella popolazione pediatrica:

In uno studio in aperto, l’efficacia di linezolid (10 mg/kg q8h) è stata comparata con vancomicina (10-15 mg/kg q6-24h) nel trattamento delle infezioni causate da patogeni gram-positivi resistenti sospetti o accertati (tra cui polmonite nosocomiale, infezioni complicate della cute e degli annessi cutanei, batteriemia da catetere, batteriemia d’origine sconosciuta e altre infezioni), condotto su bambini di età compresa tra la nascita e gli 11 anni. I tassi di guarigione clinica nella popolazione valutabile clinicamente sono stati pari a 89,3% (134/150) e a 84,5% (60/71) rispettivamente per linezolid e vancomicina (95% IC: -4,9, 14,6).


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zyvoxid, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zyvoxid

Zyvoxid contiene principalmente (s)-linezolid, che è biologicamente attivo e viene metabolizzato a formare derivati inattivi.

Assorbimento

Il linezolid viene rapidamente e ampiamente assorbito dopo somministrazione orale.

Le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono entro 2 ore dalla somministrazione.

La biodisponibilità assoluta orale del linezolid (in uno studio cross-over con somministrazione orale ed endovenosa) è completa (circa il 100%).

L’assorbimento non è significativamente influenzato dal cibo e l’assorbimento della sospensione orale è simile a quello ottenuto con le compresse rivestite con film.

Le Cmax e Cmin plasmatiche del linezolid (media e deviazione standard [DS]) allo steady state dopo somministrazione endovenosa di 600 mg due volte al giorno sono risultate essere 15,1 [2,5] mg/l e 3,68 [2,68] mg/l, rispettivamente.

In un altro studio con somministrazione orale di 600 mg due volte al giorno, le Cmax e Cmin allo steady state sono risultate essere 21,2 [5,8] mg/l, e 6,15 [2,94] mg/l, rispettivamente.

Le condizioni di steady state vengono raggiunte entro il secondo giorno di somministrazione.

Distribuzione

Il volume di distribuzione in condizioni di steady state è in media di 40-50 litri negli adulti sani e si avvicina all’acqua corporea totale. Il legame con le proteine plasmatiche è circa il 31% e non dipende dalla concentrazione.

Le concentrazioni di linezolid sono state determinate in diversi fluidi, in un numero limitato di soggetti, in alcuni studi su volontari dopo somministrazioni multiple. Il rapporto tra il linezolid contenuto nella saliva e nel sudore rispetto al plasma è risultato rispettivamente 1,2:1,0 e 0,55:1,0. Il rapporto per il fluido di rivestimento epiteliale e le cellule alveolari del polmone è risultato rispettivamente 4,5:1,0 e 0,15:1,0 quando misurato alla

Cmax in condizioni di steady state. In un piccolo studio su soggetti con shunt ventricolare-peritoneale e meningi essenzialmente non infiammate, il rapporto tra il linezolid contenuto nel liquido cerebrospinale rispetto al plasma, alla Cmax, è stato 0,7:1,0 dopo somministrazioni multiple.

Biotrasformazione

Il linezolid viene principalmente metabolizzato mediante ossidazione dell’anello morfolinico, con formazione prevalentemente di due derivati inattivi dell’acido carbossilico ad anello aperto: il metabolita acido aminoetossiacetico (PNU-142300) e il metabolita idrossietil glicina (PNU- 142586). Si ritiene che il metabolita idrossietil glicina (PNU-142586), quello predominante nell’uomo, si formi attraverso un processo non enzimatico. Il metabolita acido aminoetossiacetico (PNU-142300) è meno abbondante.

Sono stati caratterizzati anche altri metaboliti minori inattivi.

Eliminazione

Il linezolid, in condizioni di steady state, viene principalmente escreto nelle urine come PNU-142586 (40%), farmaco invariato (30%) e PNU-142300 (10%) nei pazienti con funzionalità renale normale o insufficienza renale lieve-moderata. Nelle feci non si riscontra virtualmente traccia del farmaco invariato, mentre circa il 6% e 3% di ciascuna dose appare rispettivamente come PNU-142586 e PNU-142300. L’emivita di eliminazione del linezolid è in media di 5-7 ore.

La clearance non-renale rappresenta all’incirca il 65% della clearance totale del linezolid. Con l’incremento della dose di linezolid si osserva un piccolo grado di non-linearità nella clearance. Questo sembra essere dovuto a una minore clearance renale e non-renale a concentrazioni più elevate di linezolid. La differenza di clearance è tuttavia piccola e non è riflessa nella emivita di eliminazione apparente.

Popolazioni particolari

Compromissione renale:

Dopo singole dosi di 600 mg è stato osservato un incremento di 7-8 volte della esposizione ai due metaboliti primari del linezolid nel plasma di pazienti con insufficienza renale grave (cioè, clearance della creatinina < 30 ml/min). Non è stato tuttavia osservato un incremento della AUC del farmaco invariato. Sebbene si sia rilevata una certa eliminazione dei principali metaboliti del linezolid mediante emodialisi, dopo singole dosi di 600 mg i livelli plasmatici dei metaboliti erano sostanzialmente più elevati dopo dialisi rispetto a quelli osservati in pazienti con funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve o moderata.

In 24 pazienti con insufficienza renale grave, 21 dei quali regolarmente sottoposti a emodialisi, le concentrazioni plasmatiche massime dei due metaboliti primari erano circa 10 volte superiori rispetto a quelle osservate in pazienti con funzionalità renale normale dopo diversi giorni di somministrazione. I livelli plasmatici di picco del linezolid non erano stati influenzati.

Il significato clinico di questi riscontri non è stato determinato poiché attualmente sono disponibili limitati dati sulla sicurezza (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica:

Dati limitati indicano che la farmacocinetica di linezolid, PNU-142586 e PNU- 142300 non è alterata in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (cioè classe A o B di Child-Pugh). La farmacocinetica del linezolid non è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica grave (cioè classe C di Child- Pugh). Tuttavia, dato che il linezolid viene metabolizzato mediante un processo non enzimatico, una alterazione della funzionalità epatica non deve modificarne significativamente il suo metabolismo (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Popolazione pediatrica (inferiori a 18 anni):

I dati sulla sicurezza e sull’efficacia di linezolid nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) sono insufficienti e pertanto l’uso di linezolid in questa fascia d’età non è raccomandato (vedere paragrafo 4.2). Sono necessari ulteriori studi per stabilire raccomandazioni sul dosaggio sicuro ed efficace. Gli studi di farmacocinetica indicano che dopo somministrazioni singole o multiple nei bambini (da 1 settimana a 12 anni), la clearance del linezolid (sulla base dei chilogrammi di peso corporeo) è risultata maggiore nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti, ma è diminuita con l’aumentare dell’età.

Nei bambini da 1 settimana a 12 anni di età, la somministrazione di 10 mg/kg ogni 8 ore giornaliere fornisce un’esposizione equivalente all’incirca a quella raggiunta negli adulti con il dosaggio di 600 mg due volte al giorno.

Nei neonati fino a 1 settimana di età, la clearance sistemica del linezolid (sulla base dei chilogrammi di peso corporeo) aumenta rapidamente nella prima settimana di vita. I neonati che ricevono 10 mg/kg ogni 8 ore

giornaliere avranno pertanto l’esposizione sistemica maggiore il primo giorno dopo il parto. Non si prevede comunque un eccessivo accumulo con questo regime posologico durante la prima settimana di vita, poiché la clearance aumenta rapidamente in questo periodo.

Negli adolescenti (da 12 a 17 anni), la farmacocinetica di linezolid è risultata simile a quella degli adulti dopo somministrazione di una dose di 600 mg.

Pertanto, la somministrazione giornaliera negli adolescenti di 600 mg ogni 12 ore comporterà un’esposizione simile a quella osservata negli adulti trattati con lo stesso dosaggio.

Nei pazienti pediatrici con shunt ventricolo-peritoneali ai quali è stato somministrato linezolid 10 mg/kg ogni 12 ore oppure ogni 8 ore, sono state osservate concentrazioni variabili di linezolid nel liquido cerebrospinale a seguito sia di dosi singole sia di dosi multiple di linezolid. Nel liquido cerebrospinale non sono state raggiunte stabilmente né sono state mantenute concentrazioni terapeutiche. Pertanto, l’uso del linezolid per il trattamento empirico dei pazienti pediatrici con infezioni del sistema nervoso centrale non è raccomandato.

Anziani: La farmacocinetica del linezolid non è significativamente alterata in pazienti anziani di 65 anni o più.

Pazienti di sesso femminile: le femmine presentano un volume di distribuzione leggermente inferiore rispetto ai maschi e la clearance media è ridotta di circa il 20% se corretta in base al peso corporeo. Le concentrazioni plasmatiche sono maggiori nelle femmine, e questo può essere parzialmente attribuito a una differenza di peso corporeo. Tuttavia, dato che l’emivita media del linezolid non è significativamente diversa tra maschi e femmine, le concentrazioni plasmatiche nelle femmine non devono sostanzialmente superare quelle ben tollerate e, pertanto, non è richiesta alcuna modifica della dose.


Abbiamo visto come Zyvoxid agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zyvoxid è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zyvoxid: dati sulla sicurezza

Il linezolid ha ridotto fertilità e prestazioni riproduttive di ratti maschi a livelli di esposizione equivalenti all’incirca a quelli nell’uomo. Questi effetti sono risultati reversibili negli animali sessualmente maturi. Questi effetti, tuttavia, non erano reversibili negli animali giovani trattati con linezolid per quasi l’intero periodo della maturazione sessuale.

Nei ratti maschi adulti è stata osservata una morfologia anormale dello sperma nei testicoli, ed ipertrofia e iperplasia delle cellule epiteliali nell’epididimo.

Il linezolid ha dimostrato influenza sulla maturazione degli spermatozoi di ratto.

La somministrazione di testosterone non ha mostrato alcun effetto sugli effetti mediati dal linezolid sulla fertilità.

Cani trattati per un mese non hanno evidenziato ipertrofia dell’epididimo anche se modificazioni di peso della prostata, dei testicoli e degli epididimi erano evidenti.

Studi sulla tossicità della riproduzione in topi e ratti non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno, rispettivamente a livelli di esposizione 4 volte superiori o equivalenti a quelli nell’uomo.

Le stesse concentrazioni di linezolid hanno causato tossicità materna nei topi ed erano correlati ad aumento dei decessi embrionali – inclusa la perdita totale della nidiata, la diminuzione di peso corporeo fetale – e una esacerbazione della normale predisposizione genetica a variazioni sternali nel ceppo di topi utilizzato.

Nei ratti è stata osservata una lieve tossicità materna, a livelli di esposizione inferiori alle esposizioni cliniche. E’ stata osservata lieve tossicità fetale, manifestata come diminuzione di peso corporeo fetale, ridotta ossificazione delle sternebre, ridotta

sopravvivenza dei nati e lieve ritardo della maturazione. Questi stessi nati, una volta accoppiati, hanno evidenziato un incremento reversibile, dose- correlato, delle perdite pre-impianto unitamente a una corrispondente diminuzione della fertilità.

Nei conigli, la diminuzione di peso corporeo fetale si è verificata soltanto in presenza di tossicità materna (segni clinici, riduzione dell’incremento ponderale e del consumo alimentare), a livelli di esposizione di 0,06 volte l’esposizione umana stimata sulla base delle AUC. E’ noto che la specie è sensibile agli effetti degli antibiotici.

Il linezolid e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte di ratti in allattamento, a concentrazioni superiori a quelle riscontrate nel plasma materno.

Il linezolid ha indotto mielosoppressione reversibile nei ratti e nei cani.

Nei ratti a cui è stato somministrato linezolid per via orale per la durata di 6 mesi, è stata osservata una degenerazione assonica del nervo sciatico da minima a lieve a dosi di 80 mg/kg/die; a questo stesso dosaggio, in una necroscopia effettuata a 3 mesi in un esemplare maschio è stata inoltre osservata una degenerazione minima del nervo sciatico. E’ stata condotta una valutazione morfologica sensibile dei tessuti fissati con liquido perfusionale per ricercare evidenze della degenerazione del nervo ottico.

Una degenerazione del nervo ottico da minima a moderata è risultata evidente in 2 ratti maschi su 3, dopo 6 mesi di somministrazione, ma la relazione diretta con il farmaco non era chiara a causa della natura acuta del reperto e della sua distribuzione asimmetrica. La degenerazione del nervo ottico osservata era microscopicamente paragonabile alla degenerazione unilaterale spontanea del nervo ottico segnalata nei ratti anziani e può essere una esacerbazione dei danni generali pre-esistenti.

I dati preclinici, basati su studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e di genotossicità, non hanno rivelato alcun pericolo particolare per gli esseri umani, oltre a quelli esposti in altre sezioni di questo Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità/oncogenicità, considerata la breve durata della somministrazione e l’assenza di genotossicità.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Zyvoxid nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zyvoxid

Zyvoxid: interazioni

Inibitori delle monoamino-ossidasi

Il linezolid è un inibitore reversibile, non selettivo, delle monoamino-ossidasi (MAOI). Sono disponibili dati molto limitati sia dagli studi d’interazione farmacologica che sulla sicurezza del linezolid somministrato a pazienti in terapia concomitante con medicinali che possono comportare un rischio di inibizione delle MAO. L’impiego del linezolid non è quindi raccomandato in queste circostanze, a meno che sia possibile una stretta sorveglianza e il monitoraggio accurato del paziente (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Potenziali interazioni che producono aumenti della pressione sanguigna In volontari sani normotesi, il linezolid ha potenziato l’aumento della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e fenilpropanolamina

cloridrato. La somministrazione concomitante di linezolid con pseudoefedrina e fenilpropanolamina ha indotto aumenti medi della pressione arteriosa sistolica dell’ordine di 30-40 mmHg, rispetto a incrementi di 11-15 mmHg con il solo linezolid, 14-18 mmHg con la sola pseudoefedrina o fenilpropanolamina, e 8-11 mmHg con il placebo. Non sono stati condotti studi analoghi nei soggetti ipertesi.

Si raccomanda di titolare accuratamente il dosaggio dei medicinali con azione vasopressoria, incluse le sostanze dopaminergiche, allo scopo di ottenere la risposta desiderata quando vengono somministrati in concomitanza con il linezolid.

Potenziali interazioni serotoninergiche

La potenziale interazione farmaco-farmaco con il destrometorfano è stata studiata in volontari sani. I soggetti sono stati trattati con destrometorfano (due dosi da 20 mg con un intervallo di 4 ore), con o senza linezolid. Nei soggetti normali trattati con linezolid e destrometorfano non è stato osservato alcun effetto della sindrome serotoninergica (confusione, delirio, irrequietezza, tremori, eritemi, diaforesi e iperpiressia).

Esperienza dopo la commercializzazione: è stato riportato un report di un paziente che ha manifestato effetti analoghi a quelli della sindrome serotoninergica durante l’assunzione concomitante di linezolid e destrometorfano, che si sono risolti con la sospensione di entrambi i trattamenti.

Nell’esperienza clinica con l’uso concomitante di linezolid e medicinali serotoninergici, compresi gli antidepressivi appartenenti alla classe degli inibitori del re-uptake della serotonina (SSRI), sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica. La somministrazione concomitante è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3), ma la gestione dei pazienti per i quali il trattamento con linezolid e medicinali serotoninergici è essenziale è descritta al paragrafo 4.4.

Uso con alimenti ricchi di tiramina

I soggetti trattati con linezolid e meno di 100 mg di tiramina non hanno evidenziato alcuna risposta pressoria significativa. Questo indica che è necessario solo evitare di ingerire quantità eccessive di alimenti e bevande con un elevato contenuto di tiramina (per es., formaggio stagionato, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti con soia fermentata come la salsa di soia).

Medicinali metabolizzati dal citocromo P450

Il linezolid non viene metabolizzato in quantità rilevabile dal sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP) e non inibisce alcuna delle isoforme clinicamente significative del CYP umano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4). Similmente, il linezolid non induce isoenzimi del P450 nei ratti. Non è pertanto attesa alcuna interazione farmacologica CYP450-indotta con il linezolid.

Rifampicina

L’effetto della rifampicina sulla farmacocinetica del linezolid è stato studiato su sedici volontari sani maschi adulti ai quali è stato somministrato linezolid 600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni con e senza rifampicina 600 mg una volta al giorno per 8 giorni. La rifampicina ha abbassato la Cmax e l’AUC del linezolid rispettivamente del 21% in media 90% IC, 15, 27 e del 32% in media 90% IC, 27, 37. Il meccanismo di questa interazione e il suo significato clinico non sono noti.

Warfarin

Quando è stato associato il warfarin alla terapia con linezolid, in condizioni di steady-state, si è osservata una riduzione del 10% della INR (International Normalized Ratio) massima media durante la somministrazione concomitante, con una riduzione del 5% della AUC INR. Non è possibile definire il significato clinico di questi riscontri, se esistente, poiché i dati dei pazienti trattati con warfarin e linezolid sono insufficienti.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

Zumafluor: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Zumafluor (Sodio Fluoruro) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Prevenzione della carie dentaria.

Zumafluor: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Zumafluor? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zumafluor: come funziona?

Il sodio fluoruro aumenta la resistenza dei denti alla carie. Esso può rendere lo smalto dei denti più resistente agli acidi prodotti dai batteri della placca dentaria in presenza di sostanze zuccherine, promuovere la remineralizzazione ed influenzare, riducendolo, il grado di produzione di acidi da parte dei batteri. L’apporto di fluoro dovrebbe iniziare prima dell’eruzione dei denti ed essere continuato per tutta la vita.

Prima della loro eruzione Zymafluor viene convogliato dal sangue verso i denti in formazione consentendo in tal modo un’efficace fluorazione pre-eruttiva. Dopo l’eruzione i denti assumono il fluoro attraverso il contatto diretto con il fluoro contenuto nella saliva. Le compresse di Zymafluor non dovrebbero pertanto venir deglutite intere: è estremamente importante che vengano fatte sciogliere lentamente in bocca.


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zumafluor, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zumafluor

Il sodio fluoruro viene rapidamente assorbito dal tratto gastro-intestinale. La biodisponibilità del sodio fluoruro è praticamente del 100%. Il fluoro è un normale componente dei fluidi corporei e dei tessuti molli.

La maggior parte del fluoro nell’organismo è depositato nelle ossa e nei denti. Il fluoro è altresì presente nelle feci, nel sudore, nella saliva, nel latte, nelle lacrime e nei capelli. Esso viene escreto prevalentemente con le urine.


Abbiamo visto come Zumafluor agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zumafluor è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zumafluor: dati sulla sicurezza

DL50 per os nel ratto 303 mg di F/kg. DL50 per os nel topo 233 mg di F

/kg.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Zumafluor nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zumafluor

Zumafluor: interazioni

L’assorbimento del fluoro è correlato alla solubilità del preparato ingerito. L’assorbimento viene inibito dal calcio, dal magnesio o dall’alluminio. Zymafluor non deve pertanto essere somministrato insieme al latte ed ai latticini, né con antiacidi contenenti sali di calcio, alluminio o magnesio.

Un intervallo di due ore deve trascorrere tra la somministrazione di Zymafluor e di antiacidi.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

Zyloric: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Zyloric (Allopurinolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: ZYLORIC è indicato per le principali manifestazioni cliniche di deposito di acido urico/urato. Queste comprendono: gotta articolare, tofi e/o interessamento renale per precipitazione di cristalli o per urolitiasi. Tali situazioni si manifestano nella gotta, nella litiasi uratica e nella nefropatia acuta da acido urico, nelle malattie neoplastiche e mieloproliferative con alto turnover cellulare, nelle quali si hanno alti livelli di urato, o spontaneamente o in conseguenza di terapia citotossica ed in certi disordini enzimatici (in particolare la sindrome di Lesch-Nyhan). ZYLORIC è indicato inoltre per la prevenzione ed il trattamento della litiasi ossalocalcica in presenza di iperuricemia e/o iperuricuria.

Zyloric: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Zyloric? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zyloric: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: Antigottosi urico.

Codice ATC: M04AA01.

Meccanismo di azione

L’allopurinolo inibisce la xantino-ossidasi.

L’allopurinolo ed il suo metabolita principale l’ossipurinolo riduce il livello plasmatico ed urinario dell’acido urico mediante inibizione della xantino-ossidasi, enzima che catalizza l’ossidazione dell’ipoxantina in xantina e di quest’ultima in acido urico. Effetti farmacodinamici

Oltre all’inibizione del catabolismo delle purine, in alcuni pazienti iperuricemici, ma non in tutti, determina una riduzione della sintesi de novo delle purine mediante un meccanismo di retroinibizione della ipoxantina-guanina-fosforibosiltransferasi.


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zyloric, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zyloric

Assorbimento

L’allopurinolo è attivo per somministrazione orale e viene assorbito rapidamente dal tratto gastrointestinale superiore. L’allopuriniolo è stato rilevato nel sangue 30-60 minuti dopo la somministrazione. Le stime della biodisponibilità variano dal 67% al 90%. I livelli plasmatici al picco si verificano normalmente circa 1,5 ore dopo la somministrazione orale di allopurinolo, ma decrescono rapidamente e sono difficilmente rilevabili dopo 6 ore. I livelli plasmatici al picco di ossipurinolo si verificano generalmente da 3 a 5 ore dalla somministrazione orale di allopurinolo e sono molto più sostenuti nel tempo.

Distribuzione

L’allopurinolo è scarsamente legato alle proteine plasmatiche e pertanto si ritiene che modifiche nel legame proteico non alterino significativamente la clearance. Il volume di distribuzione apparente è di circa 1,6 litri/kg, il che suggerisce un assorbimento relativamente ampio da parte dei tessuti. Le concentrazioni tissutali di allopurinolo non sono state segnalate nell’uomo ma è probabile che sia l’allopurinolo

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che l’ossipurinolo siano presenti in concentrazioni più elevate nel fegato e nella mucosa intestinale, laddove è elevata l’attività della xantina ossidasi.

Metabolismo

Il principale metabolita dell’allopurinolo è l’ossipurinolo. Altri metaboliti dell’allopurinolo includono l’allopurinolo riboside e l’ossipurinolo-7-riboside. Eliminazione

Circa il 20% della dose ingerita di allopurinolo è escreta nelle feci. L’eliminazione di allopurinolo avviene principalmente mediante conversione metabolica ad ossipurinolo da parte della xantina ossidasi e della aldeide ossidasi. Meno del 10% di farmaco immodificato viene escreto nelle urine. L’allopurinolo ha un’emivita plasmatica che va da 0,5 a 1,5 ore circa.

L’ossipurinolo è un inibitore della xantino-ossidasi meno potente dell’allopurinolo, ma la sua emivita plasmatica è molto più prolungata. Si stima che essa vari nell’uomo da 13 a 30 ore. Pertanto, con una singola dose orale giornaliera di allopurinolo, si ottiene una inibizione efficace della xantino-ossidasi per 24 ore. I pazienti con funzione renale normale accumulano gradualmente ossipurinolo fino al raggiungimento dello stato stazionario plasmatico. Tali pazienti, con la dose di 300 mg di allopurinolo al giorno, hanno generalmente concentrazioni plasmatiche di ossipurinolo di 5-10 mg/litro.

L’ossipurinolo è eliminato immodificato nelle urine ma possiede una lunga emivita di eliminazione perchè va incontro a riassorbimento tubulare. Sono stati riportati valori da 13,6 ore a 29 ore di emivita di eliminazione. L’ampia variabilità in tali valori può essere spiegata da variazioni nel disegno dello studio e/o dalla clearance della creatinina nei pazienti.

Popolazioni speciali di pazienti Insufficienza renale

La clearance dell’allopurinolo e dell’ossipurinolo è notevolmente ridotta in pazienti con scarsa funzionalità renale: ne conseguono elevati livelli plasmatici durante la terapia cronica. Pazienti con insufficienza renale (valori di clearance della creatinina di 10-20 ml/min) presentavano concentrazioni plasmatiche di ossipurinolo di circa 30 mg/litro dopo trattamento prolungato con 300 mg di allopurinolo al giorno. Questa concentrazione corrisponde approssimativamente a quella che si raggiungerebbe nei pazienti con funzione renale normale con dosi di 600 mg/die. Pertanto in pazienti con insufficienza renale si rende necessaria una riduzione della dose di allopurinolo. Anziani

Non si prevedono modifiche cinetiche del farmaco se non a causa del deterioramento della funzione renale (vedere farmacocìnetìca ìn pazìentì con ìnsuffìcìenza renale).


Abbiamo visto come Zyloric agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zyloric è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zyloric: dati sulla sicurezza

Mutagenesi

Studi di citogenesi hanno dimostrato che l’allopurinolo non induce aberrazioni cromosomiche in cellule ematiche umane in vitro a concentrazioni fino a 100 microgrammi/ml ed in vivo a dosi fino a 600 mg/die per un periodo medio di 40 mesi. L’allopurinolo non produce composti nitrosi in vitro, nè influisce negativamente sulla trasformazione linfocitaria in vitro. L’evidenza degli studi biochimici e degli altri studi citologici è fortemente suggestiva che l’allopurinolo non possiede effetti negativi sul DNA in qualsiasi stadio del ciclo cellulare e non è mutageno.

Cancerogenesi

In topi e ratti trattati con allopurinolo fino a 2 anni non è stata dimostrata evidenza di cancerogenesi.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Zyloric nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zyloric

Zyloric: interazioni

6-mercaptopurina ed azatioprina

L’azatioprina viene metabolizzata a 6-mercaptopurina che viene inattivata dall’azione della xantino-ossidasi. In pazienti che ricevono 6-mercaptopurina o azatioprina la concomitante somministrazione di 300-600 mg di ZYLORIC al giorno rende necessaria una riduzione della dose di 6-mercaptopurina o azatioprina a circa un terzo o un quarto di quella abituale. Ciò in quanto l’inibizione della xantino-ossidasi determina un prolungamento dell’attività di questi farmaci.

La dose di mercaptopurina o azatioprina verrà successivamente adeguata in base alla valutazione della risposta terapeutica ed alla comparsa di effetti tossici. Vidarabina (Adenina Arabinoside)

In presenza di allopurinolo è aumentata l’emivita plasmatica della Adenina arabinoside. E’ necessario esercitare particolare attenzione quando i due prodotti sono impiegati in concomitanza al fine di evidenziare un aumento degli effetti tossici. Salicilati ed uricosurici

L’ossipurinolo, principale metabolita dell’allopurinolo, anch’esso terapeuticamente attivo, viene escreto dal rene analogamente agli urati.

Pertanto gli agenti uricosurici (come il probenecid od elevate dosi di salicilati) possono accelerare l’escrezione di ossipurinolo. Ciò può comportare una diminuzione

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dell’attività terapeutica di ZYLORIC ma il significato clinico di ciò deve essere valutato caso per caso.

La concomitante somministrazione di agenti uricosurici e ZYLORIC è stata associata ad una diminuzione nell’escrezione di ossipurine (ipoxantina e xantina) e ad un aumento nell’escrezione di acido urico rispetto a quelle osservate con il solo ZYLORIC.

Nonostante fino ad oggi non vi siano dimostrazioni cliniche della precipitazione renale di ossipurine in pazienti in terapia con ZYLORIC, da solo o associato a farmaci uricosurici, questa possibilità va tenuta presente, caso per caso.

Clorpropamide

Se ZYLORIC viene somministrato contemporaneamente alla clorpropamide quando la funzione renale sia scarsa, può insorgere un aumentato rischio di prolungamento dell’attività ipoglicemizzante dato che allopurinolo e clorpropamide possono competere per l’escrezione nel tubulo renale.

Anticoagulanti cumarinici

Vi sono state rare segnalazioni di aumento dell’effetto del warfarin e di altri anticoagulanti cumarinici quando somministrati contemporaneamente ad allopurinolo. Pertanto si devono monitorare attentamente tutti i pazienti che assumono anticoagulanti.

Fenitoina

L’allopurinolo può inibire l’ossidazione epatica della fenitoina ma il significato clinico di ciò non è chiarito.

Teofillina

E’ stata segnalata inibizione del metabolismo della teofillina. Il meccanismo di interazione può trovare spiegazione nel fatto che la xantino-ossidasi è coinvolta nel metabolismo della teofillina nell’uomo.

I livelli di teofillina dovrebbero essere monitorati in pazienti che inizino la terapia con allopurinolo o debbano assumerne dosi più elevate.

Ampicillina/Amoxicillina

In pazienti che assumono, insieme a ZYLORIC, ampicillina o amoxicillina è stato descritto un aumento della frequenza di reazioni cutanee rispetto a pazienti che non ricevono alcuno dei due farmaci. La causa di questa associazione non è nota.

Tuttavia si raccomanda che in pazienti in trattamento con allopurinolo venga adottata, quando disponibile, una terapia alternativa all’ampicillina od amoxicillina. Ciclofosfamide, doxorubicina. bleomicina, procarbazina, mecloroetamina In pazienti con malattie neoplastiche, eccetto la leucemia, è stato descritto, in presenza di ZYLORIC, un aumento della depressione midollare da ciclofosfamide ed altri citotossici, tuttavia in uno studio controllato su pazienti con linfoma in terapia combinata, ZYLORIC non ha aumentato la tossicità midollare di ciclofosfamide, doxorubicina, bleomicina, procarbazina e/o mecloroetamina (mustina cloridrato). Ciclosporina

Alcune segnalazioni suggeriscono che la concentrazione plasmatica di ciclosporina possa essere aumentata durante il trattamento concomitante con allopurinolo. Pertanto, in caso di somministrazione contemporanea dei due farmaci, si deve tenere presente la possibilità di un aumento della tossicità della ciclosporina.

Didanosina

In volontari sani ed in pazienti affetti da HIV ai quali viene somministrata didanosina, i valori plasmatici di Cmax e AUC della didanosina sono risultati approssimativamente raddoppiati con il trattamento concomitante di allopurinolo (300 mg al giorno) senza influenzare l’emivita terminale. Pertanto, possono essere necessarie riduzioni della dose di didanosina quando usata in concomitanza con allupurinolo.

Diuretici tiazidici

Le segnalazioni circa il fatto che l’uso concomitante di ZYLORIC e diuretici tiazidici può contribuire all’aumento della tossicità da allopurinolo in alcuni pazienti sono state revisionate nel tentativo di stabilire il meccanismo e il rapporto di causa-effetto.

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La revisione delle descrizioni dei casi clinici indica che la maggior parte dei pazienti ricevevano diuretici tiazidici per ipertensione e che spesso non erano state effettuate valutazioni che escludevano alterazioni della funzionalità renale secondarie a nefropatia ipertensiva.

Nei pazienti in cui l’insufficienza renale era documentata, comunque, la raccomandazione di diminuire la dose di ZYLORIC, non era stata osservata. Nonostante non sia stato stabilito un meccanismo o un rapporto di causa-effetto, è opportuno controllare la funzione renale in pazienti in terapia con ZYLORIC e diuretici tiazidici, anche in assenza di insufficienza renale e il dosaggio va ulteriormente diminuito nei pazienti in terapia combinata se si rileva una diminuita funzionalità renale.

Tolbutamide

E’ stato dimostrato che la conversione della tolbutamide a metaboliti inattivi è catalizzata dalla xantino-ossidasi del fegato di ratto. L’eventuale rilievo sul piano clinico di queste osservazioni non è noto.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

Zyllt: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Zyllt (Clopidogrel Idrogenosolfato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Prevenzione secondaria di eventi di origine aterotrombotica Clopidogrel è indicato nei: Pazienti adulti affetti da infarto miocardico (da pochi giorni fino a meno di 35), ictus ischemico (da 7 giorni fino a meno di 6 mesi) o arteriopatia obliterante periferica comprovata Pazienti adulti affetti da sindrome coronarica acuta: sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), inclusi pazienti sottoposti a posizionamento di stent in seguito a intervento coronarico percutaneo, in associazione con acido acetilsalicilico (ASA). sindrome coronarica acuta con innalzamento del tratto ST in associazione con ASA nei pazienti in terapia farmacologica candidati alla terapia trombolitica. Prevenzione di eventi di origine aterotrombotica e tromboembolica nella fibrillazione atriale Clopidogrel in associazione con ASA è indicato nella prevenzione di eventi di origine aterotrombotica e tromboembolica, incluso l’ictus nei pazienti adulti con fibrillazione atriale che possiedono almeno un fattore di rischio per eventi vascolari, non idonei ad un trattamento a base di antagonisti della vitamina K (AVK) e che possiedono un basso rischio di sanguinamento. Per ulteriori informazioni vedere il paragrafo 5.1.

Zyllt: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Zyllt? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zyllt: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antitrombotici, Antiaggreganti piastrinici, esclusa eparina, codice ATC: B01AC-04.

Meccanismo d’azione

Clopidogrel è un profarmaco, uno dei suoi metaboliti è un inibitore dell’aggregazione piastrinica. Clopidogrel deve essere metabolizzato dagli enzimi del CYP450 per produrre il metabolita attivo che inibisce l’aggregazione piastrinica.

Il metabolita attivo di clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell’adenosina-difosfato (ADP) al suo recettore piastrinico P2Y12, e di conseguenza inibisce l’attivazione del complesso glicoproteico GPIIb-IIIa mediata dall’ADP, e pertanto l’aggregazione piastrinica risulta inibita.

A causa del legame irreversibile, le piastrine esposte a clopidogrel sono influenzate per il resto della loro vita (circa 7-10 giorni) ed il recupero della funzione piastrinica normale avviene con un andamento dipendente dal ricambio piastrinico. Anche l’aggregazione piastrinica indotta da agonisti diversi dall’ADP è inibita dal blocco dell’amplificazione dell’attivazione piastrinica dovuta all’ADP rilasciato.

Poiché il metabolita attivo è prodotto dall’attività degli enzimi del CYP450, alcuni dei quali sono polimorfi o soggetti a inibizione da altri medicinali, non tutti i pazienti avranno un’inibizione piastrinica adeguata.

Effetti farmacodinamici

Dosi ripetute di 75 mg al giorno hanno prodotto una notevole inibizione dell’aggregazione piastrinica ADP-indotta già dal primo giorno; l’inibizione è aumentata progressivamente fino a stabilizzarsi tra il terzo ed il settimo giorno. In questa condizione di "steady-state" il livello medio di inibizione osservato con una dose di 75 mg al giorno era compreso tra 40-60%. L’aggregazione piastrinica ed il tempo di sanguinamento sono tornati gradualmente ai valori di base in genere entro 5 giorni dall’interruzione del trattamento.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia di clopidogrel sono state valutate in 5 studi in doppio-cieco che hanno coinvolto più di 88.000 pazienti: lo studio CAPRIE, di confronto tra clopidogrel e ASA, e gli studi CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A di confronto tra clopidogrel e placebo, entrambi somministrati in associazione con ASA ed altre terapie standard.

Infarto miocardico recente (IM), ictus recente o arteriopatia obliterante periferica documentata Lo studio CAPRIE è stato condotto su 19.185 pazienti con aterotrombosi manifestatasi con recente infarto miocardico (<35 giorni), recente ictus ischemico (tra 7 giorni e 6 mesi), o arteriopatia obliterante periferica comprovata (AOP). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel 75 mg/die oppure con ASA 325 mg/die, e osservati per un periodo da l a 3 anni. Nel sottogruppo con infarto miocardico la maggior parte dei pazienti è stata trattata con ASA per i primissimi giorni seguenti l’infarto miocardico acuto.

Clopidogrel ha ridotto significativamente l’incidenza di nuovi eventi ischemici ("end point" combinato di infarto miocardico, ictus ischemico e morte vascolare) rispetto ad ASA. Nell’analisi "intention to treat", 939 eventi sono stati osservati nel gruppo clopidogrel e 1.020 eventi con ASA, (riduzione del rischio relativo (RRR) 8,7%, [IC 95%: da 0,2 a 16,4 ]; p = 0,045), che corrisponde, per ogni 1.000 pazienti trattati per 2 anni, a 10 ulteriori pazienti [IC: da 0 a 20] ai quali sono stati evitati nuovi eventi

ischemici. L’analisi della mortalità totale quale endpoint secondario non ha mostrato nessuna differenza significativa tra clopidogrel (5,8%) e ASA (6,0%).

Nell’analisi dei sottogruppi eseguita per patologia qualificante (infarto miocardico, ictus ischemico ed arteriopatia obliterante periferica AOP) il beneficio è apparso essere più consistente (raggiungendo la significatività statistica a p = 0,003) nei pazienti arruolati per arteriopatia obliterante periferica (in special modo per quelli con precedenti di infarto miocardico) (RRR = 23,7%; IC: da 8,9 a 36,2) e meno consistente (non significativamente diverso da ASA) nei pazienti con ictus (RRR = 7,3%; IC: da – 5,7 a 18,7 [p=0,258]). Nei pazienti arruolati nello studio sulla sola base di un recente infarto miocardico, clopidogrel è stato numericamente inferiore, ma non statisticamente diverso da ASA (RRR = – 4,0%; IC: da – 22,5 a 11,7 [p=0,639]). Inoltre un’analisi dei sottogruppi per età ha indicato che il beneficio di clopidogrel nei pazienti oltre 75 anni è stato inferiore a quello osservato nei pazienti di età ≤75 anni.

Dato che lo studio CAPRIE non è stato dimensionato per valutare l’efficacia nei singoli sottogruppi, non risulta chiaro se le differenze nella riduzione del rischio relativo per le varie patologie qualificanti siano reali oppure siano dovute al caso.

Sindrome coronarica acuta

Lo studio CURE è stato condotto su 12.562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), che avevano presentato l’inizio del loro più recente episodio di dolore toracico o sintomi coerenti con ischemia nelle 24 ore precedenti. I pazienti dovevano presentare o modificazioni ECG compatibili con nuova ischemia o elevazione degli enzimi cardiaci o della troponina I o T almeno 2 volte il limite superiore della norma. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel (dose di carico 300 mg seguita da 75 mg/die, N=6259) o con placebo (N=6303), entrambi somministrati in associazione con ASA (75-325 mg una volta al giorno) e altre terapie standard. I pazienti sono stati trattati fino ad un anno. Nello studio CURE, 823 pazienti (6,6%) hanno ricevuto una terapia concomitante di antagonisti dei recettori GPIIb/IIIa. Eparina è stata somministrata in più del 90% dei pazienti e la relativa percentuale di sanguinamento tra clopidogrel e placebo non è stata significativamente influenzata dalla terapia concomitante con eparina.

Il numero di pazienti che ha manifestato l’endpoint primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, o ictus) è stato di 582 (9,3%) nel gruppo trattato con clopidogrel e di 719 (11,4%) nel gruppo trattato con placebo, con una riduzione del rischio relativo del 20% (IC 95% da 10% a 28%; p=0,00009) per il gruppo clopidogrel (17% di riduzione del rischio relativo quando i pazienti sono stati trattati in modo conservativo, 29% quando sono stati sottoposti a angioplastica coronarica transluminale percutanea (PTCA) con o senza stent e 10% quando sono stati sottoposti a innesto di bypass aortocoronarico (CABG)). Sono stati prevenuti nuovi eventi cardiovascolari (endpoint primario) con una riduzione del rischio relativo del 22% (IC: da 8,6 a 33,4), 32% (IC: da 12,8 a 46,4), 4% (IC: da -26,9 a 26,7), 6% (IC: da -33,5 a 34,3) e 14% (IC: da -31,6 a 44,2), durante gli

intervalli dello studio 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 e 9-12 mesi, rispettivamente. Pertanto, oltre a 3 mesi di trattamento, il beneficio osservato nel gruppo clopidogrel + ASA non era ulteriormente aumentato mentre il rischio di emorragia persisteva (vedere paragrafo 4.4).

L’uso di clopidogrel nel CURE era associato con una diminuzione della necessità di un trattamento trombolitico (RRR = 43,3%; IC: da 24,3% a 57,5%) e inibitori di GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6,5%, 28,3%).

Il numero di pazienti che ha manifestato l’endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria) è stato di 1.035 (16,5%) nel gruppo trattato con clopidogrel e di 1.187 (18,8%) nel gruppo trattato con placebo, con una riduzione del rischio relativo del 14% (IC 95% da 6% a 21%, p=0,0005) per il gruppo trattato con clopidogrel. Questo beneficio è stato principalmente determinato da una riduzione statisticamente significativa dell’incidenza dell’infarto miocardico [287 (4,6%) nel gruppo trattato con clopidogrel e 363 (5,8%) nel gruppo trattato con

placebo]. Non si è osservato nessun effetto sulla percentuale di riospedalizzazione per angina instabile.

I risultati ottenuti nelle popolazioni con caratteristiche differenti (per es. angina instabile o infarto miocardico senza onde Q, livelli di rischio basso o alto, diabete, necessità di rivascolarizzazione, età, sesso, ecc.) si sono rivelati coerenti con i risultati dell’analisi primaria. In particolare, in un’analisi a posteriori in 2.172 pazienti (17% della popolazione totale dello studio CURE) che erano stati sottoposti a posizionamento di stent (Stent-CURE), i dati hanno mostrato una significativa RRR del 26,2% a favore di clopidogrel rispetto a placebo per l’endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) ed una significativa RRR del 23,9% per il secondo endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria). Inoltre, il profilo di sicurezza di clopidogrel in questo sottogruppo di pazienti non ha evidenziato particolari problemi. Pertanto, i risultati ottenuti da questo sottogruppo sono in linea con i risultati complessivi dello studio.

Il beneficio osservato con clopidogrel si è dimostrato indipendente dall’utilizzo di altre terapie cardiovascolari in acuto e a lungo termine (come eparina/EBPM, antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa, farmaci ipolipemizzanti, beta bloccanti, e ACE inibitori). L’efficacia di clopidogrel è risultata indipendente dalla dose di ASA (75-325 mg una volta al giorno).

Nei pazienti con IM acuto con innalzamento del tratto ST, la sicurezza e l’efficacia di clopidogrel sono state valutate in 2 studi, CLARITY e COMMIT, randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo.

Lo studio CLARITY ha arruolato 3.491 pazienti che si presentavano entro 12 ore dall’esordio di un IM con innalzamento del tratto ST ed erano candidati alla terapia trombolitica. I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da 75 mg/die, n=1752) oppure placebo (n=1739), entrambi in associazione con ASA (dose di carico da 150 a 325 mg, seguita da 75-

162 mg/die), un farmaco fibrinolitico e, laddove necessario, eparina. I pazienti sono stati osservati per 30 giorni. L’endpoint primario era rappresentato dalla comparsa di uno dei seguenti eventi: occlusione dell’arteria correlata all’infarto, riscontrabile all’angiografia pre-dimissione, oppure la morte, oppure una recidiva di IM prima della coronarografia. Per i pazienti che non sono stati sottoposti a coronarografia, l’endpoint primario era rappresentato da morte o recidiva di IM entro il giorno 8 oppure entro la dimissione dall’ospedale. La popolazione dei pazienti includeva il 19,7% di donne e il 29,2% di pazienti di età ≥ 65 anni. Globalmente il 99,7% dei pazienti hanno ricevuto fibrinolitici (fibrino specifici: 68,7%, non fibrino specifici: 31,1%), l’89,5% eparina, il 78,7% beta bloccanti, il 54,7% ACE inibitori e il 63% statine.

L’incidenza dell’endpoint primario è stata del quindici percento (15,0%) nei pazienti del gruppo trattato con clopidogrel e del 21,7% nei pazienti del gruppo placebo, con una riduzione assoluta del 6,7% ed una riduzione del rischio del 36 % a favore di clopidogrel (95% CI: 24,47%; p<0,001), principalmente correlata ad una riduzione delle occlusioni delle arterie correlate all’infarto. Tale beneficio è stato coerente in tutti i sottogruppi prespecificati inclusi i sottogruppi per età e sesso, localizzazione dell’infarto e tipo di fibrinolitico o eparina utilizzati.

Lo studio COMMIT con disegno fattoriale 2×2 ha arruolato 45.852 pazienti che si presentavano entro le 24 ore dall’inizio dei sintomi di sospetto IM, con il supporto di anomalie all’ECG (ad es. innalzamento del tratto ST, abbassamento del tratto ST oppure blocco di branca sinistro). I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (75 mg/die, n=22,961) oppure placebo (n=22,891), in associazione con ASA (162 mg/die), per 28 giorni o fino alla dimissione dall’ospedale. Gli endpoints co-primari erano morte da qualsiasi causa e la prima comparsa di re-infarto, ictus o morte. La popolazione ha incluso il 27,8% di donne, il 58,4% di pazienti di età ≥ 60 anni (26% ≥ 70 anni) e il 54,5% di pazienti che ha ricevuto fibrinolitici.

Clopidogrel ha ridotto in modo significativo del 7% (p = 0,029) il rischio relativo di morte da qualsiasi causa, e del 9% (p = 0,002) il rischio relativo della combinazione di re-infarto, ictus o morte, con una riduzione assoluta dello 0,5% e dello 0,9%, rispettivamente. Tale beneficio è stato coerente per età, sesso e utilizzo o meno di fibrinolitici ed è stato osservato già nelle prime 24 ore.

Fibrillazione atriale

Gli studi ACTIVE-W e ACTIVE-A, studi distinti facenti parte del programma ACTIVE, hanno incluso pazienti affetti da fibrillazione atriale (FA) che possedevano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari. Sulla base dei criteri di arruolamento, i medici hanno incluso i pazienti nello studio ACTIVE-W se questi ultimi risultavano eleggibili al trattamento con antagonisti della vitamina K (AVK) (come warfarin). Lo studio ACTIVE-A ha incluso pazienti che non potevano ricevere il trattamento con AVK perché non erano in grado o non erano propensi a sottoporsi al trattamento.

Lo studio ACTIVE-W ha dimostrato che il trattamento anticoagulante con gli antagonisti della vitamina K era più efficace rispetto al trattamento con clopidogrel e ASA.

Lo studio ACTIVE-A (n=7.544) è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha confrontato clopidogrel 75 mg/die + ASA (N=3.772) con placebo + ASA (N=3.782). La dose raccomandata di ASA era compresa tra 75 e 100 mg/die. I pazienti sono stati trattati fino a un massimo di 5 anni.

I pazienti randomizzati nel programma ACTIVE dovevano presentare FA documentata, ad es. FA permanente o almeno 2 episodi di FA intermittente che si erano verificati negli ultimi 6 mesi e dovevano possedere almeno uno dei seguenti fattori di rischio:

età ≥ 75 anni oppure

età compresa tra 55 e 74 anni e

diabete mellito che richiedeva una terapia farmacologica o

pregresso IM documentato o malattia coronarica documentata;

in trattamento per ipertensione sistemica;

pregresso ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o embolia sistemica non a carico del SNC;

disfunzione ventricolare sinistra con frazione di eiezione del ventricolo sinistro <45%;

documentata arteriopatia obliterante periferica. Il punteggio CHADS2 medio era 2.0 (range 0-6).

I principali criteri di esclusione dei pazienti erano costituiti da ulcera peptica documentata nei 6 mesi precedenti; precedente emorragia intracerebrale; trombocitopenia importante (conta piastrinica < 50 x 109/1); richiesta di clopidogrel o anticoagulanti orali (OAC); o intolleranza a uno dei due componenti.

Il settantatre per cento (73%) dei pazienti arruolati nello studio ACTIVE-A non era idoneo ad assumere un AVK in seguito a valutazione medica, incapacità di conformarsi al monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio), predisposizione a cadere o a subire un trauma cranico, o rischio specifico di sanguinamento; per il 26% dei pazienti la decisione del medico si basava sulla riluttanza del paziente ad assumere un AVK.

Il 41,8% della popolazione in studio era rappresentato da donne. L’età media era 71 anni, il 41,6% dei pazienti era di età ≥75 anni. In totale, il 23% dei pazienti sono stati trattati con antiaritmici, il 52,1% con beta bloccanti, il 54,6% con ACE inibitori ed il 25% con statine.

Il numero di pazienti che ha raggiunto l’endpoint primario (tempo al primo episodio di ictus, IM, embolia sistemica non a carico del SNC o morte vascolare) è stato di 832 pazienti (22.1%) nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA e di 924 pazienti (24,4%) nel gruppo trattato con placebo + ASA (riduzione del rischio relativo dell’11, 1%; 95% CI 2,4% -19,1%; p=0,013), dovuto principalmente alla forte riduzione dell’incidenza di ictus. L’ictus si è presentato in 296 pazienti (7,8%) trattati con clopidogrel + ASA e in 408 pazienti (10,8%) trattati con placebo + ASA (riduzione del rischio relativo del 28,4%; 95% CI, 16,8%-38,3%; p=0,00001).

Popolazione pediatrica

In uno studio di dosaggi incrementali su 86 neonati o lattanti fino a 24 mesi di età a rischio di trombosi (PICOLO), il clopidogrel è stato valutato a dosi consecutive di 0,01, 0,1 e 0,2 mg / kg nei

neonati e nei lattanti e di 0,15 mg / kg solo nei neonati. La dose di 0,2 mg / kg ha ottenuto l’inibizione percentuale media del 49,3% (aggregazione piastrinica indotta da 5μM di ADP), paragonabile a quella di adulti che avevano assunto clopidogrel 75 mg / die.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli (CLARINET), 906 pazienti in età pediatrica (neonati e lattanti), con cardiopatia congenita cianotica attenuata con uno shunt arterioso sistemico polmonare sono stati randomizzati a ricevere clopidogrel 0,2 mg / kg (n = 467) o placebo (n = 439) con concomitante terapia di base fino al momento della seconda fase chirurgica. Il tempo medio tra l’impianto dello shunt palliativo e la prima somministrazione del medicinale in studio è stato di 20 giorni. Circa l’88% dei pazienti ha ricevuto contemporaneamente ASA (tra 1 e 23 mg / kg

/ die). Non c’è stata differenza significativa tra i gruppi per l’endpoint primario composito di morte, trombosi dello shunt o intervento cardiaco correlato prima di 120 giorni di età a seguito di un evento considerato di natura trombotica (89 [19,1%] per il gruppo clopidogrel e 90 [20,5%] per il gruppo placebo) (vedere paragrafo 4.2). Il sanguinamento è stato la reazione avversa più frequentemente riportata in entrambi i gruppi clopidogrel e placebo, tuttavia, non c’è stata alcuna differenza significativa nel tasso di sanguinamento tra i gruppi. Nel follow-up relativo alla sicurezza a lungo termine di questo studio, 26 pazienti con shunt ancora posizionato ad un anno di età hanno ricevuto clopidogrel fino a 18 mesi di età. Nessun problema di sicurezza è stato notato nel corso di questo lungo periodo di follow-up.

Gli studi CLARINET e PICOLO sono stati condotti usando una soluzione costituita di clopidogrel. In uno studio di biodisponibilità relativa negli adulti, la soluzione costituita di clopidogrel ha mostrato un grado di assorbimento paragonabile e una velocità di assorbimento del principale metabolita circolante (inattivo) leggermente più elevata rispetto alla compressa autorizzata.


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zyllt, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zyllt

Assorbimento

Dopo dosi orali singole e ripetute di 75 mg/die, clopidogrel viene rapidamente assorbito. Il picco dei livelli plasmatici del farmaco come tale (circa 2,2-2,5 ng/ml dopo una singola dose orale di 75 mg) si verificano 45 minuti circa dopo la somministrazione. L’assorbimento è almeno del 50% sulla base dell’escrezione urinaria dei metaboliti di clopidogrel.

Distribuzione

In vitro, clopidogrel ed il suo principale metabolita (inattivo) si legano in modo reversibile alle proteine plasmatiche umane (98% e 94%, rispettivamente). Il legame non è saturabile in vitro entro un ampio intervallo di concentrazioni.

Biotrasformazione

Clopidogrel è ampiamente metabolizzato dal fegato. In vitro e in vivo, clopidogrel è metabolizzato secondo due vie metaboliche principali: una mediata dall’esterasi che porta all’idrolisi nel suo derivato carbossilico acido inattivo (85% dei metaboliti circolanti), e una mediata da molteplici citocromi P450. Clopidogrel è dapprima metabolizzato al metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La successiva trasformazione del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel porta alla formazione del metabolita attivo, un derivato tiolico del clopidogrel. Il metabolita attivo si forma principalmente per azione del CYP2C19 con il contributo di diversi altri enzimi CYP, tra cui CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Il metabolita tiolico attivo che è stato isolato in vitro, si lega rapidamente ed irreversibilmente ai recettori piastrinici, con conseguente inibizione dell’aggregazione piastrinica.

Dopo somministrazione di una singola dose di carico da 300 mg di clopidogrel, la Cmax del metabolita attivo è risultata due volte superiore a quella dopo somministrazione della dose di mantenimento di 75 mg per la durata di 4 giorni. La Cmax si osserva approssimativamente tra 30 e 60 minuti dalla somministrazione.

Eliminazione

Nell’uomo dopo una dose orale di clopidogrel marcato con 14C, circa il 50% viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione. Dopo una dose singola di 75 mg,

clopidogrel ha un’emivita di circa 6 ore. L’emivita di eliminazione del principale metabolita circolante (inattivo) è di otto ore sia dopo somministrazione di dose singola che ripetuta.

Farmacogenetica

Il CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2- oxo-clopidogrel. La farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel e gli effetti antipiastrinici, misurati con metodiche di aggregazione piastrinica ex-vivo, variano a seconda del genotipo del CYP2C19. L’allele CYP2C19*1 è responsabile di un metabolismo pienamente funzionante mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 non sono funzionanti. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 costituiscono la maggior parte degli alleli a ridotta funzionalità nei metabolizzatori lenti caucasici (85%) e negli asiatici (99%). Altri alleli associati ad un metabolismo assente o ridotto sono meno frequenti e includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Un soggetto metabolizzatore lento possiederà due alleli non funzionanti come riportato sopra. Le frequenze pubblicate per i genotipi del CYP2C19 appartenenti a metabolizzatori lenti sono approssimativamente del 2% per i caucasici, 4% per i neri e 14% per i cinesi. Sono disponibili dei test per identificare il genotipo CYP2C19 di un paziente.

Uno studio cross-over su 40 soggetti sani, 10 soggetti per ciascuno dei 4 gruppi metabolizzatori del CYP2C19 (ultrarapido, estensivo, intermedio e lento), ha valutato la risposta farmacocinetica e antipiastrinica utilizzando clopidogrel 300 mg seguito da 75 mg/die e 600 mg seguito da 150 mg/die per una durata di 5 giorni (stato stazionario) per ciascun gruppo. Non sono state rilevate differenze sostanziali nell’esposizione al metabolita attivo e nell’inibizione media dell’aggregazione piastrinica (IPA) tra i soggetti metabolizzatori ultrarapidi, estensivi ed intermedi. Nei soggetti metabolizzatori lenti, l’esposizione al metabolita attivo è diminuita del 63-71% rispetto ai metabolizzatori estensivi. La risposta antipiastrinica in seguito a un regime posologico di 300 mg/75 mg di clopidogrel, era diminuita nei soggetti metabolizzatori lenti con IPA media (5 μM ADP) del 24% (24 ore) e del 37% (giorno 5) rispetto all’IPA riscontrata nei metabolizzatori estensivi del 39% (24 ore) e del 58% (giorno 5) e a quella osservata nei metabolizzatori intermedi del 37% (24 ore) e del 60% (giorno 5). Quando i metabolizzatori lenti hanno ricevuto un regime posologico di 600 mg/150 mg, l’esposizione al metabolita attivo è stata superiore rispetto all’esposizione riscontrata nel gruppo trattato con clopidogrel 300 mg/75 mg. Inoltre, l’IPA è stata del 32% (24 ore) e del 61% (giorno 5), un valore superiore a quello osservato nel gruppo di metabolizzatori lenti trattati con un regime posologico di 300 mg/75 mg ed è stata simile a quella degli altri gruppi di metabolizzatori del CYP2C19 trattati con un regime posologico di 300 mg/75 mg. I risultati provenienti dagli studi clinici non hanno stabilito un dosaggio appropriato per questa popolazione di pazienti.

In accordo ai risultati sopra riportati, una meta-analisi che comprendeva 6 studi per un totale di 335 soggetti trattati con clopidogrel allo stato stazionario, ha mostrato una diminuzione dell’esposizione al metabolita attivo del 28% per i metabolizzatori intermedi e del 72% per i metabolizzatori lenti mentre l’inibizione dell’aggregazione piastrinica (5 μM ADP) era diminuita con differenze nell’IPA del 5,9% e del 21,4% rispettivamente in confronto ai metabolizzatori estensivi.

L’influenza del genotipo CYP2C19 sui risultati clinici nei pazienti trattati con clopidogrel non è stata valutata in studi clinici prospettici, randomizzati e controllati. Tuttavia, esistono un certo numero di analisi retrospettive al fine di valutare questo effetto nei pazienti trattati con clopidogrel per i quali esistono risultati sul genotipo: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (N=227), TRITON-TIMI 38 (N=1477) e ACTIVE-A (n=601), ed un certo numero di studi di coorte pubblicati.

Nello studio TRITON-TIMI 38 ed in 3 studi di coorte (Collet, Sibbing, Giusti) il gruppo combinato di pazienti metabolizzatori sia intermedi che lenti ha riportato una incidenza maggiore di eventi cardiovascolari (morte, infarto del miocardio e ictus) o trombosi da stent rispetto ai metabolizzatori estensivi.

Nello studio CHARISMA e in uno studio di coorte (Simon) si è osservato un aumento dell’incidenza di eventi solo nei soggetti metabolizzatori lenti rispetto ai metabolizzatori estensivi.

Negli studi CURE, CLARITY, ACTIVE-A e in uno degli studi di coorte (Trenk) non si è osservato nessun aumento dell’incidenza di eventi sulla base dello stato dei metabolizzatori.

Nessuna di queste analisi era adeguatamente dimensionata per rilevare differenze di risultati nei metabolizzatori lenti.

Popolazioni speciali

La farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel non è nota in queste popolazioni speciali.

Insufficienza renale

Dopo dosi giornaliere ripetute di 75 mg/die di clopidogrel in soggetti con grave disfunzione renale (clearance della creatinina da 5 a 15 ml/min) l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP era più bassa (25%) di quella osservata in soggetti sani, tuttavia il prolungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello osservato in soggetti sani che avevano ricevuto 75 mg/die di clopidogrel. In aggiunta la tollerabilità clinica è stata buona in tutti i pazienti.

Insufficienza epatica

Dopo dosi ripetute di clopidogrel 75 mg/die per 10 giorni in pazienti con grave insufficienza epatica, l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP era simile a quella osservata in soggetti sani. Anche il prolungamento medio del tempo di sanguinamento era simile fra i due gruppi.

Razza

La prevalenza degli alleli del CYP2C19 che portano ad una attività metabolica ridotta e intermedia del CYP2C19 varia secondo la razza/etnia (vedere farmacogenetìca). Dalla letteratura, sono disponibili dati limitati nelle popolazioni asiatiche per valutare l’implicazione clinica della genotipizzazione di questo CYP sugli eventi clinici.


Abbiamo visto come Zyllt agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zyllt è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zyllt: dati sulla sicurezza

Nel corso di studi non-clinici condotti nel ratto e nel babbuino, la modificazione dei parametri epatici è stato l’effetto più frequentemente osservato. Ciò si è verificato per dosi superiori di almeno 25 volte alla dose clinica corrispondente di 75 mg/die, somministrata nell’uomo, ed era conseguenza di un effetto sugli enzimi metabolici epatici. Nessun effetto di clopidogrel sugli enzimi metabolici epatici

è stato osservato nell’uomo alle dosi terapeutiche.

A dosi molto elevate, è stata riportata nel ratto e nel babbuino una scarsa tollerabilità gastrica (gastriti, erosioni gastriche e/o vomito).

Non è stato osservato alcun effetto carcinogenico in seguito a somministrazione di clopidogrel nel topo per 78 settimane e nel ratto per 104 settimane, fino alla dose di 77 mg/kg/die (il che rappresenta almeno 25 volte l’esposizione che si verifica alla dose clinica di 75 mg/die nell’uomo).

Clopidogrel valutato in una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo, non ha mostrato alcuna attività genotossica.

Clopidogrel non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità in ratti maschi e femmine e non ha mostrato alcun effetto teratogeno né nel ratto né nel coniglio. Quando somministrato in ratti che allattavano, clopidogrel ha causato un leggero ritardo nello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici specifici condotti con clopidogrel marcato hanno permesso di osservare che il composto principale e i suoi metaboliti sono escreti nel latte. Conseguentemente non può essere escluso un effetto diretto (lieve tossicità) o indiretto (scarsa palatabilità).


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Zyllt nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zyllt

Zyllt: interazioni

Medicinali associati a rischio di sanguinamento: esiste un aumentato rischio di sanguinamento a causa del potenziale effetto additivo. La somministrazione concomitante di medicinali associati a rischio di sanguinamento deve essere intrapresa con cautela.(vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti orali: la somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non è consigliata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4). Anche se la somministrazione di clopidogrel 75 mg/die non ha modificato la farmacocinetica di S-warfarin o l’ International Normalised Ratio (INR) nei pazienti in trattamento a lungo termine con warfarin, la co-somministrazione di clopidogrel e warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa degli effetti indipendenti sull’emostasi.

Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa: clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che ricevono in concomitanza inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.4).

Acido acetilsalicilico (ASA): ASA non modifica l’inibizione, mediata da clopidogrel, dell’aggregazione piastrinica ADP-indotta; clopidogrel però potenzia l’effetto di ASA sull’aggregazione piastrinica indotta dal collagene. Tuttavia, la somministrazione contemporanea di 500 mg di ASA due volte die per un giorno, non ha ulteriormente prolungato in modo significativo il tempo di sanguinamento indotto da clopidogrel. Tra clopidogrel e acido acetilsalicilico è possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, clopidogrel e ASA sono stati somministrati insieme per periodi fino a 1 anno (vedere paragrafo 5.1).

Eparina: in uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a somministrazione di clopidogrel non si è resa necessaria nessuna modifica della dose di eparina né è stato alterato l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. La somministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel. Tra clopidogrel e eparina è possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi

l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Trombolitici: la sicurezza della somministrazione contemporanea di clopidogrel, farmaci trombolitici fibrino o non-fibrino specifici ed eparine è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto.

L’incidenza di sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata quando farmaci trombolitici ed eparina erano somministrati insieme con ASA (vedere paragrafo 4.8).

FANS: in uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di clopidogrel e naproxene ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto. Tuttavia per la mancanza di studi di interazione con altri FANS, attualmente non risulta chiaro se esiste un aumento di rischio di sanguinamento gastrointestinale con tutti i FANS. Di conseguenza, la somministrazione contemporanea di FANS compresi gli inibitori della COX-2 e clopidogrel va eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): dal momento che gli SSRI influenzano l’attivazione piastrinica e aumentano il rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuata con cautela.

Altre terapie concomitanti:

Poiché clopidogrel è trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l’uso di medicinali che inibiscono l’attività di questo enzima porti ad una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel. La rilevanza clinica di questa interazione non è certa. Per precauzione l’uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Medicinali che sono inibitori forti o moderatidel CYP2C19 includono per esempio omeprazolo ed esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina ed efavirenz.

Inibitori della Pompa Protonica (IPP)

La somministrazione di omeprazolo, alla dose singola di 80 mg/die, e di clopidogrel sia contemporanea che a distanza di 12 ore l’una dall’altro, ha diminuito l’esposizione al metabolita attivo del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento). La diminuzione era associata alla riduzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento). Ci si attende che con clopidogrel l’esomeprazolo dia una simile interazione.

Dati contradditori sulle implicazioni cliniche di questa interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) in termini di eventi cardiovascolari maggiori sono stati riportati sia in studi clinici che osservazionali. Per precauzione, l’uso concomitante di omeprazolo e esomeprazolo deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.4).

Riduzioni meno marcate dell’esposizione al metabolita sono state osservate con pantoprazolo e lansoprazolo.

Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo erano ridotte del 20% (dose di carico) e del 14% (dose di mantenimento) durante il trattamento contemporaneo con pantoprazolo 80 mg in mono somministrazione giornaliera. Ciò era associato ad una riduzione dell’inibizione media dell’aggregazione piastrinica del 15% e 11% rispettivamente. Questi risultati indicano che clopidogrel può essere somministrato con pantoprazolo.

Non c’è dimostrazione che altri medicinali che riducono l’acidità gastrica quali gli anti H2 o gli antiacidi interferiscano con l’attività antiaggregante piastrinica di clopidogrel.

Altri medicinali:

Parecchi altri studi clinici sono stati condotti con clopidogrel ed altre terapie concomitanti per studiare potenziali interazioni di tipo farmacodinamico e farmacocinetico.

Non si sono osservate interazioni farmacodinamiche di rilievo quando clopidogrel veniva somministrato con atenololo o nifedipina da soli o in associazione. Inoltre, l’attività farmacodinamica di clopidogrel non era influenzata in modo significativo dalla somministrazione contemporanea di fenobarbital o estrogeni.

La farmacocinetica della digossina e della teofillina non era modificata dalla somministrazione contemporanea di clopidogrel. Gli antiacidi non alteravano l’assorbimento di clopidogrel.

I dati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide che sono metabolizzati dal CYP2C9 possono essere somministrati contemporaneamente a clopidogrel con sicurezza.

Medicinali substrati del CYP2C8:

Clopidogrel ha dimostrato di aumentare l’esposizione alla repaglinide nei volontari sani. Studi in vitro hanno mostrato che l’aumento dell’esposizione a repaglinide è dovuto all’ inibizione del CYP2C8 da parte del metabolita glucuronide di clopidogrel. A causa del rischio di un aumento delle concentrazioni plasmatiche, la somministrazione concomitante di clopidogrel e medicinali eliminati principalmente attraverso il metabolismo del CYP2C8 (ad esempio, repaglinide, paclitaxel) deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Oltre alle informazioni descritte sopra sulle specifiche interazioni con farmaci, non sono stati condotti studi di interazione con clopidogrel e alcuni farmaci comunemente somministrati ai pazienti affetti da patologia aterotrombotica. Tuttavia, i pazienti inclusi negli studi clinici con clopidogrel hanno ricevuto diverse terapie concomitanti inclusi diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (inclusa insulina), farmaci antiepilettici e antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa senza evidenza di interazioni negative clinicamente significative.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

Clopidogrel Bgr: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Clopidogrel Bgr (Clopidogrel) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Prevenzione secondaria di eventi di origine aterotrombotica Clopidogrel è indicato nei: pazienti adulti affetti da infarto miocardico (da pochi giorni fino a meno di 35 giorni), ictus ischemico (da 7 giorni fino a meno di 6 mesi) o arteriopatia obliterante periferica comprovata. Per ulteriori informazioni vedere il paragrafo 5.1.

Clopidogrel Bgr: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Clopidogrel Bgr? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Clopidogrel Bgr: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antitrombotici, Antiaggreganti piastrinici, esclusa eparina, codice ATC: B01AC-04.

Meccanismo d’azione

Clopidogrel è un profarmaco, uno dei suoi metaboliti è un inibitore dell’aggregazione piastrinica. Clopidogrel deve essere metabolizzato dagli enzimi del CYP450 per produrre il metabolita attivo che inibisce l’aggregazione piastrinica.

Il metabolita attivo di clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell’adenosina-difosfato (ADP) al suo recettore piastrinico P2Y12, e di conseguenza inibisce l’attivazione del complesso glicoproteico GPIIb-IIIa mediata dall’ADP, e pertanto l’aggregazione piastrinica risulta inibita.

A causa del legame irreversibile, le piastrine esposte a clopidogrel sono influenzate per il resto della loro vita (circa 7-10 giorni) ed il recupero della funzione piastrinica normale avviene con un andamento dipendente dal ricambio piastrinico. Anche l’aggregazione piastrinica indotta da agonisti diversi dall’ADP è inibita dal blocco dell’amplificazione dell’attivazione piastrinica dovuta all’ADP rilasciato.

Poiché il metabolita attivo è prodotto dall’attività degli enzimi del CYP450, alcuni dei quali sono polimorfi o soggetti a inibizione da altri medicinali, non tutti i pazienti avranno un’inibizione piastrinica adeguata.

Effetti farmacodinamici

Dosi ripetute di 75 mg al giorno hanno prodotto una notevole inibizione dell’ aggregazione piastrinica ADP-indotta già dal primo giorno; l’inibizione è aumentata progressivamente fino a stabilizzarsi tra il terzo ed il settimo giorno. In questa condizione di "steady-state" il livello medio di inibizione osservato con una dose di 75 mg al giorno era compreso tra 40-60%. L’aggregazione

piastrinica ed il tempo di sanguinamento sono tornati gradualmente ai valori di base in genere entro 5 giorni dall’interruzione del trattamento.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia di clopidogrel sono state valutate in 5 studi in doppio-cieco che hanno coinvolto più di 88.000 pazienti: lo studio CAPRIE, di confronto tra clopidogrel e ASA, e gli studi CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A di confronto tra clopidogrel e placebo, entrambi somministrati in associazione con ASA ed altre terapie standard.

Infarto miocardico recente, ictus recente o arteriopatia obliterante periferica documentata

Lo studio CAPRIE è stato condotto su 19.185 pazienti con aterotrombosi manifestatasi con recente infarto miocardico (<35 giorni), recente ictus ischemico (tra 7 giorni e 6 mesi), o arteriopatia obliterante periferica comprovata. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel

75 mg/die oppure con ASA 325 mg/die, e osservati per un periodo da l a 3 anni. Nel sottogruppo con infarto miocardico la maggior parte dei pazienti è stata trattata con ASA per i primissimi giorni seguenti l’infarto miocardico acuto.

Clopidogrel ha ridotto significativamente l’incidenza di nuovi eventi ischemici (end point composito

di infarto miocardico, ictus ischemico e morte vascolare) rispetto ad ASA. Nell’analisi intention to treat, 939 eventi sono stati osservati nel gruppo clopidogrel e 1.020 eventi con ASA, (riduzione del rischio relativo (RRR) 8,7%, [IC 95%: da 0,2 a 16,4 ]; p = 0,045), che corrisponde, per ogni 1.000 pazienti trattati per 2 anni, a 10 ulteriori pazienti [IC: da 0 a 20] ai quali sono stati evitati nuovi eventi ischemici. L’analisi della mortalità totale quale endpoint secondario non ha mostrato nessuna differenza significativa tra clopidogrel (5,8%) e ASA (6,0%).

Nell’analisi dei sottogruppi eseguita per patologia qualificante (infarto miocardico, ictus ischemico ed arteriopatia obliterante periferica) il beneficio è apparso essere più consistente (raggiungendo la significatività statistica a p = 0,003) nei pazienti arruolati per arteriopatia obliterante periferica (in special modo per quelli con precedenti di infarto miocardico) (RRR = 23,7%; IC: da 8,9 a 36,2) e meno consistente (non significativamente diverso da ASA) nei pazienti con ictus (RRR = 7,3%; IC: da – 5,7 a 18,7 [p=0,258]). Nei pazienti arruolati nello studio sulla sola base di un recente infarto miocardico, clopidogrel è stato numericamente inferiore, ma non statisticamente diverso da ASA (RRR = – 4,0%; IC: da – 22,5 a 11,7 [p=0,639]). Inoltre un’analisi dei sottogruppi per età ha indicato che il beneficio di clopidogrel nei pazienti oltre 75 anni è stato inferiore a quello osservato nei pazienti di età ≤75 anni.

Dato che lo studio CAPRIE non è stato dimensionato per valutare l’efficacia nei singoli sottogruppi, non risulta chiaro se le differenze nella riduzione del rischio relativo per le varie patologie qualificanti siano reali oppure siano dovute al caso.

Popolazione pediatrica

In uno studio di dosaggi incrementali su 86 neonati o lattanti fino a 24 mesi di età a rischio di trombosi (PICOLO), il clopidogrel è stato valutato a dosi consecutive di 0,01, 0,1 e 0,2 mg / kg nei neonati e nei lattanti e di 0,15 mg/kg solo nei neonati. La dose di 0,2 mg / kg ha ottenuto l’inibizione percentuale media del 49,3% (aggregazione piastrinica indotta da 5μM di ADP), paragonabile a quella di adulti che avevano assunto clopidogrel 75 mg/die.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli (CLARINET), 906 pazienti in età pediatrica (neonati e lattanti), con cardiopatia congenita cianotica attenuata con uno shunt arterioso sistemico polmonare sono stati randomizzati a ricevere clopidogrel 0,2 mg / kg (n = 467) o placebo (n = 439) con concomitante terapia di base fino al momento della seconda fase chirurgica. Il tempo medio tra l’impianto dello shunt palliativo e la prima somministrazione del medicinale in studio è stato di 20 giorni. Circa l’ 88% dei pazienti ha ricevuto contemporaneamente ASA (tra 1 e 23 mg/kg/die). Non c’è stata differenza significativa tra i gruppi per l’endpoint primario composito di morte, trombosi dello shunt o intervento cardiaco correlato prima di 120 giorni di età a seguito di un evento considerato di natura trombotica (89 [19,1%] per il gruppo clopidogrel e 90 [20,5%] per il gruppo placebo) (vedere paragrafo 4.2). Il sanguinamento è stata la reazione avversa più frequentemente riportata in entrambi i gruppi clopidogrel e placebo, tuttavia, non c’è stata alcuna differenza significativa nel tasso di sanguinamento tra i gruppi. Nel follow-up relativo alla sicurezza a lungo termine di questo studio, 26 pazienti con shunt ancora posizionato ad un anno di età hanno ricevuto clopidogrel fino a 18 mesi di età. Nessun problema di sicurezza è stato notato nel corso di questo lungo periodo di follow-up.

Gli studi CLARINET e PICOLO sono stati condotti usando una soluzione costituita di clopidogrel. In uno studio di biodisponibilità relativa negli adulti, la soluzione costituita di clopidogrel ha mostrato un grado di assorbimento paragonabile e una velocità di assorbimento del principale metabolita circolante (inattivo) leggermente più elevata rispetto alla compressa autorizzata.


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Clopidogrel Bgr, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Clopidogrel Bgr

Assorbimento

Dopo dosi orali singole e ripetute di 75 mg/die, clopidogrel viene rapidamente assorbito. Il picco dei livelli plasmatici del farmaco come tale (circa 2,2-2,5 ng/ml dopo una singola dose orale di 75 mg) si verificano 45 minuti circa dopo la somministrazione. L’assorbimento è almeno del 50% sulla base dell’escrezione urinaria dei metaboliti di clopidogrel.

Distribuzione

In vitro, clopidogrel ed il suo principale metabolita (inattivo) si legano in modo reversibile alle proteine plasmatiche umane (98% e 94%, rispettivamente). Il legame non è saturabile in vitro entro un ampio intervallo di concentrazioni.

Biotrasformazione

Clopidogrel è ampiamente metabolizzato dal fegato. In vitro e in vivo, clopidogrel è metabolizzato secondo due vie metaboliche principali: una mediata dall’esterasi che porta all’idrolisi nel suo derivato carbossilico acido inattivo (85% dei metaboliti circolanti), e una mediata da molteplici CYP P450. Clopidogrel è dapprima metabolizzato al metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La successiva trasformazione del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel porta alla formazione del metabolita attivo, un derivato tiolico del clopidogrel. Il metabolita attivo si forma principalmente per azione del CYP2C19 con il contributo di diversi altri enzimi CYP, tra cui CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Il metabolita tiolico attivo che è stato isolato in vitro, si lega rapidamente ed irreversibilmente ai recettori piastrinici, con conseguente inibizione dell’aggregazione piastrinica.

Dopo somministrazione di una singola dose di carico da 300 mg di clopidogrel, la Cmax del metabolita attivo è risultata due volte superiore a quella dopo somministrazione della dose di mantenimento di 75 mg per la durata di 4 giorni. La Cmax si osserva approssimativamente tra 30 e 60 minuti dalla somministrazione.

Eliminazione

Nell’uomo dopo una dose orale di clopidogrel marcato con 14C, circa il 50% viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione. Dopo una dose singola di 75 mg, clopidogrel ha un’emivita di circa 6 ore. L’emivita di eliminazione del principale metabolita circolante (inattivo) è di otto ore sia dopo somministrazione di dose singola che ripetuta.

Farmacogenetica

Il CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2- oxo-clopidogrel. La farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel e gli effetti antipiastrinici, misurati con metodiche di aggregazione piastrinica ex-vivo, variano a seconda del genotipo del CYP2C19. L’allele CYP2C19*1 è responsabile di un metabolismo pienamente funzionante mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 non sono funzionanti. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 costituiscono la maggior parte degli alleli a ridotta funzionalità nei metabolizzatori lenti caucasici (85%) e negli asiatici (99%). Altri alleli associati ad un metabolismo assente o ridotto sono meno frequenti e includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Un soggetto metabolizzatore lento possiederà due alleli non funzionanti come riportato sopra. Le frequenze pubblicate per i genotipi del CYP2C19 appartenenti a metabolizzatori lenti sono approssimativamente del 2% per i caucasici, 4% per i neri e 14% per i cinesi. Sono disponibili dei test per identificare il genotipo CYP2C19 di un paziente.

Uno studio cross-over su 40 soggetti sani, 10 soggetti per ciascuno dei 4 gruppi metabolizzatori del CYP2C19 (ultrarapido, estensivo, intermedio e lento), ha valutato la risposta farmacocinetica e antipiastrinica utilizzando clopidogrel 300 mg seguito da 75 mg/die e 600 mg seguito da 150 mg/die per una durata di 5 giorni (stato stazionario) per ciascun gruppo. Non sono state rilevate differenze sostanziali nell’esposizione al metabolita attivo e nell’inibizione media dell’aggregazione piastrinica (IPA) tra i soggetti metabolizzatori ultrarapidi, estensivi ed intermedi. Nei soggetti metabolizzatori lenti, l’esposizione al metabolita attivo è diminuita del 63-71% rispetto ai metabolizzatori estensivi. La risposta antipiastrinica in seguito a un regime posologico di 300 mg/75 mg di clopidogrel, era diminuita nei soggetti metabolizzatori lenti con IPA media (5 μM ADP) del 24% (24 ore) e del 37% (giorno 5) rispetto all’IPA riscontrata nei metabolizzatori estensivi del 39% (24 ore) e del 58% (giorno 5) e a quella osservata nei metabolizzatori intermedi del 37% (24 ore) e del 60% (giorno 5). Quando i metabolizzatori lenti hanno ricevuto un regime posologico di 600 mg/150 mg, l’esposizione al metabolita attivo è stata superiore rispetto all’esposizione riscontrata nel gruppo trattato con clopidogrel 300 mg/75 mg. Inoltre, l’IPA è stata del 32% (24 ore) e del 61% (giorno 5), un valore superiore a quello osservato nel gruppo di metabolizzatori lenti trattati con un regime posologico di 300 mg/75 mg ed è stata simile a quella degli altri gruppi di metabolizzatori del

CYP2C19 trattati con un regime posologico di 300 mg/75 mg. I risultati provenienti dagli studi clinici non hanno stabilito un dosaggio appropriato per questa popolazione di pazienti.

In accordo ai risultati sopra riportati, una meta-analisi che comprendeva 6 studi per un totale di 335 soggetti trattati con clopidogrel allo stato stazionario, ha mostrato una diminuzione dell’esposizione al metabolita attivo del 28% per i metabolizzatori intermedi e del 72% per i metabolizzatori lenti mentre l’inibizione dell’aggregazione piastrinica (5 μM ADP) era diminuita con differenze nell’IPA del 5,9% e del 21,4% rispettivamente in confronto ai metabolizzatori estensivi.

L’influenza del genotipo CYP2C19 sui risultati clinici nei pazienti trattati con clopidogrel non è stata valutata in studi clinici prospettici, randomizzati e controllati. Tuttavia, esistono un certo numero di analisi retrospettive al fine di valutare questo effetto nei pazienti trattati con clopidogrel per i quali esistono risultati sul genotipo: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (N=227), TRITON-TIMI 38 (N=1477) e ACTIVE-A (n=601), ed un certo numero di studi di coorte pubblicati.

Nello studio TRITON-TIMI 38 ed in 3 studi di coorte (Collet, Sibbing, Giusti) il gruppo combinato di pazienti metabolizzatori sia intermedi che lenti ha riportato una incidenza maggiore di eventi cardiovascolari (morte, infarto del miocardio e ictus) o trombosi da stent rispetto ai metabolizzatori estensivi.

Nello studio CHARISMA e in uno studio di coorte (Simon) si è osservato un aumento dell’incidenza di eventi solo nei soggetti metabolizzatori lenti rispetto ai metabolizzatori estensivi.

Negli studi CURE, CLARITY, ACTIVE-A e in uno degli studi di coorte (Trenk) non si è osservato nessun aumento dell’incidenza di eventi sulla base dello stato dei metabolizzatori.

Nessuna di queste analisi era adeguatamente dimensionata per rilevare differenze di risultati nei metabolizzatori lenti.

Popolazioni speciali

La farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel non è nota in queste popolazioni speciali.

Insufficienza renale

Dopo dosi giornaliere ripetute di 75 mg/die di clopidogrel in soggetti con grave disfunzione renale (clearance della creatinina da 5 a 15 ml/min) l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP era più bassa (25%) di quella osservata in soggetti sani, tuttavia il prolungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello osservato in soggetti sani che avevano ricevuto 75 mg/die di clopidogrel. In aggiunta la tollerabilità clinica è stata buona in tutti i pazienti.

Insufficienza epatica

Dopo dosi ripetute di clopidogrel 75 mg/die per 10 giorni in pazienti con grave insufficienza epatica, l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP era simile a quella osservata in soggetti sani. Anche il prolungamento medio del tempo di sanguinamento era simile fra i due gruppi.

Razza

La prevalenza degli alleli del CYP2C19 che portano ad una attività metabolica ridotta e intermedia del CYP2C19 varia secondo la razza/etnia (vedere farmacogenetìca). Dalla letteratura, sono disponibili dati limitati nelle popolazioni asiatiche per valutare l’implicazione clinica della genotipizzazione di questo CYP sugli eventi clinici.


Abbiamo visto come Clopidogrel Bgr agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Clopidogrel Bgr è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Clopidogrel Bgr: dati sulla sicurezza

Nel corso di studi non-clinici condotti nel ratto e nel babbuino, la modificazione dei parametri epatici è stato l’effetto più frequentemente osservato. Ciò si è verificato per dosi superiori di almeno 25 volte alla dose clinica corrispondente di 75 mg/die, somministrata nell’uomo, ed era conseguenza di un effetto sugli enzimi metabolici epatici. Nessun effetto di clopidogrel sugli enzimi metabolici epatici è stato osservato nell’uomo alle dosi terapeutiche.

A dosi molto elevate, è stata riportata nel ratto e nel babbuino una scarsa tollerabilità gastrica (gastriti, erosioni gastriche e/o vomito).

Non è stato osservato alcun effetto carcinogenico in seguito a somministrazione di clopidogrel nel topo per 78 settimane e nel ratto per 104 settimane, fino alla dose di 77 mg/kg/die (il che rappresenta almeno 25 volte l’esposizione che si verifica alla dose clinica di 75 mg/die nell’uomo).

Clopidogrel valutato in una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo, non ha mostrato alcuna attività genotossica.

Clopidogrel non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità in ratti maschi e femmine e non ha mostrato alcun effetto teratogeno né nel ratto né nel coniglio. Quando somministrato in ratti che allattavano, clopidogrel ha causato un leggero ritardo nello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici specifici condotti con clopidogrel marcato hanno permesso di osservare che il composto principale e i suoi metaboliti sono escreti nel latte. Conseguentemente non può essere escluso un effetto diretto (lieve tossicità) o indiretto (scarsa palatabilità).


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Clopidogrel Bgr nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Clopidogrel Bgr

Clopidogrel Bgr: interazioni

Medicinali associati a rischio di sanguinamento: esiste un aumentato rischio di sanguinamento a causa del potenziale effetto additivo. La somministrazione concomitante di medicinali associati a rischio di sanguinamento deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti orali: la somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non è consigliata poichè può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4). Anche se la somministrazione di clopidogrel 75 mg/die non ha modificato la farmacocinetica di S-warfarin o l’ International Normalised Ratio (INR) nei pazienti in trattamento a lungo termine con warfarin, la co-somministrazione di clopidogrel e warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa degli effetti indipendenti sull’emostasi.

Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa: clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che ricevono in concomitanza inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.4).

ASA: ASA non modifica l’inibizione, mediata da clopidogrel, dell’aggregazione piastrinica ADP- indotta mentre clopidogrel potenzia l’effetto di ASA sull’aggregazione piastrinica indotta dal collagene. Tuttavia, la somministrazione contemporanea di 500 mg di ASA due volte die per un giorno, non ha ulteriormente prolungato in modo significativo il tempo di sanguinamento indotto da clopidogrel. Tra clopidogrel e ASA è possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, clopidogrel e ASA sono stati somministrati insieme per periodi fino a 1 anno (vedere paragrafo 5.1).

Eparina: in uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a somministrazione di clopidogrel non si è resa necessaria alcuna modifica della dose di eparina nè è stato alterato l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. La somministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel. Tra clopidogrel e eparina è possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi

l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Trombolitici: la sicurezza della somministrazione contemporanea di clopidogrel, farmaci trombolitici fibrino o non-fibrino specifici ed eparine è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto.

L’incidenza di sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata quando farmaci trombolitici ed eparina erano somministrati insieme con ASA (vedere paragrafo 4.8).

FANS: in uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di clopidogrel e naproxene ha aumentato il sanguinamento gastrointestinale occulto. Tuttavia per la mancanza di studi di interazione con altri FANS, attualmente non risulta chiaro se esiste un aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale con tutti i FANS. Di conseguenza, la somministrazione contemporanea di FANS compresi gli inibitori della COX-2 e clopidogrel va eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.4).

SSRI: dal momento che gli SSRI influenzano l’attivazione piastrinica e aumentano il rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuata con cautela.

Altre terapie concomitanti:

Poiché clopidogrel è trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l’uso di medicinali che inibiscono l’attività di questo enzima porti ad una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel. La rilevanza clinica di questa interazione non è certa. Per precauzione l’uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Medicinali che sono inibitori forti o moderati del CYP2C19 includono per esempio omeprazolo ed esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina ed efavirenz.

Inibitori della Pompa Protonica (IPP)

La somministrazione di omeprazolo, alla dose singola di 80 mg/die, e di clopidogrel sia contemporanea che a distanza di 12 ore l’una dall’altro, ha diminuito l’esposizione al metabolita attivo del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento). La diminuzione era associata alla riduzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento). Ci si attende che con clopidogrel l’esomeprazolo dia una simile interazione.

Dati contradditori sulle implicazioni cliniche di questa interazione farmacocinetica e farmacodinamica in termini di eventi cardiovascolari maggiori sono stati riportati sia in studi clinici che osservazionali. Per precauzione, l’uso concomitante di omeprazolo e esomeprazolo deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.4).

Riduzioni meno marcate dell’esposizione al metabolita sono state osservate con pantoprazolo e

lansoprazolo.

Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo erano ridotte del 20% (dose di carico) e del 14% (dose di mantenimento) durante il trattamento contemporaneo con pantoprazolo 80 mg in mono somministrazione giornaliera. Ciò era associato ad una riduzione dell’inibizione media dell’aggregazione piastrinica del 15% e 11% rispettivamente. Questi risultati indicano che clopidogrel può essere somministrato con pantoprazolo.

Non c’è dimostrazione che altri medicinali che riducono l’acidità gastrica quali gli anti H2 o gli antiacidi interferiscano con l’attività antiaggregante piastrinica di clopidogrel.

Altri medicinali:

Parecchi altri studi clinici sono stati condotti con clopidogrel ed altre terapie concomitanti per studiare potenziali interazioni di tipo farmacodinamico e farmacocinetico.

Non si sono osservate interazioni farmacodinamiche di rilievo quando clopidogrel veniva somministrato con atenololo o nifedipina da soli o in associazione. Inoltre, l’attività farmacodinamica di clopidogrel non era influenzata in modo significativo dalla somministrazione contemporanea di fenobarbital o estrogeni.

La farmacocinetica della digossina e della teofillina non era modificata dalla somministrazione contemporanea di clopidogrel. Gli antiacidi non alteravano l’assorbimento di clopidogrel.

I dati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide che sono metabolizzati dal CYP2C9 possono essere somministrati contemporaneamente a clopidogrel con sicurezza.

Medicinali substrati del CYP2C8:

Clopidogrel ha dimostrato di aumentare l’esposizione al repaglinide nei volontari sani. Studi in vitro hanno mostrato che l’aumento dell’esposizione a repaglinide è dovuto all’inibizione del CYP2C8 da parte del metabolita glucuronide di clopidogrel. A causa del rischio di aumentate concentrazioni plasmatiche, la somministrazione concomitante di clopidogrel e medicinali eliminati principalmente attraverso il metabolismo del CYP2C8 (ad esempio, repaglinide, paclitaxel) deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Oltre alle informazioni descritte sopra sulle specifiche interazioni con farmaci, non sono stati condotti studi di interazione con clopidogrel e alcuni farmaci comunemente somministrati ai pazienti affetti da patologia aterotrombotica. Tuttavia, i pazienti inclusi negli studi clinici con clopidogrel hanno ricevuto diverse terapie concomitanti inclusi diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (inclusa insulina), farmaci antiepilettici e antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa senza evidenza di interazioni negative clinicamente significative.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

Zykadia: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Zykadia (Ceritinib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Zykadia è indicato in monoterapia per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK). Zykadia è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) in stadio avanzato, precedentemente trattati con crizotinib.

Zykadia: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Zykadia? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zykadia: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici e immunomodulatori, codice ATC: L01XE28.

Meccanismo d’azione

Ceritinib e un inibitore orale altamente selettivo e potente del’ALK. Ceritinib inibisce l’auto fosforilazione dell’ALK, la fosforilazione ALK mediata di proteine di segnale a valle e la proliferazione delle cellule tumorali dipendenti dall’ALK sia in vitro sia in vivo.

La traslocazione dell’ALK determina l’espressione della risultante proteina di fusione e la conseguente attivazione aberrante di ALK nel NSCLC. Nella maggior parte dei casi di NSCLC, l’EML4 e il partner di traslocazione per l’ALK; questo genera una proteina di fusione EML4-ALK contenente il dominio della proteina chinasi dell’ALK saldata alla parte terminale N di EML4. Ceritinib ha dimostrato di essere efficace contro l’attivita del’EML4-ALK in una linea di cellule NSCLC (H2228), con conseguente inibizione della proliferazione cellulare in vitro e regressione dei tumori in xenotrapianti H2228 nel topo e nel ratto.

Efficacia clinica e sicurezza

L’uso di Zykadia nel trattamento di pazienti con NSCLC positivo all’ALK precedentemente trattati con un inibitore ALK e stato studiato in due studi globali, multicentrici, in aperto, a braccio singolo (Studio A e Studio B). I dati di efficacia comparativi da studi clinici randomizzati non sono ancora disponibili.

L’endpoint primario di efficacia per questi studi era il tasso complessivo di risposta (ORR), definita come la percentuale di pazienti con migliore risposta di risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) confermata da valutazioni ripetute eseguite non meno di 4 settimane dopo che i criteri per la risposta erano stati riscontrati per la prima volta. Dal giudizio dello sperimentatore e dalla revisione in cieco di un comitato indipendente (BIRC) sono state fatte ulteriori valutazioni inclusa la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS). La valutazione dei tumori e stata effettuata in accordo con il Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.0 nello Studio A e RECIST 1.1 nello Studio B.

Lo Studio A era uno studio di fase 1 che comprendeva una fase di incremento graduale della dose e una fase di espansione alla dose raccomandata di 750 mg. Tutti i pazienti arruolati nello studio avevano un tumore maligno localmente avanzato o metastatico che era progredito nonostante la terapia standard. Un totale di 246 pazienti con NSCLC ALK positivo sono stati arruolati e trattati con Zykadia alla dose di 750 mg: 163 che avevano ricevuto in precedenza un trattamento con inibitori dell’ALK e 83 non sottoposti precedentemente al trattamento con inibitori dell’ALK.

Dei 163 pazienti con NSCLC ALK positivo che avevano ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di ALK, l’eta media era di 52 anni (range: 24-80 anni); 86,5% dei pazienti era di eta inferiore ai 65 anni. Un totale di 54% dei pazienti era di sesso femminile. La maggior parte dei pazienti erano caucasici (66,3%) o asiatici (28,8%). La grande maggioranza dei pazienti aveva un adenocarcinoma (93,3%) e non era mai stato un fumatore o un ex fumatore (96,9%). Tutti i pazienti sono stati trattati con almeno un trattamento prima dell’arruolamento nello studio, il 16,0% con un precedente trattamento e l’84% con due o piu trattamenti.

Lo Studio B era uno studio di fase 2 per valutare l’efficacia e la sicurezza di 750 mg di ceritinib impazienti con NSCLC ALK-positivo localmente avanzato o metastatico. Lo Studio B ha coinvolto 140 pazienti che erano stati trattati in precedenza con 1-3 linee di chemioterapia citotossica seguite da un trattamento con crizotinib, e che avevano poi proseguito con crizotinib.

Nello Studio B, l’eta media era di 51 anni (range: 29-80 anni); l’87,1% dei pazienti era di eta inferioreai 65 anni. Un totale di 50,0% dei pazienti era di sesso femminile. La maggior parte dei pazienti erano caucasici (60,0%) o asiatici (37,9%). La grande maggioranza dei pazienti aveva un adenocarcinoma (92,1%).

Efficacia clinica e sicurezza

L’uso di Zykadia nel trattamento di pazienti con NSCLC positivo all’ALK precedentemente trattati con un inibitore ALK e stato studiato in due studi globali, multicentrici, in aperto, a braccio singolo (Studio A e Studio B). I dati di efficacia comparativi da studi clinici randomizzati non sono ancora disponibili.

L’endpoint primario di efficacia per questi studi era il tasso complessivo di risposta (ORR), definita come la percentuale di pazienti con migliore risposta di risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) confermata da valutazioni ripetute eseguite non meno di 4 settimane dopo che i criteri per la risposta erano stati riscontrati per la prima volta. Dal giudizio dello sperimentatore e dalla revisione in cieco di un comitato indipendente (BIRC) sono state fatte ulteriori valutazioni inclusa la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS). La valutazione dei tumori e stata effettuata in accordo con il Response Evaluation Criteria in Solid

Tumors (RECIST) 1.0 nello Studio A e RECIST 1.1 nello Studio B.

Lo Studio A era uno studio di fase 1 che comprendeva una fase di incremento graduale della dose e una fase di espansione alla dose raccomandata di 750 mg. Tutti i pazienti arruolati nello studio avevano un tumore maligno localmente avanzato o metastatico che era progredito nonostante la terapia standard. Un totale di 246 pazienti con NSCLC ALK positivo sono stati arruolati e trattati con Zykadia alla dose di 750 mg: 163 che avevano ricevuto in precedenza un trattamento con inibitori dell’ALK e 83 non sottoposti precedentemente al trattamento con inibitori dell’ALK.

Dei 163 pazienti con NSCLC ALK positivo che avevano ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di ALK, l’eta media era di 52 anni (range: 24-80 anni); 86,5% dei pazienti era di eta inferiore ai 65 anni. Un totale di 54% dei pazienti era di sesso femminile. La maggior parte dei pazienti erano caucasici (66,3%) o asiatici (28,8%). La grande maggioranza dei pazienti aveva un adenocarcinoma (93,3%) e non era mai stato un fumatore o un ex fumatore (96,9%). Tutti i pazienti sono stati trattati con almeno un trattamento prima dell’arruolamento nello studio, il 16,0% con un precedente trattamento e l’84% con due o piu trattamenti.

Lo Studio B era uno studio di fase 2 per valutare l’efficacia e la sicurezza di 750 mg di ceritinib in pazienti con NSCLC ALK-positivo localmente avanzato o metastatico. Lo Studio B ha coinvolto 140 pazienti che erano stati trattati in precedenza con 1-3 linee di chemioterapia citotossica seguite da un trattamento con crizotinib, e che avevano poi proseguito con crizotinib.

Nello Studio B, l’eta media era di 51 anni (range: 29-80 anni); l’87,1% dei pazienti era di eta inferiore ai 65 anni. Un totale di 50,0% dei pazienti era di sesso femminile. La maggior parte dei pazienti erano caucasici (60,0%) o asiatici (37,9%). La grande maggioranza dei pazienti aveva un adenocarcinoma (92,1%).

Principali risultati di efficacia dagli Studi A e B

I dati dell’efficacia mediana per entrambi gli studi sono riassunti nella Tabella 3. I dati finali di sopravvivenza globale (OS) sono stati presentati per lo Studio B. Per lo Studio A, i dati di OS non erano ancora pronti al momento dell’analisi.

Tabella 3 NSCLC avanzato ALK positivo – panoramica dei risultati di efficacia dagli studi A e B

Studio A ceritinib 750 mg N=163 Studio B ceritinib 750 mg N=140
Durata del follow-up 10,2 14,1
Mediana (mesi) (min – max) (0,1 – 24,1) (0,1 – 35,5)
Frequenza di risposta globale Sperimentatorer
n (%) 92 (56,4) 57 (40,7)
(95% CI) (48,5, 64,2) (32,5, 49,3)
BIRC
n (%) 75 (46,0) 50 (35,7)
(95% CI) (38,2, 54,0) (27,8, 44,2)
Durata della risposta* Sperimentatore
Mediana (mesi) 8,3 10,6
(95% CI) (6,8, 9,7) (7,4, 14,7)
BIRC
Mediana (mesi) 8,8 12,9
(95% CI) (6,0, 13,1) (9,3, 18,4)
Sopravvivenza libera da Progressione Sperimentatore
Mediana (mesi) 6,9 5,8
(95% CI) (5,6, 8,7) (5,4, 7,6)
BIRC
Mediana (mesi) 7,0 7,4
(95% CI) (5,7, 8,6) (5,6, 10,9)
Sopravvivenza globale
Mediana (mesi) 16,7 15,6
(95% CI) (14,8, NV) (13,6, 24,2)
NV = non valutabile
Studio A: Risposte valutate usando RECIST 1.0
Studio B: Risposte valutate usando RECIST 1.1
*Include solo i pazienti con CR, PR confermate

Pazienti con metastasi cerebrali

Negli Studi A e B erano state osservate metastasi cerebrali rispettivamente nel 60,1%, e 71,4% dei pazienti. La valutazione dell’ORR, del DOR e del PFS (da parte del BIRC) per i pazienti con metastasi cerebrali al valore basale e in linea con quella riportata per la popolazione globale di questi studi.

Istologia diversa da adenocarcinoma

Sono disponibili informazioni limitate in pazienti con NSCLC ALK-positivo con un’istologia diversa da adenocarcinoma.

Anziani

Nei pazienti anziani sono disponibili dati limitati di efficacia. Non sono disponibili dati di efficacia in pazienti con oltre 85 anni di eta.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Zykadia in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma del polmone (carcinoma a piccole cellule e non a piccole cellule) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Approvazione subordinata a condizioni

Questo medicinale e stato autorizzato con procedura "subordinata a condizioni". Cio significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminera almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verra aggiornato, se necessario.


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zykadia, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zykadia

Assorbimento

I livelli plasmatici di picco (Cmax) di ceritinib nei pazienti sono stati raggiunti approssimativamente dalle 4 alle 6 ore dopo la somministrazione orale. In base alla percentuale di metaboliti nelle feci, l’assorbimento orale è stato stimato essere ≥25%. La biodisponibilità assoluta di ceritinib non è stata determinata.

L’esposizione sistemica al ceritinib aumenta quando viene somministrato con il cibo. I valori dell’AUCinf di ceritinib erano approssimativamente il 58% il 73% più alti (Cmax approssimativamente il 43% e il 41% più alti) quando somministrato rispettivamente con un pasto poco ricco di grassi e un pasto molto ricco di grassi. Non sono disponibili informazioni precise sull’effetto del cibo quando assunto 1 ora dopo la somministrazione di ceritinib.

Nei pazienti dopo una singola somministrazione orale di ceritinib, l’esposizione plasmatica a ceritinib, come rappresentato dalla Cmax e dall’AUClast, è aumentata proporzionalmente alla dose nell’intervallo di dose da 50 a 750 mg. In contrasto con i dati di una singola dose, la concentrazione pre-dose (Cmin) dopo somministrazioni ripetute ogni giorno sembra aumentare in proporzione alla dose.

Distribuzione

Il legame di ceritinib alle proteine plasmatiche umane in vitro è per il 97% indipendente dalla concentrazione, da 50 ng/ml a 10.000 ng/ml. Ceritinib ha anche una distribuzione lievemente maggiore nei globuli rossi, rispetto al plasma, con un rapporto medio sangue-plasma in vitro di 1.35. Studi in vitro suggeriscono che ceritinib sia un substrato per la glicoproteina-P (P-gp), ma non della proteina della resistenza del cancro al seno (BCRP) o della proteina multi-resistenza 2 (MRP2). La permeabilità passiva di ceritinib in vitro si è dimostrata bassa.

Nei ratti, ceritinib attraversa la barriera emato-encefalica con un rapporto di esposizione tra cervello e sangue (AUCinf) di circa il 15%. Non ci sono dati relativi alla barriera emato-encefalica nell’uomo.

Biotrasformazione

Studi in vitro hanno dimostrato che il CYP3A era il principale enzima coinvolto nella clearence metabolica di ceritinib.

In seguito a una somministrazione orale di ceritinib radioattivo alla dose di 750 mg, ceritinib era il

principale componente in circolazione del plasma umano. Sono stati trovati in circolo nel plasma a bassi livelli un totale di 11 metaboliti con il contributo medio per la radioattività dell’AUC ≤2.3% per ogni metabolita. Le principali vie di biotrasformazione identificate in pazienti sani includono monoossigenazione, O-dealchilazione e N-formilazione. Le vie secondarie di biotrasformazione che coinvolgono i prodotti della biotrasformazione primaria includono glucoronidazione e deidrogenazione. È stata osservata l’aggiunta di un gruppo tiolico per la Odealchilata.

Eliminazione

In seguito ad una singola dose orale di ceritinib, la media geometrica dell’emivita terminale plasmatica apparente (T½) di ceritinib variava da 31 a 41 ore nei pazienti nell’intervallo di dose da 400 a 750 mg. La dose orale giornaliera di ceritinib si è tradotta nel raggiungimento dello steady-state per approssimativamente 15 giorni ed è rimasta stabile in seguito, con una media geometrica del tasso di accumulo della dose giornaliera di 6,2 dopo 3 settimane. La media geometrica della clearance apparente (CL/F) di ceritinib è stata inferiore allo steady-state (33,2 litri/ora) dopo la dose orale giornaliera di 750 mg che dopo una singola dose orale di 750 mg (88,5 litri/ora), suggerendo che ceritinib dimostra una farmacocinetica non lineare nel tempo.

La via primaria di escrezione del ceritinib ed i suoi metaboliti è nelle feci. Il recupero di ceritinib immodificato nelle feci rappresenta una media del 68% di una dose orale. Solo l’1,3% della dose orale somministrata è stata ritrovata nelle urine.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Non è stato condotto uno studio specifico di farmacocinetica nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Sulla base dei dati disponibili, ceritinib viene eliminato principalmente per via epatica. Pertanto, la compromissione della funzione epatica può aumentare le concentrazioni plasmatiche di ceritinib.

Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione su 140 pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale ≤ULN e AST >ULN o bilirubina totale >1,0 a 1.5 volte ULN e qualsiasi AST) e 832 pazienti con funzione epatica normale (bilirubina totale ≤ULN e AST ≤ULN), le esposizioni a ceritinib nei pazienti con compromissione epatica lieve e funzionalità epatica normale erano simili.

Sulla base dei risultati delle analisi farmacocinetiche di popolazione per i pazienti con compromissione epatica lieve non è raccomandato un aggiustamento della dose. La farmacocinetica di ceritinib non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa. Ceritinib non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Non è stato condotto uno studio specifico di farmacocinetica nei pazienti con compromissione renale. Sulla base dei dati disponibili, l’eliminazione di ceritinib per via renale è trascurabile (1,3% di una singola dose orale somministrata).

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione su 345 pazienti con compromissione renale lieve (CLcr da 60 a <90 ml/min), 82 pazienti con compromissione renale lieve (CLcr da 30 a

<60 ml/min) e 546 pazienti con funzione renale normale (≥90 ml/min), le esposizioni a ceritinib erano simili nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata e funzione renale normale, suggerendo che nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata non è necessario un aggiustamento della dose. Pazienti con compromissione renale severa (CLcr <30 ml/min) non sono stati inclusi negli studi clinici di Zykadia (vedere paragrafo 4.2).

Effetti di età, sesso e razza

Analisi farmacocinetiche di popolazione hanno mostrato che età, sesso e razza non hanno avuto un’influenza clinicamente significativa sull’esposizione al ceritinib.

Elettrofisiologia cardiaca

L’effetto potenziale di ceritinib sul prolungamento dell’intervallo QT è stato valutato in quattro studi clinici con Zykadia. Sono stati raccolti una serie di ECGs dopo una singola dose ed allo steady-state per valutare l’effetto di ceritinib sull’intervallo QT. Un’analisi centrale dei dati degli ECG ha dimostrato nuovi QTc >500 msec in 12 pazienti (1,3%). In 58 pazienti (6,3%) è stato osservato un aumento del QTc >60 msec rispetto al valore basale. Un’analisi della tendenza centrale dei dati QTc alla concentrazione media allo stato stazionario basata sui dati raccolti nello Studio A2301 ha dimostrato che il limite superiore del 90% dell’IC a 2-code per l’aumento del QTc rispetto al basale era 15,3 msec con Zykadia 750 mg. Un’analisi farmacocinetica ha suggerito che ceritinib causa aumenti nel QTc dipendenti dalla concentrazione (vedere paragrafo 4.4).


Abbiamo visto come Zykadia agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zykadia è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zykadia: dati sulla sicurezza

Studi di sicurezza farmacologica indicano che è improbabile che ceritinib interferisca con le funzioni vitali del sistema respiratorio e del sistema nervoso centrale. Dati in vitro mostrano che l’IC50 per l’effetto inibitore di ceritinib sul canale del potassio hERG era 0,4 micromoli. Uno studio in vivo su scimmie monitorate per telemetria ha mostrato un modesto prolungamento dell’intervallo QT in 1 dei 4 animali dopo aver ricevuto la dose più alta di ceritinib. Studi ECG nelle scimmie dopo 4 o

13 settimane di trattamento con ceritinib non hanno mostrato un prolungamento dell’intervallo QT o ECGs anormali.

Il test del micronucleo in cellule TK6 è stato positivo. Nessun segno di mutagenicità o clastogenicità è stato osservato in altri studi di genotossicità in vitro e in vivo con with ceritinib. Pertanto, negli esseri umani, non è da attendersi un rischio di genotossicità.

Non sono stati eseguiti studi di carcinogenicità con ceritinib.

Studi di tossicologia riproduttiva (es. studi sullo sviluppo. embrio-fetale) in femmine gravide di ratti e conigli non hanno indicato nessuna fetotossicità o teratogenicità dopo il trattamento con ceritinib durante l’organogenesi; tuttavia, negli studi clinici, l’esposizione plasmatica materna è stata inferiore a quella osservata alla dose raccomandata di 750 mg. Non sono stati condotti studi formali non clinici sui potenziali effetti di ceritinib sulla fertilità.

La principale tossicità attribuita alla somministrazione di ceritinib nei ratti e nelle scimmie è stata infiammazione dei dotti biliari extraepatici accompagnata da un aumento della conta dei neutrofili nel sangue periferico. Ad alte dosi l’infiammazione mista cellulare/neutrofilica dei dotti biliari extraepatici si è estesa al pancreas e/o al duodeno. In entrambe le specie è stata osservata tossicità gastointestinale caratterizzata da perdita di peso corporeo, diminuzione del consumo di cibo, emesi (scimmie), diarrea e, ad alte dosi, da lesioni istopatologiche incluse erosione, infiammazione delle mucose e macrofagi schiumosi nelle cripte e nella sottomucosa duodenale. In entrambe le specie è stato anche interessato il fegato, ad esposizioni che si avvicinano alle esposizioni cliniche alla dose raccomandata di 750 mg, ed erano inclusi aumenti minimi delle transaminasi epatiche in alcuni animali e vacuolizzazione dell’epitelio del dotto biliare intraepatico. Sono stati osservati macrofagi schiumosi alveolari (fosfolipidosi confermata) nei polmoni dei ratti, ma non nelle scimmie, i linfonodi dei ratti e delle scimmie avevano aggregati di macrofagi. Gli effetti su organi bersagio hanno evidenziato una guarigione da parziale a completa.

Sono stati osservati effetti sulla funzionalità tiroidea sia nel ratto (lievi aumenti di ormone stimolante la tiroide e delle concentrazioni di T3 / T4 triiodotironina / tiroxina senza correlazioni microscopiche) sia nella scimmia (esaurimento di colloide nei maschi in uno studio a 4 settimane e una scimmia trattata ad alte dosi con diffusa iperplasia follicolare e aumento di ormone stimolante la tiroide in uno studio a 13 settimane). Poiché questi effetti non clinici sono stati lievi, variabili e inconsistenti, il rapporto tra ceritinib e i cambiamenti della funzionalità tiroidea negli animali non è chiaro.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Zykadia nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zykadia

Zykadia: interazioni

Agenti che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di ceritinib

In soggetti sani, la co-somministrazione di una singola dose da 450 mg di ceritinib con ketoconazolo (200 mg due volte al giorno per 14 giorni), un potente inibitore del CYP3A/P-gp, ha portato ad un aumento del ceritinib rispettivamente di 2,9 volte e 1,2 volte nell’AUCinf e della Cmax, rispetto a quando il ceritinib è somministrato da solo. L’AUC di ceritinib allo steady-state a dosi ridotte dopo la co-somministrazione con 200 mg di ketoconazolo due volte al giorno per 14 giorni è stato ipotizzato da simulazioni essere simile allo steady-state di ceritinib somministrato da solo. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A (inclusi ma non solo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo e nefazodone), ridurre la dose di ceritinib approssimativamente di un terzo arrotondando al più vicino multiplo della dose di 150 mg. Dopo l’interruzione di un potente inibitore del CYP3A, riprendere alla dose assunta prima di iniziare il potente inibitore del CYP3A.

Sulla base dei dati in vitro, ceritinib è un substrato del trasportatore di efflusso glicoproteina-P (P-gp). Se ceritinib è somministrato con medicinali che inibiscono la P-gp, è probabile un aumento nella concentrazione di ceritinib. Deve essere usata cautela con l’uso concomitante di inibitori di P-gp e le ADRs devono essere attentamente monitorate.

Agenti che potrebbero diminuire la concentrazione di ceritinib nel plasma

In soggetti sani, la co-somministrazione di una singola dose di 750 mg di ceritinib con rifampicina (600 mg al giorno per 14 giorni), un potente induttore del CYP3A/P-gp, ha determinato una riduzione rispettivamente del 70% e del 44% nell’AUCinf e della Cmax, rispetto a quando il ceritinib è stato somministrato da solo. La co-somministrazione di ceritinib con potenti induttori del CYP3A/P-gp riduce le concentrazioni plasmatiche di ceritinib. L’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A; tra cui ma non solo carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) deve essere evitato. Deve essere usata cautela con l’uso concomitante di induttori di P-gp.

Ceritinib dimostra una solubilità pH-dipendente e diventa scarsamente solubile all’aumentare del pH in vitro. Agenti che riducono l’acidità (ad esempio, inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2, antiacidi) possono alterare la solubilità di ceritinib e ridurne la biodisponibilità. La co- somministrazione di una singola dose di 750 mg di ceritinib con un inibitore della pompa protonica (esomeprazolo) 40 mg al giorno per 6 giorni in volontari sani a digiuno ha comportato una diminuzione dell’AUC di ceritinib del 76% e della Cmax del 79%. Non è stato condotto uno studio specifico per valutare l’effetto degli agenti che riducono l’acidità gastrica sulla biodisponibilità di ceritinib allo steady state. Si consiglia cautela rispetto all’uso concomitante di inibitori della pompa protonica, dal momento che l’esposizione di ceritinib può essere ridotta. Non ci sono dati riguardanti l’uso concomitante di H2-bloccanti o antiacidi. Tuttavia, il rischio di una riduzione clinicamente rilevante della biodisponibilità di ceritinib è probabilmente inferiore in caso di uso concomitante di H2-bloccanti somministrati 10 ore prima o 2 ore dopo la dose di ceritinib, e di antiacidi somministrati 2 ore prima o 2 ore dopo la dose di ceritinib.

Agenti le cui concentrazioni plasmatiche potrebbero essere alterate da ceritinib

Sulla base dei dati in vitro, ceritinib inibisce competitivamente il metabolismo di un substrato del CYP3A, con il midazolam, e un substrato del CYP2C9, con il diclofenac. È stata anche osservata un’inibizione tempo-dipendente del CYP3A. Lo steady-state del valore della Cmax di ceritinib alla dose clinica raccomandata di 750 mg al giorno può superare i valori di Ki per il CYP3A e per il CYP2C9, suggerendo che ceritinib può inibire la clearance di altri medicinali metabolizzati da questi enzimi a concentrazioni clinicamente rilevanti. Può essere necessaria la riduzione della dose per la co- somministrazione di medicinali che sono prevalentemente metabolizzati dal CYP3A e dal CYP2C9.

Deve essere evitata la co-somministrazione di ceritinib con substrati del CYP3A noti per avere un ridotto indice terapeutico (es. astemizolo, cisapride, ciclosporina, ergotamina, fentanil, pimozide, quinidina, tacrolimus, alfentanil and sirolimus) e substrati del CYP2C9 noti per avere un ridotto indice terapeutico (es. fenitoina e warfarin).

Sulla base dei dati in vitro ceritinib, a concentrazioni clinicamente rilevanti, inibisce anche il CYP2A6 ed il CYP2E1. Pertanto, ceritinib può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali co- somministrati che sono prevalentemente metabolizzati da questi enzimi. Si deve usare cautela con l’uso concomitante di substrati del CYP2A6 e del CYP2E1 e le ADRs devono essere attentamente monitorate.

Un rischio per l’induzione di altri enzimi regolati da PXR a parte CYP3A4 non può essere completamente escluso. L’efficacia della somministrazione concomitante di contraccettivi orali può essere ridotta.

Agenti che sono substrati di trasportatori

Sulla base dei dati in vitro, ceritinib a concentrazioni clinicamente rilevanti, non inibisce il trasportatore di efflusso apicale MRP2, i trasportatori di captazione epatica OATP1B1 o OATP1B3, i trasportatori di anioni renali organici del riassorbimento OAT1 e OAT3, o i trasportatori di cationi renali del riassorbimento OCT1 o OCT2. Pertanto, interazioni cliniche tra medicinali come conseguenza di una inibizione di substrati per questi trasportatori mediata da ceritinib sono improbabili. Sulla base dei dati in vitro, si prevede che ceritinib inibisca P-gp e BCRP intestinali a concentrazioni clinicamente rilevanti. Pertanto, ceritinib può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali co-somministrati trasportati da queste proteine. Deve essere usata cautela con l’uso concomitante di substrati del BCRP (ad esempio rosuvastatina, topotecan, sulfasalazina) e di substrati del P-gp (digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina) e monitorare attentamente le reazioni avverse (ADR).

Interazioni farmacodinamiche

Negli studi clinici stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT con ceritinib. Pertanto, ceritinib deve essere usato con cautela in pazienti che hanno o possono manifestare un prolungamento dell’intervallo QT, inclusi quei pazienti che assumono medicinali anti-aritmici come quelli di classe I (ad esempio quinidina, procainamide, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide) o altri medicinali che possono portare ad un prolungamento dell’intervallo QT come astemizolo, domperidone, droperidolo, clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone, cisapride e moxifloxacina. Nel caso di combinazioni di tali medicinali è indicato il monitoraggio dell’intervallo QT (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Interazioni cibo/bevande

La biodisponibilità di ceritinib aumenta in presenza di cibo a seconda del contenuto di grassi nel pasto (vedere paragrafo 5.2). Ceritinib deve essere preso a stomaco vuoto. Nessun cibo deve essere consumato per almeno due ore prima e un’ora dopo l’assunzione della dose.

I pazienti devono essere istruiti ad evitare il polmelmo ed il succo di pompelmo in quanto possono inibire il CYP3A nella parete intestinale e possono aumentare la biodisponibilità di ceritinib.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

Zyclara: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Zyclara (Imiquimod) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Zyclara è indicato per il trattamento topico di cheratosi attiniche (AK) tipiche, non ipercheratosiche, non ipertrofiche, visibili o palpabili dal punto di vista clinico, che interessano l’intero viso o il cuoio cappelluto calvo in adulti immunocompetenti, quando altre opzioni terapeutiche topiche sono controindicate o meno appropriate.

Zyclara: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Zyclara? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zyclara: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: Antibiotici e chemioterapici per uso dermatologico, antivirali, codice ATC: D06BB10

Effetti farmacodinamici

Imiquimod è un modificatore della risposta immunitaria. È il composto guida della famiglia delle imidazoline. Studi sulla saturabilità dei legami indicano l’esistenza di recettori di membrana per imiquimod sulle cellule rispondenti, chiamati recettore di tipo Toll 7 e 8. Imiquimod induce il rilascio di interferone alfa (IFN-α) e di altre citochine da una varietà di cellule umane e animali (ad esempio,

dai monociti/macrofagi e dai cheratinociti umani). L’applicazione topica in vivo di crema a base di imiquimod sulla cute di topi, ha generato un aumento delle concentrazioni di IFN e di fattore di necrosi tumorale (TNF), rispetto alla cute di topi non trattati. Il pannello delle citochine indotte varia in base all’origine del tessuto cellulare. Inoltre, il rilascio di citochine è stato indotto dopo applicazione dermica e somministrazione orale di imiquimod in vari animali di laboratorio e in studi condotti nell’uomo. Nei modelli animali, imiquimod è efficace contro infezioni virali e agisce da agente antitumorale inducendo principalmente il rilascio di interferone alfa e di altre citochine.

Nei dati relativi all’uomo, sono stati osservati anche aumenti dei livelli sistemici di interferone alfa e di altre citochine, dopo l’applicazione topica di imiquimod.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di Zyclara è stata studiata in due studi clinici in doppio cieco, randomizzati, controllati con agente veicolante. I pazienti presentavano 5-20 tipiche lesioni da cheratosi attinica visibili o palpabili in un’area che superava i 25 cm2 sul viso o sul cuoio capelluto calvo. 319 pazienti affetti da cheratosi attinica sono stati trattati con un massimo di 2 bustine di imiquimod crema 3,75% una volta al giorno, o con una crema veicolante corrispondente, per due cicli di terapia di 2 settimane, interrotti da un ciclo di pausa di 2 settimane. Per gli studi clinici combinati, alla visita dopo 8 settimane post trattamento la percentuale di clearance completa dell’intero viso o del cuoio cappelluto calvo con imiquimod crema 3,75% era del 35,6 % (57/160 pazienti, IC 28,2%, 43,6%), con l’agente veicolante era del 6,3% (10/159 pazienti, IC 3,1%, 11,3%).. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza o di efficacia fra i pazienti di età pari o superiore ai 65 anni e fra i pazienti più giovani. È stato segnalato carcinoma squamocellulare (SCC) nell’1,3% (2/160) dei pazienti trattati con imiquimod e nello 0,6% (1/159) trattato con agente veicolante. Questa differenza non è stata statisticamente significativa.

In uno studio di follow-up, dove i pazienti inizialmente trattati con imiquimod, sono stati seguiti per almeno 14 mesi senza alcun ulteriore trattamento contro la cheratosi attinica, il 40,5% dei pazienti ha mostrato una clearance completa sostenuta dell’intera area di trattamento (viso intero o cuoio cappelluto). Oltre a questi, non sono disponibili ulteriori dati sulla clearance a lungo termine.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea del Farmaco ha esonerato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi in tutti i sottogruppi di popolazione pediatrica trattati con Zyclara per cheratosi attinica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zyclara, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zyclara

Assorbimento

Meno dello 0,9% di una dose singola di imiquimod marcato con isotopo radioattivo, applicata a livello topico, è stato assorbito attraverso la cute dei pazienti.

L’esposizione sistemica (penetrazione percutanea) è stata calcolata dal recupero di carbonio 14 da imiquimod marcato con [14C] in urina e feci.

Durante uno studio farmacocinetico con imiquimod crema al 3,75%, dopo l’applicazione di 2 bustine una volta al giorno (18,75 mg di imiquimod/die) per un massimo di tre settimane sull’intero viso e/o sul cuoio cappelluto (circa 200 cm2), è stato osservato un basso assorbimento sistemico di imiquimod in pazienti affetti da cheratosi attinica. I livelli allo stato stazionario sono stati raggiunti in 2 settimane e il tempo fino alle concentrazioni massime (Tmax) variava fra 6 e 9 ore dopo la prima applicazione.

Distribuzione

La concentrazione media sierica di picco di imiquimod alla fine dello studio farmacocinetico era dello 0,323 ng/mL.

Biotrasformazione

Imiquimod somministrato oralmente è rapidamente e largamente metabolizzato in due metaboliti principali.

Eliminazione

L’esigua quantità di medicinale che è stato assorbito nella circolazione sistemica è stata immediatamente escreta attraverso urina e feci, con un rapporto medio di circa 3:1.

L’emivita apparente dopo il dosaggio topico di imiquimod crema al 3,75% nello studio di farmacocinetica è stata calcolata come circa 29 ore.


Abbiamo visto come Zyclara agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zyclara è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zyclara: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, mutagenicità e teratogenicità.

In uno studio clinico sulla tossicità dermica nei ratti, della durata di quattro mesi, sono stati osservati calo ponderale e aumento di peso della milza entrambi significativi a 0,5 e 2,5 mg/kg; effetti simili non sono stati osservati in uno studio dermico condotto nei topi per quattro mesi. In entrambe le specie, è stata osservata irritazione dermica locale, sopratutto a dosi più elevate.

Uno studio sulla cancerogenicità nei topi, della durata di 18 mesi, con somministrazione dermica per tre giorni la settimana, non ha indotto alcuna formazione tumorale nel sito di applicazione. Solo nei topi femmina le incidenze di adenomi epatocellulari sono state lievemente maggiori di quelle dei gruppi di controllo. L’incidenza corrisponde perfettamente allo spettro di tumori spontanei, come è noto nei topi in corrispondenza della loro età. Pertanto, queste risultanze si ritengono incidentali.

Poiché imiquimod ha uno scarso assorbimento sistemico dalla cute dell’uomo e non è mutageno, qualsiasi rischio per l’uomo derivante dall’esposizione sistemica, ha una scarsa probabilità di manifestazione. Inoltre, in uno studio di cancerogenicità orale, condotto nei ratti per 2 anni, non sono stati osservati tumori in nessun sito.

La crema a base di imiquimod è stata valutata in un saggio biologico di fotocancerogenicità in topi albini privi di pelo, esposti a radiazione ultravioletta solare simulata (UVR). Gli animali sono stati trattati con crema base di imiquimod tre volte la settimana e sono stati irradiati 5 giorni la settimana per 40 settimane. I topi sono stati conservati per ulteriori 12 settimane. Nel gruppo di topi trattati con la crema veicolante, i tumori si sono presentati prima e in numero maggiore rispetto al gruppo di controllo con scarsa UVR. Non è nota la significanza per l’uomo. La somministrazione topica della crema a base di imiquimod non ha generato alcuna accentuazione del tumore a nessuna dose, rispetto al gruppo trattato con crema veicolante.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Zyclara nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zyclara

Zyclara: interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione, inclusi quelli con medicinali immunosoppressori. Le interazioni con medicinali sistemici sono limitate dal minimo assorbimento percutaneo di crema a base di imiquimod.

A causa delle proprietà immunostimolanti, la crema a base di imiquimod deve essere usata con cautela in pazienti cui vengono somministrati farmaci immunosoppressori (vedere paragrafo 4.4).

Evitare l’uso concomitante di Zyclara e di altre creme a base di imiquimod nella stessa area di trattamento, poiché contengono lo stesso principio attivo (imiquimod) e possono aumentare il rischio e la gravità di reazioni cutanee locali.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

Zyban: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Zyban (Bupropione Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Zyban compresse è indicato come aiuto alla cessazione dell’abitudine al fumo unitamente a un supporto motivazionale in pazienti nicotino-dipendenti.

Zyban: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Zyban? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zyban: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: Altri antidepressivi, Codice ATC: N06AX12 Meccanismo d’azione

Bupropione è un inibitore selettivo della ricaptazione neuronale delle catecolamine (noradrenalina e dopamina) con effetti minimi sulla ricaptazione delle indolamine (serotonina) e non inibisce le monoaminossidasi. Il meccanismo con il quale bupropione favorisce la capacità dei pazienti di astenersi dal fumo non è noto.

Tuttavia, si presume che questa azione sia mediata da meccanismi noradrenergici e/o dopaminergici. Sicurezza clinica

La proporzione di difetti congeniti cardiaci nelle gravidanze osservata prospetticamente con esposizione prenatale al bupropione nel primo trimestre, era 9/675 (1,3%) nell’International Pregnancy Registry.

In uno studio retrospettivo non vi era maggiore proporzione di malformazioni congenite o malformazioni cardiovascolari tra più di mille primi trimestri di esposizione a bupropione rispetto all’uso di altri antidepressivi.

In un’analisi retrospettiva che ha utilizzato i dati del National Birth Defects Prevention Study, è stata osservata un’associazione statisticamente significativa tra il verificarsi di un difetto cardiaco del tratto di efflusso sinistro nel neonato e l’uso materno auto-riferito di bupropione nelle fasi iniziali della gravidanza. Non è stata osservata alcuna associazione tra l’uso materno di bupropione e ogni altro tipo di difetto cardiaco o con tutte le categorie di difetti cardiaci combinati.

Un’ulteriore analisi dei dati dallo Slone Epidemiology Centre Birth Defects Study non ha trovato alcun aumento statisticamente significativo di difetti cardiaci del tratto di efflusso ventricolare sinistro con l’uso materno di bupropione. Tuttavia, un’associazione statisticamente significativa è stata osservata per difetti del setto ventricolare a seguito dell’uso di bupropione da solo durante il primo trimestre.


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zyban, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zyban

Assorbimento

A seguito della somministrazione orale di 150 mg di bupropione cloridrato in compresse a rilascio prolungato in volontari sani, si osservano picchi di concentrazioni plasmatiche (Cmax) di circa 100 nanogrammi per ml in un lasso di tempo compreso tra 2,5 e 3 ore circa.

I valori della AUC e della Cmax di bupropione e dei suoi metaboliti attivi idrossibupropione e treoidrobupropione aumentano proporzionalmente alla dose entro un intervallo di dosi di 50-200 mg a seguito di somministrazione singola ed entro un intervallo di dosi di 300-450 mg/die a seguito di somministrazione cronica. I valori di Cmax

e AUC di idrossibupropione sono circa 3 e 14 volte più elevati, rispettivamente, dei valori di Cmax e AUC di bupropione. La Cmax di treoidrobupropione è confrontabile con la Cmax di bupropione, mentre la AUC di treoidrobupropione è circa 5 volte più elevata di quella di bupropione. Il picco dei livelli plasmatici di idrossibupropione e treoidrobupropione viene raggiunto dopo circa 6 ore dalla somministrazione di una dose singola di bupropione. I livelli plasmatici di eritroidrobupropione (un

isomero di treoidrobupropione, che è anche un metabolita attivo) non sono quantificabili dopo una singola somministrazione di bupropione.

In seguito a somministrazione cronica di bupropione 150 mg due volte al giorno, la Cmax di bupropione è simile ai valori riportati dopo dose singola. Per idrossibupropione e treoidrobupropione, i valori di Cmax allo stato stazionario sono più elevati (circa 4 e 7 volte rispettivamente) che dopo una dose singola. I livelli plasmatici di eritroidrobupropione sono comparabili ai livelli plasmatici, allo stato stazionario, di bupropione. Lo stato stazionario di bupropione e dei suoi metaboliti è raggiunto entro 5-8 giorni. La biodisponibilità assoluta di bupropione non è nota; i dati di escrezione nelle urine, tuttavia, mostrano che almeno l’87% della dose di bupropione è assorbita.

Due studi condotti in volontari sani con compresse di bupropione 150 mg a rilascio prolungato suggeriscono che l’esposizione al bupropione può essere aumentata quando le compresse a rilascio prolungato di Zyban sono assunte con il cibo. Quando assunto dopo un pasto ad alto contenuto lipidico, le concentrazioni plasmatiche al picco di bupropione (Cmax) aumentavano dell’11% e del 35% nei due studi, mentre l’esposizione complessiva al bupropione (AUC) aumentava del 16% e del 19%.

Distribuzione

Bupropione viene ampiamente distribuito con un volume di distribuzione apparente di circa 2000 litri.

Bupropione, idrossibupropione e treoidrobupropione sono legati moderatamente alle proteine plasmatiche (84%, 77% e 42%, rispettivamente).

Bupropione e i suoi metaboliti attivi vengono escreti nel latte umano. Studi nell’animale hanno dimostrato che bupropione ed i suoi metaboliti attivi oltrepassano la barriera ematoencefalica e la placenta.

Biotrasformazione

Bupropione è ampiamente metabolizzato nell’uomo. Sono stati identificati nel plasma tre metaboliti farmacologicamente attivi: idrossibupropione e gli isomeri amino-alcolici, treoidrobupropione ed eritroidrobupropione. Essi possono avere importanza clinica dal momento che le loro concentrazioni plasmatiche sono pari o più elevate di quelle di bupropione. I metaboliti attivi sono ulteriormente metabolizzati a metaboliti inattivi (alcuni dei quali non sono stati pienamente caratterizzati ma possono includere coniugati) ed escreti nelle urine.

Studi in vitro indicano che bupropione è metabolizzato nel suo maggior metabolita attivo idrossibupropione, principalmente da CYP2B6, mentre CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 e 2E1 sono meno coinvolti. Al contrario, la formazione di treoidrobupropione coinvolge la riduzione carbonilica ma non coinvolge gli isoenzimi del citocromo P450 (vedere paragrafo 4.5).

Il potenziale di inibizione di treoidrobupropione e di eritroidrobupropione nei confronti del citocromo P450 non è stato studiato.

Bupropione e idrossibupropione sono entrambi inibitori dell’isoenzima CYP2D6 con valori di Ki di 21 e 13,3

M, rispettivamente (vedere paragrafo 4.5).

A seguito della somministrazione orale di una dose singola da 150 mg di bupropione, non si è osservata differenza, fra fumatori e non fumatori, nella Cmax, emivita, Tmax, AUC, o nella clearance di bupropione o dei suoi maggiori metaboliti.

Bupropione ha dimostrato di indurre il proprio metabolismo in animali a seguito di somministrazione subcronica. Nell’uomo, non esiste evidenza dell’induzione enzimatica di bupropione o idrossibupropione in volontari o pazienti trattati con dosi raccomandate di bupropione cloridrato per 10-45 giorni.

Eliminazione

A seguito della somministrazione orale di 200 mg di 14C-bupropione nell’uomo, l’87% ed il 10% della dose radioattiva è stato ritrovato rispettivamente nelle urine e nelle feci. La frazione della dose di bupropione escreta immodificata era solo lo 0,5%, il che è coerente con l’esteso metabolismo di bupropione. Meno del 10% di questa dose marcata con 14C era presente nelle urine come metaboliti attivi.

La clearance apparente media a seguito di somministrazione orale di bupropione cloridrato è circa di 200 L/h e l’emivita media di eliminazione di bupropione è di circa 20 ore.

L’emivita di eliminazione di idrossibupropione è di circa 20 ore. Le emivite di eliminazione di treoidrobupropione e di eritroidrobupropione sono più lunghe (37 e 33 ore rispettivamente).

Gruppi speciali di pazienti

Pazienti con danno renale

L’eliminazione di bupropione e dei suoi principali metaboliti attivi può essere ridotta in pazienti con compromissione della funzione renale. Dati limitati in pazienti con insufficenza renale allo stadio terminale o con compromissione della funzione renale da moderata a grave, indicano che l’esposizione al bupropione e/o ai suoi metaboliti è aumentata (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione epatica

La farmacocinetica di bupropione e dei suoi metaboliti attivi non è differente, in maniera statisticamente significativa, in pazienti affetti da cirrosi di grado da lieve a moderato, rispetto a quanto osservato nei volontari sani, sebbene in tali pazienti si sia osservata una maggiore variabilità (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti con grave cirrosi epatica la Cmax e la AUC di bupropione erano aumentate in maniera sostanziale (differenze medie rispettivamente di circa il 70% e 3 volte superiori) e più variabili se confrontate con i valori riscontrati nei volontari sani; anche l’emivita media di eliminazione era prolungata (di circa il 40%). Per l’idrossibupropione, la Cmax media era inferiore (di circa il 70%), la AUC media tendeva a essere aumentata (di circa il 30%), la Tmax mediana era ritardata (di circa 20 ore) e le emivite medie di eliminazione erano prolungate (di circa 4 volte), rispetto ai volontari sani. Per il treoidrobupropione e l’eritroidrobupropione, la Cmax media tendeva ad essere inferiore (di circa il 30%), la AUC media tendeva ad essere più elevata (di circa il 50%), la Tmax mediana era ritardata (di circa 20 ore), e l’emivita media di eliminazione era prolungata (di circa 2 volte) rispetto ai volontari sani (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti anziani

Studi di farmacocinetica in pazienti anziani hanno dato luogo a risultati variabili. Uno studio per dose singola ha dimostrato che la farmacocinetica di bupropione e dei suoi metaboliti nell’anziano non differisce da quella in pazienti più giovani.

Un altro studio di farmacocinetica, condotto per dose singola e ripetuta, ha suggerito che nell’anziano si possa verificare in grado maggiore un accumulo di bupropione e dei suoi metaboliti.

L’esperienza clinica non ha identificato differenze nella tollerabilità fra pazienti anziani e giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità al farmaco nei pazienti più anziani (vedere paragrafo 4.4).


Abbiamo visto come Zyban agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zyban è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zyban: dati sulla sicurezza

Studi di tossicità riproduttiva condotti in ratti a livelli di esposizione simili a quelli ottenuti con la dose massima raccomandata nell’uomo (in base ai dati sistemici di esposizione) non hanno evidenziato effetti negativi sulla fertilità, sulla gravidanza e sullo sviluppo fetale.

Studi di tossicità riproduttiva condotti nei conigli trattati con dosi fino a 7 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su una base mg/m2 (non sono disponibili dati sistemici sulle esposizioni) hanno rivelato solo un leggero aumento di variazioni scheletriche (aumento dell’incidenza di variazioni anatomiche comuni di una costola toracica accessoria e della ritardata ossificazione delle falangi). Inoltre, a dosi tossiche per la madre, è stata osservata una diminuzione del peso fetale dei conigli.

In studi nell’animale, dosi di bupropione di molte volte superiori a quelle terapeutiche nell’uomo hanno causato, tra gli altri, i seguenti sintomi dose-dipendenti: atassia e convulsioni in ratti, debolezza generale, tremori ed emesi in cani e aumento della letalità in entrambe le specie. Poichè esiste una induzione enzimatica nell’animale ma non nell’uomo, le esposizioni sistemiche negli animali erano simili alle esposizioni sistemiche rilevate nell’uomo alla massima dose raccomandata.

Sono state osservate modificazioni a livello epatico in studi animali, ma queste riflettono l’azione di un induttore enzimatico epatico. Alle dosi raccomandate nell’uomo, il bupropione non induce il proprio metabolismo. Questo suggerisce che gli effetti epatici osservati in studi su animali da laboratorio hanno solo un’importanza limitata nella valutazione e nella determinazione del rischio associato all’uso di bupropione.

I dati di genotossicità indicano che il bupropione è un debole mutageno batterico, ma non un mutageno per le cellule di mammifero e pertanto non rappresenta elemento di preoccupazione come agente genotossico umano. Studi nel topo e nel ratto confermano l’assenza di cancerogenesi in queste specie.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Zyban nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zyban

Zyban: interazioni

I livelli plasmatici di bupropione o dei suoi metaboliti possono essere alterati a causa di interazioni farmacocinetiche, che possono aumentare il rischio di insorgenza di eventi indesiderati (ad es. secchezza delle fauci, insonnia, convulsioni). Deve pertanto essere usata cautela quando bupropione viene somministrato in concomitanza con medicinali che possono indurre o inibire il metabolismo di bupropione.

Bupropione inibisce il metabolismo indotto dal citocromo P4502D6. Si consiglia quindi cautela nella somministrazione concomitante di medicinali metabolizzati da questo enzima.

In letteratura è stato dimostrato che farmaci che inibiscono il CYP2D6 possono portare a concentrazioni ridotte di endoxifene, che è il metabolita attivo di tamoxifene. Pertanto l’uso di bupropione, che è un

inibitore del CYP2D6 deve essere evitato quando possibile durante il trattamento con tamoxifene (vedere paragrafo 4.5)

Neuropsichiatria

Zyban è un inibitore, ad azione centrale, della ricaptazione della noradrenalina/dopamina. Sono state segnalate reazioni a carattere neuropsichiatrico (vedere paragrafo 4.8). In particolare, in pazienti con anamnesi nota di malattia psichiatrica, è stata riscontrata una sintomatologia di tipo psicotico e maniacale.

L’umore depresso può essere un sintomo dell’astinenza da nicotina. In pazienti che tentavano di smettere di fumare è stata segnalata depressione, raramente accompagnata da ideazioni e comportamenti suicidi (incluso tentativo di suicidio). Questi sintomi sono stati segnalati anche durante il trattamento con Zyban e generalmente si sono verificati nelle fasi iniziali del trattamento.

In alcuni paesi bupropione è indicato per il trattamento della depressione. Una meta-analisi di studi clinici, controllati con placebo, condotti con farmaci antidepressivi, in adulti con disturbi depressivi maggiori e altri disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento di rischio di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti di età inferiore a 25 anni, trattati con gli antidepressivi, rispetto a placebo.

I medici devono essere a conoscenza della possibile insorgenza di una significativa sintomatologia depressiva in pazienti che tentano di smettere di fumare e devono di conseguenza informarne i pazienti.

I dati raccolti in studi su animali suggeriscono la possibilità di abuso del farmaco. Tuttavia, studi sulla possibilità di abuso nell’uomo e l’ampia esperienza clinica raccolta dimostrano che il bupropione ha un basso potenziale di abuso.

Ipersensibilità

L’uso di Zyban deve essere interrotto se il paziente manifesta reazioni di ipersensibilità durante il trattamento. I medici devono essere a conoscenza del fatto che i sintomi possono aumentare o ripresentarsi a seguito dell’interruzione del trattamento con Zyban e devono assicurarsi che venga somministrato un trattamento sintomatico per un periodo adeguato di tempo (almeno una settimana). I sintomi includono tipicamente eruzione cutanea, prurito, orticaria o dolore al torace, ma possono insorgere anche reazioni più gravi quali angioedema, dispnea/broncospasmo, shock anafilattico, eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson. Sono stati segnalati anche artralgia, mialgia e febbre associati a eruzione cutanea e ad altri sintomi indicativi di ipersensibilità ritardata. Questi sintomi possono essere assimilati alla cosiddetta malattia da siero (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti i sintomi regrediscono con la sospensione di bupropione e con la somministrazione di antistaminici o corticosteroidi, e si risolvono nel tempo.

Ipertensione

Nella pratica clinica è stata segnalata ipertensione, talora grave (vedere paragrafo 4.8) e che ha reso necessario un trattamento acuto, in pazienti trattati con bupropione da solo o in combinazione con terapia sostitutiva della nicotina. Questo fenomeno è stato osservato in pazienti con e senza ipertensione preesistente.All’inizio del trattamento con bupropione,in particolare in pazienti con ipertensione preesistente dovrebbe essere monitorata la pressione arteriosa ,con misurazione del basale,con controlli successivi. Dovrebbe essere presa in considerazione la possibilità di interrompere la terapia con Zyban qualora si verifichi un aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa.

Dati limitati provenienti da studi clinici suggeriscono che si possono ottenere tassi più elevati di cessazione dell’abitudine al fumo associando all’impiego di Zyban sistemi transdermici a base di nicotina (STN).

Tuttavia nel gruppo trattato con la combinazione è stata osservata una maggiore incidenza di ipertensione insorta nel corso del trattamento. Se viene impiegata una terapia di combinazione con sistemi transdermici a a base di nicotina, si deve porre cautela e si devono effettuare controlli settimanali della pressione arteriosa. Prima di iniziare una terapia di combinazione, il medico deve consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto del relativo sistema transdermico a base di nicotina.

Pazienti appartenenti a gruppi specifici

Anziani – L’esperienza clinica con bupropione non ha identificato alcuna differenza nella tollerabilità fra i pazienti anziani e gli altri adulti. Tuttavia non si può escludere una maggiore sensibilità di alcuni anziani; pertanto in tali pazienti la dose raccomandata è di 150 mg una volta al giorno (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Pazienti con compromissione epatica – Bupropione viene ampiamente metabolizzato nel fegato a metaboliti attivi che a loro volta sono ulteriormente metabolizzati. Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella farmacocinetica di bupropione quando somministrato a pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata, rispetto a volontari sani, ma i livelli plasmatici di bupropione hanno evidenziato una maggiore variabilità fra i singoli pazienti. Pertanto Zyban deve essere impiegato con cautela in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata e in questi pazienti è raccomandata la dose di 150 mg una volta al giorno.

Tutti i pazienti con insufficienza epatica devono essere attentamente controllati per la possibile insorgenza di effetti indesiderati (ad es., insonnia, secchezza del cavo orale, convulsioni) che possono indicare livelli elevati del farmaco o dei suoi metaboliti.

Pazienti con danno renale – Bupropione viene escreto principalmente nelle urine così come i suoi metaboliti. Pertanto in pazienti condanno renale si raccomanda la dose di 150 mg una volta al giorno, poiché il bupropione e i suoi metaboliti attivi possono accumularsi in quantità superiore al normale (vedere paragrafì

4.2 e 5.2). Il paziente deve essere attentamente controllato per possibili effetti indesiderati che possono indicare livelli elevati del farmaco o dei suoi metaboliti.

Interferenza con l’esame delle urine

Poiché ha una struttura chimica anfetamino-simile, il bupropione interferisce con i test utilizzati in alcuni esami rapidi per la presenza di farmaci nelle urine, dando luogo a falsi positivi, in particolare per le anfetamine. Un risultato positivo deve essere generalmente confermato con un metodo più specifico.

Vie di somministrazione non appropriate

Zyban è solo per uso orale. Sono stati riportati casi di inalazione delle compresse frantumate o di iniezione di buproprione in forma dissolta, e ciò porta ad un rilascio rapido, ad un assorbimento più veloce e ad un potenziale sovradosaggio. Convulsioni e/o casi di morte sono stati riportati qualora bupropione sia stato somministrato per via intra-nasale o per iniezione parenterale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In pazienti che assumono medicinali noti per abbassare la soglia delle convulsioni, Zyban deve essere impiegato solo se sussiste una motivazione clinica irrinunciabile sulla base della quale il potenziale beneficio medico atteso dalla cessazione del fumo superi l’incrementato rischio di convulsioni (vedere paragrafo 4.4).

L’effetto di bupropione su altri medicinali:

Sebbene non sia metabolizzato dall’isoenzima CYP2D6, bupropione e il suo principale metabolita, idrossibupropione, sono inibitori della via metabolica mediata dall’isoenzima CYP2D6. La somministrazione contemporanea di bupropione cloridrato e desipramina in volontari sani, noti per essere metabolizzatori estensivi dell’isoenzima CYP2D6, ha determinato aumenti rilevanti (da 2 a 5 volte) della Cmax e della AUC della desipramina. L’inibizione dell’isoenzima CYP2D6 si è mantenuta per almeno 7 giorni dopo l’ultima dose di bupropione cloridrato.

La terapia concomitante con medicinali con bassi indici terapeutici, principalmente metabolizzati dall’isoenzima CYP2D6, deve essere iniziata all’estremità inferiore dell’intervallo posologico del farmaco somministrato in concomitanza. Tali medicinali includono alcuni antidepressivi (ad es. desipramina, imipramina, paroxetina), antipsicotici (ad es. risperidone, tioridazina), beta-bloccanti (ad es. metoprololo), e anti-aritmici di Tipo 1C (ad es. propafenone, flecainide). Se Zyban viene aggiunto al regime di trattamento di un paziente già in terapia con uno di tali medicinali, deve essere presa in considerazione la necessità di

diminuire la dose del medicinale originale. In questi casi deve essere attentamente considerato il beneficio atteso dal trattamento con Zyban rispetto ai rischi potenziali.

I farmaci che richiedono l’attivazione metabolica da parte del CYP2D6 al fine di essere efficaci (es. tamoxifene), possono avere una ridotta efficacia quando somministrati in concomitanza con inibitori del CYP2D6, come il bupropione (vedere paragrafo 4.4).

Sebbene il citalopram non sia metabolizzato prevalentemente dall’isoenzima CYP2D6, in uno studio il bupropione ha determinato l’aumento della Cmax e della AUC del citalopram rispettivamente del 30% e del 40%.

La somministrazione concomitante di digossina e bupropione può ridurre i livelli di digossina. Sulla base di un confronto tra studi clinici, nei volontari sani, l’AUC0-24h della digossina è diminuita e la clearance renale è aumentata. I medici devono essere consapevoli del fatto che i livelli di digossina possono aumentare con la sospensione di buproprione e che il paziente deve essere monitorato per la possibile tossicità della digossina

L’effetto di altri medicinali sul bupropione:

Il bupropione è metabolizzato nel suo maggiore metabolita attivo idrossibupropione, principalmente dal citocromo P450 CYP2B6 (vedere paragrafo 5.2). La co-somministrazione di medicinali che possono influenzare il metabolismo del bupropione indotto dall’isoenzima CYP2B6 (ad es. substrati del CYP2B6: ciclofosfamide, ifosfamide e inibitori del CYP2B6: orfenadrina, ticlopidina, clopidogrel), può determinare un aumento dei livelli plasmatici di bupropione e una diminuzione dei livelli del metabolita attivo idrossi- bupropione. Le conseguenze cliniche dell’inibizione del metabolismo del bupropione indotto dall’enzima CYP2B6 e le conseguenti modifiche nel rapporto fra il bupropione e l’idrossibupropione non sono attualmente note.

Poiché il bupropione viene ampiamente metabolizzato, si consiglia cautela quando viene somministrato in concomitanza a medicinali noti per indurre il metabolismo (ad es. carbamazepina, fenitoina, ritonavir, efavirenz) o di inibirlo (ad es. valproato) perché questi possono modificare la sua efficacia clinica e la sua sicurezza.

In una serie di studi condotti in volontari sani, ritonavir (100 mg due volte al giorno o 600 mg due volte al giorno) o ritonavir 100 mg più lopinavir 400 mg due volte al giorno hanno ridotto l’esposizione di bupropione e dei suoi metaboliti maggiori in modo dose-dipendente dal 20 all’80% circa (vedere paragrafo 5.2). In modo analogo, efavirenz 600 mg una volta al giorno per due settimane ha ridotto l’esposizione al bupropione di circa il 55% in volontari sani. I pazienti che ricevono uno di questi farmaci associato a bupropione possono necessitare di dosi incrementate di bupropione, ma la dose massima raccomandata per bupropione non deve essere superata.

La nicotina, somministrata mediante cerotti transdermici, non ha manifestato effetti sulla farmacocinetica del bupropione e dei suoi metaboliti.

Altre interazioni:

Il fumo è associato ad un aumento dell’attività del complesso enzimatico CYP1A2. A seguito della cessazione dell’abitudine al fumo, si può verificare una riduzione nella clearance dei medicinali metabolizzati da questo enzima, ciò può dar luogo all’aumento dei livelli plasmatici di tali prodotti medicinali. Tale aumento può essere particolarmente importante per quei medicinali, con una finestra terapeutica limitata (quali ad es., teofillina, tacrina e clozapina) che sono principalmente metabolizzati dal sistema enzimatico CYP1A2. Non sono conosciute le conseguenze cliniche della cessazione dell’abitudine al fumo su altri prodotti medicinali che sono metabolizzati parzialmente dal complesso enzimatico CYP1A2 (quali ad esempio imipramina, olanzapina, clomipramina e fluvoxamina). Inoltre, dati limitati indicano che il metabolismo della flecainide o della pentazocina possono anche essere indotti dall’abitudine al fumo.

La somministrazione di Zyban a pazienti che sono in trattamento con levodopa o con amantadina deve essere intrapresa con cautela. Dati clinici limitati suggeriscono una maggiore incidenza di effetti indesiderati (ad es. nausea, vomito e episodi neuropsichiatrici – vedere paragrafo 4.8) in pazienti che ricevono bupropione in concomitanza con levodopa o amantadina.

Sebbene i dati clinici non evidenzino una interazione farmacocinetica fra il bupropione e l’alcool, vi sono state rare segnalazioni di eventi avversi neuropsichiatrici o di ridotta tolleranza all’alcool in pazienti che assumevano bevande alcoliche durante il trattamento con Zyban. Il consumo di alcool durante il trattamento con Zyban deve essere ridotto al minimo o escluso.

Poiché gli inibitori delle monoaminossidasi A e B aumentano anche la via catecolaminergica, con un meccanismo differente dal bupropione, l’uso concomitante di Zyban e inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) è controindicato (vedere paragrafo 4.3) in quanto esiste un aumento della possibilità di reazioni avverse a seguito della loro co-somministrazione. Devono trascorrere almeno 14 giorni tra l’interruzione degli inibitori irreversibili delle MAO e l’inizio del trattamento con Zyban. Per quanto riguarda gli inibitori reversibili delle MAO è sufficiente un periodo di 24 ore.

Gli studi suggeriscono che l’esposizione al bupropione possa essere aumentata quando le compresse di bupropione a rilascio prolungato sono assunte con un pasto ad alto contenuto lipidico (vedere paragrafo 5.2).


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

Zutectra: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Zutectra (Immunoglobulina Umana Antiepatite B) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Prevenzione della reinfezione da virus dell’epatite B (HBV) in pazienti adulti HBV-DNA-negativi almeno 6 mesi dopo trapianto epatico in seguito a insufficienza epatica indotta da epatite B. Va preso in considerazione l’uso concomitante di un adeguato agente virostatico, se appropriato, come standard nella profilassi della reinfezione da epatite B.

Zutectra: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Zutectra? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zutectra: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: sieri immuni e immunoglobuline, immunoglobuline specifiche, codice ATC: J06BB04

L’immunoglobulina anti-epatite B contiene principalmente immunoglobulina G (IgG) con un contenuto particolarmente elevato in anticorpi contro l’antigene di superficie del virus dell’epatite B (HBs).

Efficacia e sicurezza clinica

Lo studio clinico in aperto, prospettico, a braccio singolo ha arruolato 23 riceventi di trapianto epatico che avevano ricevuto una profilassi endovenosa con immunoglobulina anti-epatite B e successivamente erano passati a Zutectra per via sottocutanea. La dose sottocutanea settimanale corrispondeva a 500 UI per i pazienti con un peso corporeo < 75 kg (era consentito un aumento della dose fino a 1.000 UI se necessario dal punto di vista medico per mantenere un livello di sicurezza di

> 100 UI) e a 1.000 UI per i pazienti con un peso corporeo ≥ 75 kg. 2 pazienti hanno ricevuto una dose superiore alla dose raccomandata in base al peso corporeo e 2 pazienti hanno ricevuto una dose inferiore. Durante le 18–24 settimane dello studio sono stati mantenuti per tutti i pazienti livelli sierici di valle di anti-HBs di 100 UI/l e superiori (endpoint primario di efficacia). Il margine di sicurezza di

> 100 UI/l è il livello universalmente accettato di prevenzione efficace contro la reinfezione da HBV in pazienti a rischio sottoposti a trapianto epatico. Nessun paziente ha avuto reinfezioni da HBV. L’autosomministrazione è stata fattibile per la maggior parte dei pazienti.

I livelli sierici medi di anti-HBs prima della modifica del trattamento sono stati pari a 393139 IU/l. Tutti i pazienti sono stati trattati con antivirali.

Usando il metodo di Clopper Pearson, il tasso di fallimento dopo 18 settimane è stato dello 0 % per i pazienti del gruppo ITT (95 % IC: [0, 14,8 %]). Un tasso di fallimento dello 0 % è stato rilevato anche nella fase facoltativa di estensione (settimana 24) (95 % IC: [0, 20,6 %]).

Gli obiettivi dello studio in aperto, prospettico, a braccio singolo sono stati l’indagine di fattibilità dell’autosomministrazione domiciliare (tra cui compliance del paziente), l’efficacia e la sicurezza dell’applicazione sottocutanea di Zutectra in una popolazione di pazienti stabili, nel corso di un trattamento a lungo termine per la profilassi contro la reinfezione in 66 pazienti sottoposti a trapianto epatico. Tutti i pazienti inclusi in questo studio hanno dovuto seguire un periodo di addestramento di almeno 29 giorni, trascorsi i quali si è potuta avviare l’autosomministrazione domiciliare non prima del giorno 36. Ad esclusione di 6 pazienti, che si sono ritirati prima del giorno 36, tutti i pazienti hanno raggiunto l’autosomministrazione completa sia in regime ospedaliero che nel trattamento domiciliare. Nessun paziente ha interrotto lo studio anzitempo a causa di mancanza di fattibilità dell’autosomministrazione domiciliare. Durante la fase di trattamento di 48 settimane, in tutti i pazienti sono state misurate concentrazioni costanti sieriche di anticorpi anti-HBs ≥ 100 UI/l in tutte le valutazioni, con valori medi di 312,0 ± 103,5 UI/l al termine del periodo terapeutico. In totale,

53 pazienti su 66 (80,3%) hanno utilizzato il farmaco antivirale e 13 pazienti sono stati sottoposti a monoterapia con Zutectra nel corso di questo studio. Non è stata osservata nessuna reinfezione da epatite B e nessun paziente è stato trovato HBsAg-positivo durante il periodo di trattamento di 48 settimane. Non è stato riportato nessun evento avverso grave correlabile al medicinale di studio.

Durante lo studio non si è verificato nessun decesso.

Lo studio di sicurezza non interventistico successivo all’autorizzazione all’immissione in commercio (PASS 978) ha arruolato 61 pazienti adulti ≥ 6 mesi dopo trapianto di fegato per insufficienza epatica indotta da epatite B. Obiettivo dello studio era valutare il livello di compliance dei pazienti utilizzando Zutectra per via sottocutanea come auto-trattamento domiciliare di prevenzione della reinfezione da epatite B. I pazienti sono stati trattati con Zutectra in conformità con le informazioni e la posologia indicati nel riassunto delle caratteristiche del prodotto. Si è osservata compliance secondo i livelli sierici anti-HBs per 57 pazienti (su 61) (93%), a fronte di nessun valore inferiore a 100 UI/l e un livello sierico medio anti-HBs di 254,3 UI/l alla visita finale. In totale, 42 pazienti su 61 (68,9%) hanno utilizzato il farmaco antivirale e 19 pazienti sono stati sottoposti a monoterapia con Zutectra nel corso di questo studio. Durante l’intero periodo di osservazione non si è verificato nessun fallimento terapeutico definito come risultati HBV-DNA-positivi e HBsAg-positivi. Non è stata osservata nessuna reinfezione. Non è stata riportata alcuna reazione avversa grave. Durante lo studio non si è verificato nessun decesso.


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zutectra, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zutectra

Distribuzione

Zutectra viene assorbito lentamente nella circolazione sanguigna del ricevente e raggiunge un massimo dopo 2-7 giorni.

Biotrasformazione

Le IgG e i complessi IgG vengono degradati nel sistema reticoloendoteliale. Eliminazione

Zutectra ha un emivita di circa 3-4 settimane. L’emivita può variare da paziente a paziente.


Abbiamo visto come Zutectra agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zutectra è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zutectra: dati sulla sicurezza

Le immunoglobuline sono normali costituenti dell’organismo umano, per cui i test tossicologici in specie eterologhe non sono significativi.

In uno studio di tolleranza locale condotto sul coniglio non sono state evidenziate irritazioni attribuibili a Zutectra.

Non sono stati condotti altri studi non clinici.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Zutectra nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zutectra

Zutectra: interazioni

Vaccini con virus vivo attenuato

La somministrazione di immunoglobuline può interferire con lo sviluppo di una risposta immune ai vaccini contenenti virus vivi attenuati come quelli della rosolia, della parotite, del morbillo e della varicella per un periodo di 3 mesi. Dopo la somministrazione di questo medicinale deve trascorrere un intervallo di almeno 3 mesi prima della vaccinazione con vaccini contenenti virus vivi attenuati.

L’immunoglobulina umana anti-epatite B va somministrata tre o quattro settimane dopo la vaccinazione con un tale vaccino vivo attenuato; nel caso in cui sia essenziale la somministrazione di immunoglobulina umana anti-epatite B entro tre o quattro settimane dopo la vaccinazione, va effettuata la rivaccinazione tre mesi dopo la somministrazione dell’immunoglobulina umana anti– epatite B.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

Zovirax: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Zovirax (Aciclovir) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: ZOVIRAX crema indicato nel trattamento delle infezioni cutanee da Herpes simplex quali: herpes genitalis primario o ricorrente ed herpes labialis.

Zovirax: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Zovirax? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zovirax: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso topico Codice ATC: D06BB03

L’aciclovir è un antivirale altamente attivo, in vitro, contro i virus Herpes simplex tipo 1 e 2 e Varicella Zoster. La tossicità per le cellule ospiti è scarsa. Una volta entrato nella cellula infettata dall’Herpes, l’aciclovir viene trasformato nel composto attivo: aciclovir trifosfato. Il primo stadio del processo di fosforilazione è dipendente dalla Timidina chinasi codificata dal virus. L’aciclovir trifosfato agisce sia come substrato che come inibitore della DNA-polimerasi virale bloccando il proseguimento della sintesi del DNA-virale senza interferire con i normali processi cellulari.


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zovirax, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zovirax

Gli studi di farmacologia hanno rilevato solo un assorbimento sistemico minimale di aciclovir a seguito di somministrazioni ripetute a livello topico di ZOVIRAX crema.


Abbiamo visto come Zovirax agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zovirax è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zovirax: dati sulla sicurezza

I risultati di un ampio numero di test di mutagenesi in vitro ed in vivo indicano che l’aciclovir non comporta rischi genetici per l’uomo.

Aciclovir non si è dimostrato essere cancerogeno, in studi a lungo termine, nel ratto e nel topo.

In ratti e cani sono stati riportati effetti tossici ampiamente reversibili sulla spermatogenesi solo a dosaggi notevolmente superiori a quelli terapeutici. Studi su due generazioni nel topo non hanno evidenziato effetti dell’aciclovir, somministrato per via orale, sulla fertilità.

Non sono disponibili dati relativi alla fertilità nella donna. ZOVIRAX crema non ha dimostrato di avere effetto sul numero, sulla morfologia e sulla motilità degli spermatozoi nell’uomo.

La somministrazione a livello sistemico di aciclovir nei test standard accettati a livello internazionale, non ha prodotto effetti di tossicità embrionale o effetti teratogeni nei conigli, nei ratti o nei topi.

In una prova sperimentale nei ratti non compresa nei classici test di teratogenesi si sono osservate anomalie del feto dopo dosi sottocutanee di aciclovir così elevate da produrre effetti tossici nella madre.La rilevanza clinica di questi risultati é tuttavia incerta.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Zovirax nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zovirax

Zovirax: interazioni

Non sono state identificate interazioni clinicamente significative.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

Zoton: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Zoton (Lansoprazolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Trattamento dell’ulcera duodenale e gastrica Trattamento dell’esofagite da reflusso Profilassi dell’esofagite da reflusso Eradicazione dell’Helicobacter pylori (H. pylori) somministrato in concomitanza con appropriata terapia antibiotica per il trattamento delle ulcere associate a H. pylori Trattamento delle ulcere gatriche benigne e delle ulcere duodenali associate all’uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) in pazienti che richiedono un trattamento continuo con FANS Profilassi delle ulcere gastriche e duodenali associate all’uso di FANS in pazienti a rischio che richiedono una terapia continua (vedere paragrafo 4.2) Malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica Sindrome di Zollinger-Ellison

Zoton: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Zoton? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zoton: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori di pompa protonica, codice ATC: A02BC03

Lansoprazolo è un inibitore della pompa protonica gastrica. Inibisce lo stadio finale della formazione acida gastrica inibendo l’H+/K+ATPasi delle cellule parietali dello stomaco. L’inibizione è dose-dipendente e reversibile, e l’effetto si applica sia alla secrezione di acido gastrico basale e stimolata. Lansoprazolo si concentra nelle cellule parietali e diventa attivo nel loro ambiente acido, laddove reagisce con il gruppo sulfidrilico di H+/K+ATPasi causando l’inibizione dell’attività enzimatica.

Effetto sulla secrezione acido gastrica

Lansoprazolo è un inibitore specifico della cellula parietale della pompa protonica. Una dose singola orale di lansoprazolo 30 mg inibisce la secrezione acido gastrica stimolata da pentagastrina di circa l’80%. Dopo somministrazione giornaliera ripetuta per 7 giorni, si raggiunge una inibizione della secrezione acido gastrica del 90%. Questo ha un effetto corrispondente sulla secrezione basale di acido gastrico. Una dose singola orale di 30 mg riduce la secrezione basale di circa il 70%, e i sintomi dei pazienti sono conseguentemente alleviati fin dalla prima dose. Dopo 8 giorni di somministrazione ripetuta la riduzione è di circa l’85%. Un rapido sollievo dei sintomi si ottiene con una capsula (30 mg) al giorno, e la maggior parte dei pazienti con ulcera duodenale guariscono entro 2 settimane, pazienti con ulcera gastrica ed esofagite da reflusso entro 4 settimane. Con la riduzione dell’acidità gastrica, lansoprazolo crea un ambiente in cui appropriati antibiotici possono essere efficaci verso l’H. pylori.


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zoton, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zoton

Lansoprazolo è un racemato di due enantiomeri attivi che sono biotrasformati in forma attiva nell’ambiente acido delle cellule parietali. Poichè lansoprazolo è rapidamente inattivato dall’acido gastrico, viene somministrato oralmente in forme gastroprotette per l’assosrbimento sistemico.

Assorbimento e distribuzione:

Lansoprazolo mostra alta biodisponibilità (80-90%) con una dose singola. Il picco dei livelli plasmatici si manifesta entro 1.5-2.0 ore. L’assunzione di cibo rallenta il tasso di assorbimento di lansoprazolo e riduce la biodisponibilità di circa il 50%. Il legame con le proteine plasmatiche è del 97%.

Gli studi hanno dimostrato che i granuli delle compresse aperte danno una AUC equivalente a quella delle capsule intatte se i granuli sono sospesi in una piccola quantità di succo d’arancia, di mela o pomodoro, mescolati in un cucchiaio di purea di mele o pere o disperso in un cucchiaio di yogurt, budino, formaggio fresco di latte fermentato. E’ stata anche dimostrata una AUC equivalente per i granuli sospesi in succo di mela somministrati attraverso un sondino nasogastrico.

Metabolismo ed eliminazione:

Lansoprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato e i metaboliti sono escreti per via renale e biliare. Il metabolismo di lansoprazolo è principalmente catalizzato dall’enzima CYP2C19.

Anche l’enzima CYP3A4 contribuisce al metabolismo. L’emivita di eliminazione plasmatica va da 1 a 2 ore a seguito di dosi singole o multiple in volontari sani. Non c’è evidenza di accumulo a seguito di dosi multiple in volontari sani. Nel plasma sono stati identificati sulfone, sulfide e 5- idrossil derivati di lansoprazolo. Questi metaboliti hanno pochissima o nessuna attività anti secretoria.

Uno studio con lansoprazolo marcato 14C ha indicato che circa un terzo della radiattività somministrata è stata escreta nelle urine e due terzi è stata ritrovata nelle feci.

Farmacocinetica nei pazienti anziani:

La clearance di lansoprazolo è diminuita negli anziani, con una emivita di eliminazione aumentata approssimativamente dal 50% al 100%. Il picco dei livelli plasmatici non è aumentato negli anziani.

Farmacocinetica nei pazienti pediatrici:

La valutazione della farmacocinetica nei bambini di età 1-17 anni ha mostrato un’esposizione simile a quella degli adulti con dosi di 15 mg per quelli con peso inferiore a 30 kg, e 30 mg per quelli con peso superiore. Anche la sperimentazione di una dose di 17 mg/m2 di superficie corporea o di 1 mg/kg di peso corporeo, in bambini di 2-3 mesi fino a 1 anno di età, ha comportato una esposizione di lansoprazolo comparabile a quella degli adulti.

E’ stata notata una esposizione più alta a lansoprazolo nei confronti degli adulti in neonati al di sotto di 2-3 mesi di età a dosi sia di 1.0 mg/kg e 0.5 mg/kg di peso corporeo somministrato in dose singola.

Farmacocinetica nell’insufficienza epatica

L’esposizione di lansoprazolo è raddoppiata nei pazienti con insufficienza epatica lieve e molto più aumentata in pazienti con insufficienza epatica moderata e severa.

Scarsi metabolizzatori CYP2C19

CYP2C19 è soggetto ad un poliformismo genetico e il 2-6% dei soggetti, chiamati scarsi metabolizzatori (PMs), sono omozigoti per l’allele mutante CYP2C19 e quindi perdono l’ enzima funzionale CYP2C19. L’esposizione a lansoprazolo è diverse volte più alto nei PMs che nei metabolizzatori estensivi (EMs).


Abbiamo visto come Zoton agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zoton è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zoton: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità riproduttiva o genotossicità.

In due studi di carcinogenicità sui ratti, lansoprazolo ha causato iperplasia dose-correlata della cellule gastriche ECL e carcinoidi cellulari ECL associati con ipergastrinemia dovuta all’inibizione della secrezione acida.

E’ stata osservata anche metaplasia intestinale, come pure iperplasia delle cellule di Leydig e tumori benigni delle cellule di Leydig. Dopo 18 mesi di trattamento è stata osservata atrofia della retina. Questo non è stato osservato nelle scimmie, cani o topi.

Negli studi di carcinogenicità sul topo si è sviluppata iperplasia dose-correlata delle cellule gastriche ECL come pure tumori epatici e adenoma della rete testicolare.

La rilevanza clinica di questi risultati è sconosciuta.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Zoton nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zoton

Zoton: interazioni

Effetti di lansoprazolo con altri farmaci

Prodotti medicinali il cui assorbimento dipende dal pH

Lansoprazolo può interferire con l’assorbimento di farmaci laddove il pH gastrico è critico per la loro biodisponibilità.

Atazanavir:

Uno studio ha mostrato che la co-somministrazione di lansoprazolo (60 mg una volta al giorno) con atazanavir 400 mg a volontari sani ha causato una sostanziale diminuzione all’esposizione ad atazanavir (approssimativamente la diminuzione del 90% dell’AUC e della Cmax). Lansoprazolo non deve essere somministrato con atazanavir (vedere paragrafo 4.3).

Ketoconazolo e itraconazolo:

L’assorbimento di ketoconazolo e itraconazolo dal tratto gastrointestinale è accentuato dalla presenza di acido gastrico. La somministrazione di lansoprazolo può causare concentrazioni sub- terapeutiche di ketoconazolo e itraconazolo e la combinazione deve essere evitata.

Digossina:

La co-somministrazione di lansoprazolo e digossina può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di digossina. Quindi si devono monitorare i livelli plasmatici di digossina e aggiustare la dose di digossina, se necessario, quando si inizia o si termina il trattamento con lansoprazolo.

Prodotti medicinali metabolizzati dagli enzimi P450

Lansoprazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati da CYP3A4. Si consiglia cautela quando si associa lansoprazolo con farmaci metabolizzati da questo enzima e che hanno una finestra terapeutica ristretta.

Teofillina:

Lansoprazolo riduce le concentrazioni plasmatiche di teofillina, che può diminuire l’effetto clinico atteso per quella dose. Si consiglia cautela nell’associazione dei due farmaci.

Tacrolimus:

La co-somministrazione di lansoprazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus (un CYP3A e substrato P-gp). L’esposizione a lansoprazolo ha aumentato l’esposizione media a tacrolimus fino all’81%.

Si consiglia di monitorare le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus all’inizio e alla fine del trattamento concomitante con lasoprazolo.

Prodotti medicinali trasportati dalla P-glicoproteina

E’ stato osservato che lansoprazolo inibise il trasporto della proteina P-glicoproteina, (P-gp) in vitro.

La rilevanza clinica non è conosciuta.

Effetti di altri farmaci su lansoprazolo

Farmaci che inibiscono CYP2C19

Fluvoxamina:

Si deve considerare una diminuzione della dose quando si associa lansoprazolo con fluvoxamina, inibitore del CYP2C19. Le concentrazioni plasmatiche di lansoprazolo aumentano fino a 4 volte.

Farmaci che inducono CYP2C19 e CYP3A4

Gli enzimi induttori che influenzano CYP2C19 e CYP3A4 come rifampicina ed erba di San Giovanni (Iperico perforato) possono ridurre marcatamente le concentrazioni plasmatiche di lansoprazolo.

Altri:

Sucralfato/anti acidi:

Sucralfato/antiacidi possono diminuire la biodisponibilità di lansoprazolo. Quindi lansoprazolo deve essere assunto almeno un’ora prima di assumere questi farmaci.

Non è stata dimostrata alcuna interazione clinicamente significativa di lansoprazolo con i farmaci anti-infiammatori non steroidei, sebbene non siano stati condotti studi formali di interazione.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

Zoref: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Zoref (Acetossietilcefuroxima) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Zoref è indicato per il trattamento delle infezioni di seguito riportate negli adulti e nei bambini dall’età di 3 mesi (vedere paragrafì 4.4 e 5.1). Tonsillite e faringite acute da streptococco. Sinusite batterica acuta. Otite media acuta. Riacutizzazioni acute di bronchite cronica. Cistite. Pielonefrite. Infezioni non complicate della cute e dei tessuti molli. Trattamento del morbo di Lyme precoce. Occorre prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Zoref: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Zoref? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zoref: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, cefalosporine di seconda generazione, codice ATC: J01DC02.

Meccanismo d’azione

L’acetossietilcefuroxima viene idrolizzata dagli enzimi esterasi nell’antibiotico attivo cefuroxima.

La cefuroxima inibisce la sintesi della parete cellulare batterica a seguito dell’adesione alle proteine leganti la penicillina (penicillin binding proteins – PBP). Ciò comporta l’interruzione della biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano) che porta alla lisi della cellula batterica e alla morte.

Meccanismo di resistenza

La resistenza batterica alla cefuroxima può essere dovuta ad uno o più dei seguenti meccanismi:

idrolisi da parte delle beta-lattamasi inclusi (ma non limitati a) le beta-lattamasi ad ampio spettro (extended-spectrum beta-lactamases-ESBLs) e gli enzimi Amp-C che possono essere indotti o de- repressi stabilmente in alcune specie di batteri aerobi Gram-negativi;

ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la cefuroxima;

impermeabilità della membrana esterna che limita l’accesso della cefuroxima verso le proteine leganti la penicillina nei batteri Gram-negativi;

pompe di efflusso batterico.

Ci si aspetta che gli organismi che hanno acquisito resistenza alle altre cefalosporine iniettabili siano resistenti alla cefuroxima.

In base al meccanismo di resistenza, gli organismi con resistenza acquisita alle penicilline possono dimostrare ridotta sensibilità o resistenza alla cefuroxima.

Breakpoints dell’acetossietilcefuroxima

I breakpoint della Concentrazione Minima Inibente (MIC) stabiliti dal Comitato Europeo sui Test della Sensibilità Antibatterica (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) sono i seguenti:

Microrganismo Breakpoints (mg/l)
S R
Enterobacteriaceae1,2 ≤ 8 > 8
Staphylococcus spp. Nota3 Nota3
Streptococcus A, B, C e G Nota4 Nota4
Streptococcus pneumoniae 0,25 >0,5
Moraxella catarrhalis 0,125 >4
Haemophilus influenzae 0,125 >1
Breakpoints non correlati alla specie 1 IE5 IE5
1 I breakpoints delle cefalosporine per le Enterobacteriaceae determineranno tutti i meccanismi di resistenza clinicamente importanti (comprese le ESBL e gli AmpC mediati dai plasmidi).
Alcuni ceppi produttori di beta-lattamasi sono sensibili o con sensibilità intermedia alle cefalosporine di 3a o 4a generazione con questi breakpoints e devono essere riportati come trovati, ossia la presenza o assenza di una ESBL non influenza in sè la categorizzazione di sensibilità.
In molte aree, l’individuazione e la caratterizzazione delle ESBL è raccomandata o obbligatoria ai fini del controllo dell’infezione.

2 Solo infezioni del tratto urinario non complicate (cistite) (vedere paragrafo 4.1).

3 La sensibilità degli stafilococchi alle cefalosporine si deduce dalla sensibilità alla meticillina tranne per la ceftazidima, cefixima e ceftibuten, che non hanno breakpoint e non devono essere usati per le infezioni da stafilococco.

4 La sensibilità ai beta-lattamici degli streptococchi beta-emolitici del gruppo A, B, C e G è dedotta dalla sensibilità alla penicillina.

5 Vi è un’evidenza insufficiente che le specie in questione siano un buon bersaglio per la terapia con il farmaco.
Una MIC con un commento, ma senza un accompagnamento di categorizzazione S o R può essere segnalato.

La cefuroxima è generalmente attiva contro i seguenti microrganismi in vitro.

Specie comunemente sensibili
Aerobi Gram-positivi:
Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)*
Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae
Aerobi Gram-negativi:
Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis
Spirochete:
Borrelia burgdorferi
Microrganismi per i quali la resistenza acquisita potrebbe essere un problema
Aerobi Gram-positivi:
Streptococcus pneumoniae
Aerobi Gram-negativi:
Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis
Proteus spp (oltre a P.
vulgaris) Providencia spp.
Anaerobi Gram-positivi: Peptostreptococcus spp.
Propionibacterium spp.
Anaerobi Gram-negativi:
Fusobacterium spp.
Bacteroides spp.
Microrganismi intrinsecamente resistenti
Aerobi Gram-positivi:
Enterococcus faecalis Enterococcus faecium
Aaerobi Gram-negativi:
Acinetobacter spp.
Campylobacter spp.
Morganella morganii Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens
Anaerobi Gram-negativi:
Bacteroides fragilis
Altri: Chlamydia spp.
Mycoplasma spp.
Legionella spp.

* Tutte le specie di S. aureus meticillino resistente sono resistenti alla cefuroxima.


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zoref, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zoref

Assorbimento

Dopo somministrazione orale acetossietilcefuroxima è assorbita dal tratto gastrointestinale e rapidamente idrolizzata nella mucosa intestinale e nel sangue per rilasciare nella circolazione la cefuroxima.

L’assorbimento ottimale si ottiene quando viene somministrata subito dopo un pasto.

Dopo somministrazione di compresse di acetossietilcefuroxima i livelli sierici al picco (2,9 µg/ml per una dose di 125 mg, 4,4 µg/ml per una dose di 250 mg, 7,7 µg/ml per una dose di 500 mg e 13,6 µg/ml per una dose di 1000 mg) si instaurano approssimativamente dopo circa 2,4 ore dalla somministrazione, se avviene in concomitanza con l’assunzione di cibo. Il tasso di assorbimento della cefuroxima dalla sospensione, risulta inferiore rispetto alle compresse determinando picchi sierici più tardivi ed inferiori e una biodisponibilità sistemica ridotta (dal 4 al 17% minore). Acetossietilcefuroxima sospensione orale non era bioequivalente ad acetossietilcefuroxima compresse quando testata negli adulti volontari sani e pertanto non è sostituibile sulla base milligrammo per milligrammo (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica della cefuroxima è lineare nel range di dose orale da 125 a 1000 mg. Nessun accumulo di cefuroxima si è verificato dopo dosi ripetute per via orale da 250 a 500 mg.

Distribuzione

Il legame alle proteine è stato riportato dal 33 al 50% e dipende dalla metodologia usata. Dopo una singola dose di una compressa di acetossietilcefuroxima da 500 mg a 12 volontari sani, il volume apparente di distribuzione è stato di 50 l (% CV = 28%). Concentrazioni di cefuroxima superiori ai livelli minimi di inibizione per gli agenti patogeni comuni possono essere raggiunte nelle tonsille, nei tessuti sinusali, nella mucosa bronchiale, nell’osso, nel liquido pleurico, nel liquido articolare, nel liquido sinoviale, nel liquido interstiziale, nella bile, nell’espettorato e nell’umor acqueo. La cefuroxima passa la barriera emato- encefalica, quando le meningi sono infiammate.

Biotrasformazione

La cefuroxima non viene metabolizzata. Eliminazione

L’emivita sierica è compresa tra 1 e 1,5 ore. La cefuroxima è escreta mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La clearance renale varia da 125 a 148 ml/min/1,73 m2.

Speciali popolazioni di pazienti

Sesso

Non è stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica della cefuroxima tra maschi e femmine. Anziani

Non è necessaria alcuna precauzione particolare nei pazienti anziani con funzione renale normale a dosi fino a un massimo di 1 g al giorno. I pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzione renale ridotta, pertanto la dose deve essere aggiustata a seconda della funzione renale negli anziani (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Nei neonati più grandi (di età > 3 mesi) e nei bambini la farmacocinetica della cefuroxina è simile a quella osservata negli adulti.

Non ci sono dati clinici disponibili sull’uso di acetossietilcefuroxima nei bambini di età inferiore ai 3 mesi. Insufficienza renale

La sicurezza e l’efficacia di acetossietilcefuroxima nei pazienti con insufficienza renale non sono state stabilite. La cefuroxima è escreta principalmente dai reni. Pertanto, come per tutti questi antibiotici, nei pazienti con marcata compromissione della funzione renale (cioè C1cr <30 ml/min) si raccomanda che la dose della cefuroxima venga ridotta per compensare la sua più lenta escrezione (vedere paragrafo 4.2). La cefuroxima è efficacemente rimossa con la dialisi.

Insufficienza epatica

Non vi sono dati disponibili nei pazienti con insufficienza epatica. Dal momento che la cefuroxima è escreta principalmente dai reni, la disfunzione epatica non dovrebbe avere alcun effetto sulla farmacocinetica della cefuroxima.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Per le cefalosporine, l’indice più importante di farmacocinetica-farmacodinamica correlato con l’efficacia in vivo ha dimostrato essere la percentuale di tempo all’interno dell’intervallo di dose (%T) durante il quale la concentrazione di farmaco non legato alle proteine rimane al di sopra della concentrazione minima inibente (MIC) della cefuroxima per le singole specie batteriche bersaglio (cioè %T> MIC).


Abbiamo visto come Zoref agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zoref è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zoref: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi, tuttavia non vi è alcuna evidenza che suggerisca un potenziale cancerogenico.

L’attività della gamma-glutamil transpeptidasi nelle urine di ratto è inibita da varie cefalosporine, tuttavia il livello di inibizione è minore con la cefuroxima. Questo può avere un significato nell’interferenza nei test clinici di laboratorio nell’uomo.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Zoref nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zoref

Zoref: interazioni

I farmaci che riducono l’acidità gastrica possono portare ad avere una minore biodisponibilità della acetossietilcefuroxima rispetto a quella dello stato a digiuno e tendono ad annullare l’effetto di un maggiore assorbimento dopo i pasti.

L’acetossietilcefuroxima può influire sulla flora intestinale, con conseguente calo del riassorbimento degli estrogeni e ridotta efficacia dei contraccettivi orali combinati.

La cefuroxima è escreta mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. L’impiego concomitante di probenecid non è raccomandato. La somministrazione concomitante di probenecid aumenta in maniera significativa il picco di concentrazione, l’area sotto la curva della concentrazione sierica nel tempo e l’emivita di eliminazione della cefuroxima.

L’uso concomitante con anticoagulanti orali può dar luogo all’aumento dell’INR (International Normalized Ratio).


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

Zoreeda: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Zoreeda (Salmeterolo E Altri Anti-Asmatici) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Zoreeda è indicato nel trattamento regolare dell’asma quando l’uso di un prodotto di associazione (beta-2-agonista a lunga durata d’azione e corticosteroide per via inalatoria) è appropriato: in pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con beta-2-agonisti a breve durata d’azione usati “al bisogno” o in pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con beta-2-agonisti a lunga durata d’azione.

Zoreeda: indicazioni e modo d'uso

Ma come funziona Zoreeda? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zoreeda: come funziona?

Categoria farmacoterapeutica:

Adrenergici in combinazione con corticosteroidi o altri farmaci, esclusi gli anticolinergici. Salmeterolo e fluticasone

Codice ATC: R03AK06

Efficacia e sicurezza clinica Studi Clinici con Salmeterolo e fluticasone propinato, sospensione pressurizzata per inalazione nell’Asma

Uno studio clinico della durata di 12 mesi (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), condotto in 3416 pazienti adulti ed adolescenti affetti da asma persistente, ha confrontato la sicurezza e l’efficacia di Salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione, rispetto ad un corticosteroide inalatorio (fluticasone propionato) somministrato da solo, al fine di verificare il raggiungimento dell’obiettivo di controllo dell’asma. Il dosaggio veniva innalzato ogni 12 settimane fino al raggiungimento del ** Totale Controllo dell’asma, oppure della più alta dose di farmaco allo studio. Lo studio GOAL ha dimostrato che un maggior numero di pazienti trattati con Salmeterolo e fluticasone propinato sospensione pressurizzata per inalazione, raggiungeva il controllo dell’asma rispetto ai pazienti trattati con il solo corticosteroide inalatorio e tale controllo veniva raggiunto con una dose inferiore di corticosteroide.

Il Buon Controllo dell’asma veniva ottenuto più rapidamente con Salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione che con il solo corticosteroide inalatorio. Il tempo di trattamento necessario perché il 50% dei soggetti ottenessero la loro prima settimana individuale di Buon Controllo, era di 16 giorni per Salmeterolo e fluticasone propinato sospensione pressurizzata per inalazione rispetto ai 37 giorni per il gruppo trattato con

corticosteroide inalatorio. Nel sottogruppo dei pazienti asmatici, naive alla terapia con steroidi, il tempo di trattamento necessario per ottenere un Buon Controllo individuale era di 16 giorni per Salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione, rispetto ai 23 giorni necessari al gruppo trattato con corticosteroide inalatorio.

I risultati complessivi dello studio hanno dimostrato:

Percentuale di Pazienti che hanno ottenuto il *Buon Controllo (WC) ed il **Controllo Totale (TC) dell’Asma in un periodo di 12 mesi
Salmeterolo/FP FP
Trattamento precedente allo studio WC TC WC TC
Assenza di Corticosteroide inalatorio (solo SABA, beta–2–agonista a breve durata d’azione) 78% 50% 70% 40%
Bassa dose di Corticosteroide inalatorio (≤500 microgrammi diBeclometasone dipropionato o dose equivalente/die) 75% 44% 60% 28%
Dose media di Corticosteroide inalatorio (>500-1000 microgrammi di Beclometasone dipropionato o dose equivalente/die) 62% 29% 47% 16%
Risultati aggregati dei tre livelli di trattamento 71% 41% 59% 28%

*Buon Controllo dell’asma; sintomi occasionali o uso di beta–2–agonista a breve durata d’azione (SABA) o funzione polmonare inferiore all’80% dell’atteso, unitamente ad assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti collaterali che obblighino ad un cambio della terapia.

**Controllo Totale dell’asma; assenza di sintomi, nessun uso di beta–2–agonista a breve durata d’azione (SABA), funzione polmonare superiore od uguale all’80% dell’atteso, assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti collaterali che obblighino ad un cambio della terapia.

I risultati di questo studio suggeriscono che Salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione 50/100 microgrammi due volte al giorno, può essere preso in considerazione come terapia iniziale di mantenimento in pazienti con asma moderata persistente per i quali sia ritenuto essenziale un rapido controllo dell’asma (vedere paragrafo 4.2).

Uno studio in doppio cieco, randomizzato, per gruppi paralleli, condotto su 318 pazienti, con asma persistente, di età pari o superiore a 18 anni, ha valutato la sicurezza e la tollerabilità a seguito della somministrazione di 2 inalazioni di Salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione due volte al giorno (doppio dosaggio) per la durata di due settimane. Lo studio ha evidenziato che il raddoppio delle inalazioni per ciascun dosaggio di Salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione, per un periodo massimo di 14 giorni, comporta un piccolo aumento dell’incidenza degli eventi avversi correlati al beta–agonista (tremore, 1 paziente [1%] vs 0; palpitazioni, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]; crampi muscolari, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]); ed una simile incidenza degli eventi avversi correlati al corticosteroide inalatorio (ad es., candidiasi orale, 6 pazienti [6%] vs 16 [8%]; raucedine, 2 pazienti [2%] vs 4 [2%]), se raffrontato con una inalazione due volte al giorno. Qualora il medico ritenga di voler adottare il raddoppio della dose in pazienti adulti che richiedano una terapia addizionale a breve termine (fino a 14 giorni) con corticosteroide inalatorio, deve essere tenuto in considerazione il piccolo aumento di eventi avversi correlati al beta–agonista.

Studio multicentrico per l’uso del salmeterolo nell’asma (SMART)

(Salmeterol Multi–Center Asthma Research Trial (SMART)

SMART è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per gruppi paralleli, della durata di 28 settimane, condotto negli USA, che ha randomizzato

13.176 pazienti in trattamento con salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno) e 13.179 pazienti trattati con placebo, in aggiunta alla normale terapia antiasmatica di ciascun paziente. I pazienti furono arruolati se di età uguale o superiore a 12 anni, affetti da asma, e se usavano correntemente un trattamento per l’asma (ma che non fosse un Beta-Agonista a Lunga Durata d’Azione, LABA).

Al momento dell’ingresso nello studio (arruolamento) veniva registrato l’impiego al basale di corticosteroidi inalatori (ICS), anche se non richiesto nello studio stesso.

L’“endpoint” primario dello studio SMART era il numero combinato di morti per cause respiratorie e di eventi respiratori che mettevano a rischio la vita.

Risultati principali dello studio SMART: endpoint primario

Gruppo pazienti Numero di eventi correlati all’endpoint primario/numero di pazienti Rischio relativo (intervallo di confidenza 95%)
salmeterolo placebo
Tutti i pazienti 50/13,176 36/13,179 1.40 (0.91, 2.14)
Pazienti in trattamento con steroidi inalatori 23/6,127 19/6,138 1.21 (0.66, 2.23)
Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori 27/7,049 17/7,041 1.60 (0.87, 2.93)
Pazienti Afro–Americani 20/2,366 5/2,319 4.10 (1.54, 10.90)

(Il rischio in carattere grassetto è statisticamente significativo al livello del 95%)

Risultati principali dello studio SMART relativo all’uso di steroidi inalatori al basale: “endpoint secondari”

Numero di eventi correlati all’endpoint secondario/numero di pazienti Rischio relativo (intervallo di
salmeterolo placebo
Casi di morte correlati a cause respiratorie
Pazienti in trattamento con steroidi inalatori 10/6127 5/6138 2.01 (0.69,
5.86)
Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori 14/7049 6/7041 2.28 (0.88,
5.94)
Numero combinato di morti correlate all’asma o di eventi pericolosi per la vita
Pazienti in trattamento con steroidi inalatori 16/6127 13/6138 1.24 (0.60,
2.58)
Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori 21/7049 9/7041 2.39 (1.10,
5.22)
Casi di morte correlati all’asma
Pazienti in trattamento con steroidi 4/6127 3/6138 1.35 (0.30,
inalatori 6.04)
Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori 9/7049 0/7041 *

(*=non è stato possibile calcolare il rischio relativo a causa dell’assenza di eventi nel gruppo placebo. Il rischio in carattere grassetto è statisticamente significativo al livello del 95%. Gli endpoint secondari riportati nella tabella di cui sopra hanno raggiunto la significatività statistica nell’intera popolazione). Gli endpoint secondari combinati di morti per tutte le cause o eventi pericolosi per la vita, morti e ospedalizzazioni provocate da qualunque causa, non hanno raggiunto la significatività statistica nell’intera popolazione.

Meccanismo di azione:

Zoreeda contiene salmeterolo e fluticasone propionato che hanno differenti meccanismi di azione. Di seguito viene discusso il rispettivo meccanismo di azione di entrambi i farmaci.

Salmeterolo:

Salmeterolo è un agonista selettivo dei beta–2–adrenocettori a lunga durata di azione (12 ore) dotato di una lunga catena laterale che si lega alla parte esterna del sito recettoriale.

Salmeterolo produce una broncodilatazione di più lunga durata, di almeno 12 ore, rispetto a quella ottenuta dai beta–2–agonisti convenzionali a breve durata di azione e alle dosi raccomandate.

Fluticasone propionato:

Fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate, è dotato di attività antiinfiammatoria glucocorticoide a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’asma, con meno effetti avversi rispetto alla somministrazione di corticosteroidi per via sistemica.


Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zoreeda, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zoreeda

Quando salmeterolo e fluticasone propionato sono somministrati in associazione per via inalatoria, la farmacocinetica di ciascuno di essi è simile a quella osservata quando i farmaci sono somministrati separatamente. Pertanto, ai fini delle considerazioni di farmacocinetica, ciascuno dei due componenti può essere considerato separatamente.

Salmeterolo:

Salmeterolo agisce localmente nel polmone e pertanto i livelli plasmatici non sono indicativi dell’effetto terapeutico. Inoltre, sono disponibili solo dati limitati sulla farmacocinetica del salmeterolo a causa della difficoltà tecnica di titolare il farmaco nel plasma causata dalle basse concentrazioni plasmatiche alle dosi terapeutiche somministrate per via inalatoria (circa 200 picogrammi/ml o inferiori).

Fluticasone propionato:

La biodisponibilità assoluta di una dose singola di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria in soggetti sani varia approssimativamente nell’intervallo 5-11% della dose nominale, in base al tipo di erogatore impiegato per l’inalazione. Nei pazienti asmatici è stato osservato un livello inferiore di esposizione sistemica a fluticasone propionato somministrato per via inalatoria.

L’assorbimento sistemico si verifica principalmente attraverso i polmoni ed è inizialmente rapido, poi prolungato. La rimanente porzione della dose inalata può essere deglutita ma contribuisce minimamente all’esposizione sistemica a causa della bassa solubilità in acqua e del metabolismo pre–sistemico, che porta ad una disponibilità orale inferiore all’1%. Si verifica un incremento lineare nell’esposizione sistemica in rapporto all’aumento della dose inalata.

La distribuzione di fluticasone propionato è caratterizzata da un’elevata clearance plasmatica (1150 ml/min), un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (steady state) (circa 300 l) ed un’emivita finale di circa 8 ore.

Il legame con le proteine plasmatiche è del 91%.

Fluticasone propionato viene eliminato molto rapidamente dalla circolazione sistemica. La principale via è rappresentata dalla trasformazione in un metabolita carbossilico acido inattivo ad opera dell’enzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450. Sono stati rilevati nelle feci altri metaboliti, non identificati.

La clearance renale di fluticasonepropionato è trascurabile. Meno del 5% della dose viene eliminata con le urine, principalmente in forma di metaboliti.

La porzione principale della dose viene escreta con le feci sotto forma di metaboliti e di farmaco immodificato.


Abbiamo visto come Zoreeda agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zoreeda è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zoreeda: dati sulla sicurezza

Le sole informazioni di sicurezza per l’uso umano provengono da studi eseguiti sull’animale, in cui salmeterolo xinafoato efluticasone propionato sono stati somministrati separatamente. Gli

effetti furono associati ad azioni farmacologiche eccessive. Negli studi sulla riproduzione animale, i glucocorticoidi hanno mostrato indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia questi risultati sperimentali nell’animale non sembrano avere rilevanza per quanto riguarda la somministrazione nell’uomo alle dosi raccomandate. Gli studi nell’animale con salmeterolo xinafoato hanno dato luogo a tossicità embriofetale solamente ad alti livelli di esposizione. Nei ratti, a seguito della somministrazione concomitante di dosi note indurre anomalie da glucocorticoidi, si è osservato un aumento dell’incidenza di trasposizione dell’arteria ombelicale e di una incompleta ossificazione dell’osso occipitale.

Il propellente, Norflurano, non clorofluorocarburo, , ha mostrato, in molte specie animali esposte giornalmente per periodi di due anni, di non possedere effetti tossici a concentrazioni di vapore molto alte, estremamente superiori a quelle cui verosimilmente vengono esposti i pazienti.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti indesiderati che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti indesiderati segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Consultate gli effetti collaterali e le controindicazioni di Zoreeda nella nostra scheda apposita.

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di Sant’Antonio” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zoreeda

Zoreeda: interazioni

e

Nei pazienti asmatici devono essere evitati sia i beta–bloccanti selettivi che non selettivi, a meno che non sussistano ragioni che costringano al loro impiego.

L’uso concomitante di altri farmaci beta–adrenergici può dar luogo ad un effetto potenzialmente additivo.

Fluticasone propionato

In condizioni normali, a seguito di somministrazione per via inalatoria, si raggiungono basse concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato; ciò a causa dell’esteso metabolismo di primo passaggio e della elevata clearance sistemica nell’intestino e nel fegato, mediati dal citocromo P450 3A4. Pertanto, sono improbabili interazioni farmacologiche clinicamente significative, mediate dal fluticasone propionato.

In uno studio di interazione con fluticasone propionato somministrato per via intranasale in soggetti sani, ritonavir (un inibitore molto potente del citocromo P450 3A4), alla dose di 100 mg due volte al giorno, ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluticasone propinato varie centinaia di volte, dando luogo a concentrazioni notevolmente ridotte di cortisolo sierico. Per fluticasone propionato somministrato per via inalatoria non sono disponibili informazioni circa questo tipo di interazione, ma ci si aspetta un marcato aumento dei livelli plasmatici di fluticasone propionato. Sono stati segnalati casi di sindrome di Cushing e di soppressione surrenalica. La somministrazione concomitante deve essere evitata a meno che i benefici non superino l’aumentato rischio di effetti collaterali sistemici dei glucocorticoidi.

In un piccolo studio condotto su volontari sani, ketoconazolo, inibitore del CYP3A leggermente meno potente, ha aumentato del 150% l’esposizione a fluticasone propionato dopo una singola inalazione. Ciò ha dato luogo a una riduzione del cortisolo plasmatico superiore a quella che si osserva con fluticasone propionato da solo. Ci si aspettache anche il trattamento concomitante

con altri potenti inibitori del CYP3A, come l’itraconazolo, dia luogo ad un aumento dell’esposizione sistemica a fluticasone propionato ed al rischio di effetti collaterali sistemici. Si raccomanda cautela ed il trattamento a lungo termine con tali farmaci deve essere, se possibile, evitato.

Salmeterolo

Potenti inibitori del citocromo CYP3A4

La somministrazione concomitante di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno, per via orale) e di salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno, per via inalatoria), in 15 soggetti sani per 7 giorni, ha dato luogo ad un significativo incremento di salmeterolo plasmatico (1,4 volte la Cmax e 15 volte l’AUC). Ciò può portare ad un aumento dell’incidenza di altri effetti sistemici da trattamento con salmeterolo (ad es. prolungamento dell’intervallo QTc e palpitazioni), se comparato al trattamento con salmeterolo o con ketoconazolo somministrati da soli (vedere paragrafo 4.4).

Non sono stati notati effetti clinicamente significativi su pressione arteriosa, frequenza cardiaca, livelli ematici di glucosio e di potassio. La somministrazione contemporanea di ketoconazolo non ha aumentato l’emivita di eliminazione di salmeterolo o aumentato l’accumulo di salmeterolo in seguito a dosi ripetute.

La somministrazione concomitante di ketoconazolo deve essere evitata, a meno che i benefici superino l’aumento potenziale del rischio di effetti collaterali sistemici da trattamento con salmeterolo. È verosimile che vi sia un analogo rischio di interazione con altri potenti inibitori del citocromo CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, telitromicina, ritonavir).

Inibitori moderati di citocromo CYP3A4

La somministrazione concomitante di ketoconazolo (500mg una volta al giorno, per via orale) e di salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno, per via inalatoria), in 15 soggetti sani per 6 giorni, ha dato luogo ad un piccolo, ma non statisticamente significativo, incremento di salmeterolo nel plasma (1,4 volte la Cmax e 1,2 volte l’AUC). La somministrazione concomitante di eritromicina non è stata associata ad alcun grave effetto avverso.


Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco